DE2030899A1

DE2030899A1 - Chinolincarbonsäurederivate

Info

Publication number: DE2030899A1
Application number: DE19702030899
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr.; Keßler Hans-Joachim Dr.; Schröder Eberhard Dr.; 1000 Berlin Albrecht
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-06-18
Filing date: 1970-06-18
Publication date: 1971-12-23
Also published as: DK130681B; FR2100775A1; DK130681C; NO134116C; NO134116B; ZA713537B; ES392290A1; BE768697A; FR2100775B1; SE362646B; SU399121A3; GB1357449A; NL7108363A; CS159276B2; US3773769A; IL37019A; CH561215A5; IL37019A0; AT303022B

Description

SCHERINGAG

Patentabteilung

Berlin, den 16. Juni 1970

Chinolincarbonsäurederivate

Die Erfindung "betrifft neue Chinolinoarbonsätirederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung.

Die erfindungsgemäßen Chinolincarbonsäurederivate sind

Verbindungen der allgemeinen Formel I .0

COOR¹

worin R und R¹ Wasserstoffatome oder Alkylgruppen und A einen zweiwertigen Rest

oder

bedeuten,

wobei X, Y, Z einen Cyclopenten-, Furan- oder Dihydrofuranring

bilden, derart, daß -X-Y-Z- - -C

-0-(
-CH₀-O-CHo- oder

109852/1925

Vorstand: Hans-JQrgen Hamann · Karl Otto Mltlelitenscheld Vorsitzender des Aufilchtsrats: Or. Jur. Eduard v. Schwartikoppen t Dsrlln 05, MüllarstraBe 170-172 Dr. rer. nat. Gerhard RaspA · Dr.-Ing. Horst WIUoI Sitz dor Geselltchaft: Berlin und Bargkamen Postfach

Handelsregistereintragungen; AQ Chnrlottenburg 93 HRB 283 und AG Kamen 6 HRQ 7t Postscheck: Berlin West 11

SCHERING AG

-0-CH=CH- darstellt,

wobei der durch X, Y, Z gebildete Ring durch eine Oxo-, Hydroxy- oder Carboxylgruppe substituiert sein kann, und die Salze der Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen.

Unter den genannten Alkylgruppen sollen solche mit 1 - 5 C-Atomen verstanden werden. .

Falls R Wasserstoff bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der tautomeren Form vorliegen:

OH

COOR«

VJ^H^

COOR¹

Für diesen Fall soll die Erfindung beide Formen umfassen.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen gute Wirkung

/h
gegen Stapylokokken und gramnegative Bakterien zeigen. Sie können bei Infektionen mit diesen Keimen, insbesondere bei Harnwegsinfektionen, therapeutische Verwendung finden.« Im Vergleich zu der strukturell ähnlichen Oxolinsaure (Proc· ?th Interse. Conf. Antimicrobial Agents and Chemotherapie, Chicago 1967 _t Seite 475) besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gegenüber gramnegativen Bakterien stärkere Aktivität wie in der folgenden Tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Substanz

109 852/Ί S2S . - 3 -

SCHERING AG

5-Äthyl~2,3,5» 8-tetrahydro-8~axo-f uro/2,3-g7chinolin-7-carbonsäure gezeigt wird.

Tabelle

Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) von
5-Äthyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxo-furo/2,3-g/ chinolin-7-carbonsäure

Minimale Hei;imlconzen tration (ug/ml) von Oxolinsairre

Staphylococcus aureus	3i.l
Escherichia coli	0,05
Proteus mirabilis	0,2

3,1 0,1 6,2

Die neuen Verbindungen können in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Lösungen usw. verabfolgt werden.

Die neuen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine aromatische Aminoverbindung der allgemeinen Formel II

R₁OOG

COOR-,

1098 5 2/192 5

SOHERING AG

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R-, eine niedere Alkylgruppe darstellt,

a) thermisch bei Temperaturen oberhalb 200° C unter Bildung

eines Esters der allgemeinen Formel I a (R-, =Alkyl)

Ο . . ■
COOR,

I Il

I a

cyclisiert oder

b) durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung eines Salzes des chlorierten Esters der allgemeinen Formel I b (R₁=AIlCyI)

COOR-,

Cl Q

I b

cyclisiert und diesen chlorierten Ester zu I a (R-, =H oder Alkyl) hydrolysiert und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls umestert oder verseift oder in üblicher Weise am Stickstoff alkyliert und freie Carbonsäuren gegebenenfalls durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Basen in die wasserlöslichen Salze überführt.

Die thermische Cyclisierung wird in einem hochsiedenden Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen. Besonders geeignet ist ein Gemisch aus 73,5 Teilen Diphenyl- oxid und 26,5 Teilen Diphenyl (Dowtherm ^A)₄-

109852/1925

Der "bei der Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid entstandene chlorierte Ester T b kann mit verdünnten Säuren zu den Carbonsäuren (I a; R₁ = H) oder mit Natriumacetat in verdünnter Essigsäure zu den Estern (Ia; R₁ = niederes Alkyl) hydroIy- . siert werden.

Die Alkylierung wird in alkalischem Medium vorzugsweise in Wasser, Alkohol, wäßrigem Alkohol oder Dimethylformamid bei etwa 60 bis 100° C durchgeführt. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Alkylarylsulfonat infrage.

Die als Ausgangsmaterialien benutzten aromatischen Aminoverbindungen der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen und Alkoxymethylenmalonestern nach folgender Gleichung erhalten:

R₁OOG.

COOR,

ti

CH + OR

R-, 0OC COOR, 1

II

5-(2,2--Bis-äthoxycarbonyl-'^v'inylamino)-2,3-dihydrobenzQfuran 8,16 5-Nitrobenzofuran werden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g Palladium/Kohle (5-prozentig) bis zur-Aufnahme von 4 Äquival .enten Ho hydriert. Es wird filtriert, eingedampft, und das rohe 5~-A-inino-2,3-dihydrobenzofuran

109852/1925

(6,1 g) rait 9j82 g Äthoxymethylen-malonsäurediäthylester 3 Stunden auf 100° 0 erhitzt, anschließend eine Stunde im Vakuum bei 100° C.gehalten. Der Rückstand wird aus Misopropyläther umkristallisiert. Ausbeute:7,45 g· Schmelzpunkt: 65° 0.

2. 3-( 2,2-Bis-äthoxycarbonyl·-vinylaInino)-benzo■furan Analog L aus 2,66 g 5-Aminobenzofuran. Ausbeute: 2,0 g. Schmelzpunkt: 67-68° C.

3. ^-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl-vinylamino)-benzofuran-2-carbonsäure 20,7 g 5-Nitro—benzofuran-2-carbonsäure werden in 1 1 Methanol in Gegenvjart von 10 g Palladium/Kohle (^prozentig) bis zur Aufnahme von 3. Äquivalenten Hp hydriert, es wird . filtriert und aus dem festen Rückstand das Produkt mit 2nliaOH herausgelöst. Es wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung mit Salzsäure auf pH = 6 eingestellt. Das ausgefällte Material wird abfiltriert und bei 70° C im Vakuum getrocknet. Die so erhaltene 5-Aminö-benzofuran>-2-carbonsäure (7il s) wird mit 40 ml Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester unter Rühren 3 Stunden auf 200° C erhitzt, das beim Erkalten auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 8,5 g 5-(2»2-Bisäthoxycarbonyl-vinylamino)-benzofuran-2-carbonsäure erhalten werden. Schmelzpunkt: 211° C. ·

4. 6-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl-vinyIamino)-phthalid

8,5 g 6-Amino-phthalid werden mit 12,2 g Äthoxymethylenmalonoäurediäthylester 1 Stunde auf 100° 0 erhitzt, und

109852/192 5 " ^7r~

BAD ORIGINAL

das beim Abkühlen erhaltene feste Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 17»O g..Schmelz-'' punkt: 150° G.

5» ^-Indanylamino-methylenmalonsäurediäthylester 8,5 g 5-Amino-indan und 12,3 g Äthoxy-methylenmalonester werden 3 Stunden auf 100° C erhitzt, anschließend 1 Stunde im Vakuum von 13 Torr. Das beim Abkühlen auskristallisierende Rohprodukt wird abfiltriert und als solches weiterver- a arbeitet.

6. 5~(2_v2~Bis-äthpxycarbonyl-vinylami:no)-l-indanon Analog 5« aus 4,1 g 5-Amino-l-indanon und 6,0 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester. Umkristallisiert aus Äthanol. Ausbeute: 7*3 g. Schmelzpunlct 116° G.

7. l-Hydroxy-6-(2,2-bis-äthoxycarbonyl~vinylamino)-indan

9,0 g 6-Nitro-l-indanol werden in 280 ml Methanol in Gegenwart von 5»0 g Palladium/Kohle(5-prozentig) bis zur Auf-' ™ nähme von 3 Äquivalenten H^ bei Normaldruck hydriert, vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und aus Benzol umkristallisiert. Es werden 5,5 g 6-Amino-l-indanol vom Schmelzpunkt 109° C erhalten, dieses Produkt wird mit 8,0 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester analog 5· umgesetzt, das erhaltene Produkt aus Tetrahydrofuran/Diisopropyläther 1:2 umkristallisiert, wobei 7,9 g l-Hydroxy-6-(2,2-bis~äthoxycarbonylvinylamino)-indan vom Schmelzpunkt 121° C erhalten werden.

- 8 109852/1925

SCHERING AG 2 O 3 Ö 8 9

Me folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern.

Beispiel 1 a) 2,3-Dihydro-S-hydroxy-furo/2,3-g

7»3 g 5-(2y2-Bis-äthoxycarbonyl~vinylamino)~2,3-dihydrobenzofuran werden mit 73 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Es wird auf ein Gemisch von 750 S Eis und 15 ml konzentrierter Salzsäure gegossen, allmählich erwärmt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Aus dem erkalteten Gemisch kristallisiert "beim Stehen ein Substanzgemisch aus, das aus Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert wird. Durch wiederholte Umkristallisation werden 1,7 g reine 2,3-Dihydro-8-hydroxy-furo/2,3-g/chinolin-7-carbonsäure erhalten. Schmelzpunkt: 290° C.

₁₂₉₄ Ber. C 62,50 H 3,93 N 6,06

(231,2) Gef. 62,16 3,72 - 5,95

b) 2,3-Dihydro-4— hydroxy-furo/3,2-f/chinolin^-carbonsäure Aus der Mutterlauge des vorstehenden Ansatzes werden 0,4 reine 2,3-Dihydro-4-hydroxy-furo/3,2-f/chinolin-5-carbonsäure

durch erneute Umkristallisation erhalten. Schmelzpunkt: 276⁰C. C₁₂H₉NO₄

(231,4)
Beispiel 2

Ber.	C	62	,50	H	3	,93	N	6,	06
Gef.		62	,21		3	,70		5,	92

5-Äthyl-2,3,5,84e t rahydro-8-oxo-f uro/2,3-g_7chinolin-7-

carbonsäure

900 mg 2,3-Dihydro-8-hydroxy-furo/2,3-g/chinolin-7-carbonsäure und 765 mg Kaliumhydroxid werden in 2,8 ml

10 9 8 5 2/1925 " ⁹ " BAD ORiGINAL

■- 9 .-■■ ^:

Wasser und 7,8 ml Äthanol gelost, 0,96 ml Äthyljodid zugesetzt und 5 Tage unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Das beim Erkalten erhaltene kristalline Produkt wird ab- · filtriert und aus Essigsäure uinkristallisiert. Ausbeute: 400 mg . Schmelzpunkt: 305-308° C. '

₁₄₁₅₄ Ber. C 64,85 H 5,05 N 5,40

(259,3) Gef. 64,72 4,96 5,36

Beispiel 3 4-Hydroxy-furo/3,2-f/-chinolin-5-carbonsäureäthylest'er 9j0 g 5-(2,2-Bis-athoxycarbonyl-vinylamine)-benzofuran

werden in 90 ml Dowtherm A 20 Minuten erhitzt, abgekühlt und mit η-Hexan versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 5»8 g. Schmelzpunkt:> 275° C·

Ber.	C	65,	35	H	31	N	5	,44
Gef.		64,	89		38		5	,59

(257,3)

Beispiel 4

a) 4-Hydroxy-furo/3,2-f/chinolin-5-carbonsäure 2,0 g 5-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl-vinylamino)-benzofuran werden in 20 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, in eine Lösung von 4 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Eiswasser gegossen, anschließend

. 2 Stunden gekocht und das nach dem Erkalten aüskristallisierte Produkt aus Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,75 g· Schmelzpunkt;;·275° C.

109852/1925 ~ ¹⁰ " BAD ORIGINAL

4·»Ο g 4-Hydroxy-furo/3 »2-f/cMiiolin-5-carbonsäure-äthylester werden in 40 ml 10%iger Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, das nach Ansäuern mit 1 η HCl erhaltene Festprodukt wird aus Dimethylfοrmamid/Äthanol umkristailli- ^: siert. Ausbeute: 2,0 g. Schmelzpunkt: >275^<? C.

₁₂₇₄ Ber. C 62,88 H 3,08 H 6,11

(229,2) Gef. 62,52 3,35 6,00

Beispiel 5

7-Äthyl-4,7-dihydro-4-oxo-furo/3,2-f7chinolin-5-cari30nsäure Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2,0 g 4-Hydroxy-furo/3,2-f7chinolin-5-carbonsäure. Das Rohprodukt wird aus Äthanol/Essigsäure 1:1 umkristallisiert. Ausbeute; 1,45 g. Schmelzpunkt: 249° G.

^C14^H	ll^N04	Ber.	C	6^36	H	4	,31	N	5	,44 .
(257	,3)	Gef.		65,04		4	,56		5	,57

Beispiel 6

7-n-Butyl-4,7-dihydro-4-oxo-f uro/3 > 2-säure _t~

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2,0 g ^- furo/3₎2-f/chinolin-5-carbonsäure und 5,9 rol n-Butyl^odid. Das Rohprodukt wird aus Äthanol/Essigsäure 1:1 umkristalli siert. Ausbeute: 0,9 g. Schmelzpunkt: 189-195° C.

°16^H	15^N04	Ber.	C	67	,40	H	5,	31	N ί	- ■	ORIGINAL
(285	,3)	Gef.		66	,94		5,	03	L	BAD


ι·, 91
I-,79
- 11

109852/192 5

Beispiel 7

^-Äthoxycarbonyl^f— hydroxy-f uro/3,2-f/chinolin^-carbonsäure Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 aus 3,1 S^-5-(2₎2-Bis-iithoxycar'bonyl-vinylainino)-benzofuran-2-carbon- säure. Ausbeute: 2,1 g. Schmelzpunkt) 275° C·

₁₅₁₁₆ Ber. C 59,90 H 3,68 N 4,66 (301,3) Gef. 59,67 3,40 4,37

Beispiel 8 |

4-Hydroxy-f aro/3,2-f/chinolin-2,5-rd !carbonsäure 2,1 g 5-Ä'thoxycarbonyl-4-hydroxy-fn.ro/3,2-f/chinolin-5-carbonsäure werden in 100 ml 2n ITaOH 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, die Losung ttfird mit Salzsäure angesäuert, das ausgefällte Produkte aus Dimethylformamid uiakristallisiert. Ausbeute: 1,0 g. Sctoelzpunkt;> 275° C·

C₁₅H₇NO₆ Ber. C 57,15 H 2,58 N 5J13 (273,2) Gef. 56,81 2,41 5,37

Beispiel 9

a) 7-Hydroxy-2-oxo-2,9-dihydro-furo/3,4-^ChInOUn-O-

carbonsäureäthylester

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 aus 16,6 g 6-(2,2-Bis-äthoxycarbonyl-vinylamino)-phthalid. Das Produkt wird bei 60° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 7,0 g. Schmelzpunkt: 240° C (Zersetzung).

C₁₄H₁₁NO₅ Ber. 0 61,51 H 4,06 N 5,12 (273,3) Gef» 61,37 3,95 4,98

109852/1925 _BAD ORIGINAL

b) 8-Hydroxy-9-oxo-2,9- dihydro- fur ο ß> ,^f

carbonsäureäthylester

Aus der Mutterlauge des vorstehenden Ansatzes werden. 2,1 g 8-Hydroxy-9-oxo-2,9-dihydro/3, 4-:f^7chinolin--7-carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt: 229° G (Zersetzung)*

Ber. G 61,51 H 4,06 N 5,12 (273,3) Gef. 61,45 3,99 ^,87

Beispiel 10

7-Hydroxy-2-oxo-2,9-dihydro-f uro/3,4-p;7chinolin-6-carbonsäure 14,2 g 7-Hydroxy-2-ox:o-2_i9-dihydro-furo/3,4-g7ehinolin 6-carbonsäureäthylester werden in 140 ml Natronlauge (10%ig) 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird mit Salzsäure angesäuert, das Festprodukt abfiltriert, aus Dimethylformamid umkristallisiert und bei 100 C im Vakuum getrocknet, Ausbeute: 8,4 g. Schmelzpunkt: >280° G.

C 58,78 H 2,88 N 5,71 58,28 3,13 5,96

C₁₂H₇NO₅	11	Ber.
(245,2)	Gef.
Beispiel

4-lthyl-2,7-dioxo-2,4,7,9-tetrahydro-furo/3,4-g/chinolin-

6-carbonsäure '

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2,45 S 7-Hydroxy-2-oxo-2,9-dihydro-f uro/3,4-g_/chinolin-6-carbonsäure. Ausbeute: 1,3 S· Schmelzpunkt:>275° C.

₁₄₁₁₅ Ber. C 61,51 H 4,06 N 5,12

(273,2) Gef. 61,33 3,55. 4,78.

10 9 8 5 2/1925 ~ ¹⁵ " ^BÄD ORIGINAL

Beispiel 12 .-.-'. ·

^-Hydroxy-cyclopenteno/i, 2--g/chinolin-^:5-car'bonsäure-

äthylester \

10,0 g 5-Indanylamino-m^hylenmalonsäurediäthylester werden in 80 ml Dowtherm A 4-0 Minuten unter Rückfluß gekocht, das beim Abkühlen auskristallisierte-Produkt

JV

wird abfiltriert und aus Dimethylfömamid umkristallisiert. Ausbeute: 5,1 6· Schmelzpunkt'. } 275°C."

Ber. C 70,02 H 5,88 N 5,44 |

(257,3) Gef. 70,35 6,12 5,80

Beispiel 13

4-Hydroxy-cyclopenteno/I,2-g7chinolin-3-carbonsäure 3,2 g ^-Hydroxy-cyclopenteno/i^-g/chinolin^-carbonsäureäthylester werden mit 100 ml Essigsäure und 20 ml konzentrierter Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, es wird vollständig eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus 80%iger Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute: 2,7 g. Schmelzpunkt:> 275° C. . ™

^Cl3^Hll^NO3 ^Ber" ^{C 68}>^{12 H 4}i⁸5 ^N ⁶I¹¹ (229,2) Gef. 68,33 5,09 6,37

Beispiel 14

4-Hydroxy~cyclopenteno/i,2-g/chinolin-3-carbonsäure-n-

butylester . ____

1,0 g 4-Hydroxy-cyclopenteno^,2-g7chinolin-3-carbonsäure werden in 50 wl n-Butanol in Gegenwart von 0,1 ml konzen-

- 14 109852/ 1925

trierter Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, das n-Butanol wird weitgehend aböestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Festprodukt wird abfil-

triert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylfomamid umkristallisiert. Ausbeute: 0,4 g. Schmelzpunkt:) 275° C.

Ber. G 71,65 H 6?62 N 4,91 71,39 6,34 4,74

Beispiel 15
l-lthyl-l^-dihydro^-oxo-cyclopenteno/l^-gycliinülin-

5-carbonsäure -

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2,29 g 4-Hydroxy-cyclopenteno/i,2-g7chinolin-3-~carbonsäure. Ausbeute:!,1 g. Schmelzpunkt:/> 275° C»

Ber. C 70,02 H 5,88 N 5,44 (257,3) Gef. 70,11 6,15 5

Beispiel 16

4-Hydroxy-6-oxo-cyclopenteno/l, 2-g/cJiinolin->3~carbon·-

säureäthylester -

7,2 g 5-(2,2-Bis-äthoxycarbonylvinylamine)-l-indanon werden in 75 ml Dowtherm A 45 Minuten unter Rückfluß gekocht, das bei Erkalten auskristallisierende Produkt wird abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und bei 80° C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5»5 g· SchmelzfH2nkt:>275°

^C15^H13^N04 Ber. C 66,41 H 4,83 N 5,16 (271,3) Gef. 66,16 5*11 5,36

- 15 - · 109852/1925

Beispiel 17

4-Hydroxy-6--ox'o--cyGlopenteno/I;2-g7cMnolin--3-carl3Qnsäure 4,1 g 4-Hydroxy-6-oxo-cyclopen.teno/i,2-g7cliinolxn-5-cart>onsäureäthylester werden in 75 ml Essigsäure und 75 ml konzentrierter Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und aus Dirnethylformamid/Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,0 g. Schmelzpunkt:> 275° C.

C 64,20 H 5,73 N 5,76 63,85 4,20 5,98

C₁₃H₉NO₄	18	Ber.
(243,2)	Gef.
Beispiel

1-Äthyl-1,4-dihydro-4,6-dioxo-cyclopenteno/i, 2-g7chinolin-

3-carT3onsäure

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus 2,0 g 4-Hydroxy 6-oxo-cyclopenteno-/l, 2-g7chinolin-3■-carbonsäure. Ausbeute: 0,4 g. Schmelzpunkt:> 275°C

Ber. 0 66,41 H 4,83 N 5,16 (271,3) Gef. 66,05 4,78 4,98

Beispiel 19

4, S-Dihydroxy-cyclopenteno^I, 2-g_7chinolin-3-carbonsäure-

äthylester

4,0 g 1-Hydroxy-6-(2,2-Bis-äthoxycarbonylvinylamino)-indan

werden in 20 ml Dowtherm A 12 Minuten unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und in η-Hexan eingegossen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, in heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von Äthanol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 0,35 g.

Schmelzpunkt: ) 275° G.

109852/1925 - 16 - ' _BAD

₁₅₁₅₄ Ber. C 65,92 H 5,55 N 5,13

(273,3) Gef. .65,55 5,82 5,35

- 17 -

109852/ 1925

Claims

worin E und R¹ Wasserstoff atome oder Allcylgruppen und A einen zweiwertigen Rest

oder

bedeuten,

-CH₂-O-CH₂-

wobei X, Y, Z einen Cyclopenten-, Furan- oder Dihydrofuranring bilden, derart, daß
-X-X-Z- = -CH₂-CH₂-CH₂-,

—0—CHp- GHq- j

₂ oder

-0-CH=CH- darstellt,

wobei der durch X, Y, Z gebildete Ring durch eine Oxo-, Hydroxy-oder Carboxylgruppe substituiert sein kann, und die Salze der Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen.

2. 2,3-Dihydro-8-hydroxy-furo/2,3-s7chinolin-7-carbonsäure«

18 -

10 9 8 5 2/1925

BAD ORIGINAL

3. 2,3-Dihydro-4-hydroxy-furo/3,2-f7cMnolin-5-carbonsäure.

4. 5-Äthyl-2,3,5,8-tetrahydro-8~oxo-furo/2,3-g7cliinolin-7-carbonsäure.

5. 4-Hydroxy-furo/3,2-f7cMnolin-5-car'bonsäureäthylester.

6. 4-Hydroxy-furo/3,2-f7cliinolin-5~carTDonsäure.

7. 7-Äthyl-4,7-dihydro-4-oxo~furo/3,2-j^chinolin-5-carbonsäure.

8. 7-n-Butyl-4,7-dih.ydro-4-oxo-furo/3_?2-f7ch.inolin-5-carbonsäure.

9. 5~lthoxycarbonyl-4~hydroxy-furo/3,2-f7chinolin-2-carbonsäure.

10. 4-Hydroxy-iuro/3 -_; 2-f/chinolin-2_t 5-dicarbonsäure.

11. 7-Hydroxy-2-oxo-2,9-dihydro-furo/3,4-g/^rchinolin-6-car'bonsäureäthylester.

12. 8-Hydroxy-9-oxo-2,9-dihydro-f uro/3,4-f7chinoli.n-"7~car'bon säureäthylester.

13. 7~Hydroxy-2-oxo-2,9-dihydro-»furo/3,4~g7chinolin-6-carbonsäure.

14. 4-Äthyl-2_t7-dioxo-2,4,7,9-tetrahydro-furo/3,4-g/cMnolin-6-carbonsäure.

L 7, 4-Hydroxy-cyclopenteno/1,2-g/chinolin-3-carbonsäureäthylester.

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SCHERING AG - 19 _

16. 4-Hydroxy-cyclopenteno/I^-g/chinolin-J-carbonsäure.

17. ^-Hydroxy-cyclopenteno^/T^-g/ch.inolin-J-car'bonsäure-nbutylester.

18. l
carbonsäure.

19. 4-Hydroxy-6-oxo-cyclopenteno/I,2-g7chinolin-3-car'bonsä-ure·- äthylester.

20. 4-Hydroxy-6-oxo-cyclopenteIlo^ΐ,"-27.'·'h.iαol·in.-3-carl^Όnsäure. g

21. 1-Äthyl-l, 4- diliydiO-4,6-dioxo-cyelopenteno^., 2-g7chinolin-3-carbonsäure.

22. ^
äthylester.

23. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Substanzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch mit den in-der galenischen' Pharmazie üblichen Zusätzen zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen oder Lösungen verarbeitet wird.

24. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Staphylokokken und gramnegativen Bakterien.

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25. Vorfahren zur Herstellung von Chinolinearbonsäurederivaten der allgemeinen Forme! I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man eine aromatische Aminoverbindung der allgemeinen Formel II

R₁OOC

COOR₁

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und R-* eine niedere Alkylgruppe darstellt,
a) thermisch bei Temperaturen oberhalb 200° C unter

Bildung eines Esters der allgemeinen Formel I _a (R-,=

Alkyl)

COOR,

I a

cyclisiert oder

b) durch Erhitzen mit Phosphoroxychi orid unter Bildung eines Salzes des chlorierten Esters der allgemeinen Formel Ib

Cl ' .

COOR-,

Cl ©

I b

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SCHERING AG - 21 -

cyclisiert und diesen chlorierten Ester zu I a (R, = H oder Alkyl) hydrolysiert und die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls umestert oder verseift oder in üblicher Weise am Stickstoff alkyliert und freie Carbonsäuren gegebenenfalls durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Basen in die v/asserlöslichen Salze überführt.

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