DE2360329A1 - 1,7-dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8naphthyridin-3-carbonsaeurealkylester - Google Patents

1,7-dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8naphthyridin-3-carbonsaeurealkylester

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DE2360329A1
DE2360329A1 DE2360329A DE2360329A DE2360329A1 DE 2360329 A1 DE2360329 A1 DE 2360329A1 DE 2360329 A DE2360329 A DE 2360329A DE 2360329 A DE2360329 A DE 2360329A DE 2360329 A1 DE2360329 A1 DE 2360329A1
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Arthur Attilio Santilli
Anthony Carmen Scotese
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. W. KINZEBACH — DIPL.-ING. O. HELLEBRAND
8 München 80 4. Dez. 1973 . Walpurgisscraße 6
Telefon: 0811/470 5034-
-■'■'. .-..."Telegramme: Hekipat (München)
CASE; AHP-5932
AMERICAN HOME· PRODUCTS CORPORATION 685 Third Avenue, New York,. N.Y. 10017, USA.
1,7 Dialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,S-naphthyridin-^-carbonsäurealkylester. '
Die Erfindung betrifft neue und pharmakologiach wirksame Alkylester von 1,7-Dialkyl- 1,2-dihydro-4-hydroxy- 1-f 8-naphthyridin-3-carsonsäuren.
1,7-D;ialkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naplithyridin-3-Qar'bonsäur en und Ester dieser Säuren sind in der US Patentschrift 3 590 036 und in einem Artikel von G-i Lesher et al., J, Med. Pharm. Chem., ^5, 1063 (1962) r "beschrieben.
Die Erfindung schafft Verbindungen der allgemeinen Formel;
OM 0
ΑΗΡ-5932
worin R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe darstellt,
12
R und R je für eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkyl-
gruppe stehen und
M Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation "bedeutet, sowie die nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wenn M Wasserstoff darstellt.
Die "bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die-, jenigen, "bei denen R Äthyl, R Methyl, R eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und M Wasserstoff bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in vivo antibakterielle Wirkung, was sich anhand von standardisierten antibakteriellen in vivo Testverfahren zeigen läßt.
Die Erfindung schafft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und neue Zwischenprodukte dafür werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
+ HNGH0CH0OOOR t ^ <=-
III
IV
NCH0CH0COr R
Di eckmann-Cyollsi erung
Ansäuern
409825/1118
AHP-5932
Bei den im obigen Reaktionsschema dargestellten Verbindungen
12
haben die Substituenten R, R , R und M die. zuvor genannten Bedeutungen; Z ist eine austretende Gruppe, wie (Niedrig)-alkoxy, Aryl(niedrig)alkoxy, Aryloxy oder M(niedrig)alkyl- . amino; und Y ist eine verdrängbare Gruppe, wei Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Methylbenzolsulfonyloxy oder p-Brombenzolsulfonyloxy. · '
Im ersten Schritt wird ein offenkettiges Zwischenprodukt (IV) durch Umsetzung eines Nikotinsäureesters oder -amides (II), der einen austauschbaren Substituenten (Y) in der 2-Steilung hat, mit einem 3-Z^-Alkylamino7propionsäureester (III) hergestellt, wobei die verdrängbare Gruppe (Y) durch eine N,N-(Alkoxyearbonyläthyl)alkylaminogruppe ersetzt wird. Die Umsetzung wird in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat, in einem bei der Umsetzung, inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid (DMA), vorzugsweise bei einer
Temperatur im Bereich von etwa 15O0C bis etwa 1750C durchgeführt. Verwendet man DMi1 oder DMA als Lösungsmittel, dann ist es zweckdienlich, die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur durchzuführen.
Im zweiten Schritt wird ein offenkettiges Zwischenprodukt (IV) unter Dieckmann-Reaktionsbedingungen cyclisiert, dabei erhält ein 1,7-Dialkyl-1,2-dihydro-.4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (I). Im allgemeinen wird die Cyclisierung so durchgeführt, daß man das Zwischenprodukt (IV) mit einer geeigneten starken Base, wie eine Alkalimetall(niedrig)älkoholat (z.B. Natriumäthylat oder Natrium-t-butylat) ader einem Alkalimetall amid oder einem Alkalimetallhydrid in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel behandelt. Die Cyclisierung 'findet mit der Eliminierung der austretenden Gruppe (Z) statt.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen des Zwischenproduktes (IV), worin Z für Niedrigalkoxy steht, bei einer Temperatur im Bereich von 500C bis 1000C (vorzugsweise
— 3 —
409825/ TI 18
ΑΗΡ-5932
6O0C bis 8O0C) in Anwesenheit eines Alkalimetallniedrigalkoholates in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Medrigalkanol durchgeführt. Man erhält das Produkt als das Alkalimetall-enolatsalz (V). Es ist klar, daß zur Verhütung einer Umesterung "beste Ergebnisse dann erhalten werden, wenn das für die Umsetzung verwendete Alkoholat und das als Lösungsmittel verwendete Alkanol den gleichen Alkylrest (R ), der in der Alkylesterfunktion in der 3-Stellung des cyclisierten Produktes vorliegt, enthalten. Das Alkalimetallalkoholat kann zweckdienlich in situ durch Auflösen des Alkalimetalles in dem gewünschten Alkanol-Lösungsmittel hergestellt werden und anschließend gibt man das zu cyclisierende Zwischenprodukt zu. . ■ .
Das Enolsalz (V) kann durch Ansäuern mit einer Säure in das Enol (Vl) umgewandelt werden, wobei das Alkalimetallkation (M) durch Wasserstoff ersetzt wird. Verwendet man eine schwache Säure (das heißt eine Säure, die die Aminfunktion nicht protonisiert), so erhält man das Produkt in Porm des freien Amines. Gewünschtenfalls kann das freie Amin durch Behandlung mit einer ,starken Säure in ein Säureadditionssalz überführt werden. Die für die Bildung des Säureadditionssalzes verwendete Säure darf nicht toxisch sein und muß für den pharmazeutischen Gebrauch geeignet sein. Zu geeigneten Säuren gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Ioluolsulfonsäure, Methan- sulfonsäure oder Phosphorsäure.
Die Ausgangsverbindungen für das hier beschriebene Verfahren sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Dem Fachmann ist es klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Tautomere vorliegen können. Die Verbindungen können daher in der Enolform, wie in Formel I, oder in der Ketoform, wie in Eormel Ia dargestellt werden:
_ 4 _ k0 9 8 2 5/Ί118
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Ia
IR- undNMR-spektrographiache Daten zeigen, daß die Enolform (I) die vorherrschende Form ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher hier lieber in der Enolform als 1,2-Dihydro-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren denn als 1,2,3,4-Tetrahydrp-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren dargestellt und bezeichnet. Es ist jedoch klar, daß beide Formen, die Enol- und die Ketoform,für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gleichwertig sind, .
Der Begriff "Niedrigalkyl" wird hier für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome verwendet. Die Begriffe "(Niedrig)-' alkoxy", "(Niedrig)alkoholat" und "Di(niedrig)alkylamino" beziehen sich auf Substituenten, bei denen der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Mit "Aryloxy" ist die Phenoxygruppe oder eine substituierte Phenoxygruppe gemeint. "Aryl(niedrig)-alkoxy" bezeichnet einen Substituenten, bei dem die Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest an eine (Niedrig)-alkylgruppe gebunden ist. "Alkalimetall" steht für Natrium oder Kalium. " .
Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als in vivo antibakterielle Mittel verwendet, so können sie alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verab-, reicht werden, deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, der gewählten Verabreichungsart und durch die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt ist. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten oder Kapseln, die Verdünnungsmittel wie Stärke, Lactose, Magnesiumstearat usw. enthalten, verabreicht werden. Sie können oral in Form von Lösungen ver- -~" abreicht werden oder sie können parenteral, z.B. intramuskulär, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie
_ 5 _ '
409825/1 118 ■
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in Form einer sterilen Lösung oder in Form von Suspensionen, die andere gelöste Bestandteile enthalten, z.B. genügend Salz oder Glukose, so daß die Lösung isotonisch ist, verwendet werden.
Die Dosis der erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Mittel ändert sich mit der Form der Verabreichung und der gewählten speziellen.Verbindung. Außerdem ist sie von dein zu "behandelnden Patienten abhängig. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich kleiner sind als die optimale Dosis, begonnen. Dann wird die Dosis in kleinen Stufen erhöht, bis der optimale Effekt" unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Im allgemeinen findet man, daß wenn das Mittel oral verabreicht wird, größere Mengen Wirkstoff erforderliche sind, um den gleichen Effekt wie eine kleinere Menge, die parenteral verabreicht worden ist, zu erzeugen. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten in Dosen verabreicht, die ganz allgemein gute Ergebnisse liefern, ohne dabei nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu Verursachen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, alle Temperaturen sind-in 0 angegeben. -
Beispiel 1 2-Chlor-6-methylnikotinsäure-methylester
Eine Mischung aus 25 g 2-Hydroxy-6-methy!nikotinsäure in 125 ml Phosphoroxychlorid wird unter Rückfluß 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird dann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der Rückstand wird langsam in 600 ml kaltes Methanol gegossen, man verdampft das Methanol und löst den Rückstand in 250 ml Wasser, extrahiert mit 150 ml Chloroform, trocknet die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält 29,5 g in der Überschrift genannte Verbindung als Öl.
Analyse für CgH8NClO2: Berechnet: C, 51,77; H, 4,34; N, 7,55%
Gefunden: C, 51,92; H, 4,65; N, 7,04$
- 6 - '
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„ - AHP-5932
B e. i s ρ i e 1 2 '
2-/~( 2-Äthoxycarbonyläthyl )äthylaminq7-6-methyl-nikotinsäur emethylester . ' -
Eine Mischung aus 42 g 2-Clilor-6-methylnikotinsäure-methyle.ster, 0,5 g Äthyl-3-(äthylamino)propionät /D.W.. Adamson, J.Chem.Soc., 1949 Suppl. Issue 1 S. 1447 und 7 g Natriumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid (DMF)wird unter Rückfluß 18 Stunden lang erhitzt. Man filtriert die Mischung, verdampft das DMP, verteilt den Rückstand zwischen 250 ml Äther und 250 ml Wasser, trocknet die Ätherschicht über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, das direkt in Beispiel 3 verwendet werden kann. Vakuumdestillation des Öles ergibt eine Fraktion, die bei 144-145°C (0,25 mm) siedet.
Analyse für C15 Η22ΪΓ2Ο4: BeveGlcme^'' C, 61,37; H, 7,59; N, 9,83$
Gefunden: C, .61,20; H, 7,53; N, 9,52$
Beispiel 3
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid '
Das Öl aus Beispiel 2 gibt man zu einer Watriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 3,0 g Natrium in 250 ml absolutem Äthanol hergestellt v/orden ist. Man erhitzt die Mischung 10 Minuten . . lang bei Rückflußtemperatur, kühlt sie ab„ isoliert das unlösliche Material und verreibt mit ,200 ml einer 20$igen wässerigen Essigsäurelösung. Die unlöslichen Bestandteile werden isoliert und aus Petroläther umkristallisiert. Man löst die freie Base (Fp = 75 - 80 ) in Äthylacetat: und säuert mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure an, dabei erhält man 1,3 g in der Überschrift genannte Verbindung, Fp = 161 - 164°.
Analyse für C14H19N2ClO5: Berechnet: C, 56,28; H, 6,41; N, 9,38$
Gefunden: C, 56,52; H, 6,54; Έ, .9,62$
- 7 -" ^
A08 8 2B7Ί118
Beispiel 4
AHP-5932
2-f( 2-n-Butoxycarbonyläthyl) äthylamino7-6-metliylnikotinsäur emethylester
Eine Mischung aus 18,5 g 2~Chlor-6-methylnikotinsäure-methylester, 17,3 g Butyl-3-äthylaminopropionat und 10,6 g Natriumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt. Man filtriert die Mischung, verdampft das DMi1, verteilt den Rückstand zwischen 250 ml Äther und 250 ml Wasser, trocknet die Ätherschicht über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, das direkt in Beispiel 5 verwendet, wird,
Beispiel 5
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurebutylester—hydrochlorid
Das Öl aus Beispiel 4 gibt man zu einer Lösung von Natrium-n-"butylat, hergestellt durch Auflösen von 2,3 g Natrium in 400 ml Butanol. Die Mischung wird "bei Rückflußtemperatur 10 Minuten lang erhitzt, der Niederschlag isoliert und in 150 ml lO^iger wässeriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird mit 150 ml Äther extrahiert, die Ätherschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 15 ml Äthylacetat verdünnt. Beim Ansäuern dieser Lösung-mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure scheidet sich ein Niederschlag ab. Umkristallisation des Niederschlages aus Äthylacetat ergibt 0,8 g in der Überschrift genannte Verbindung, Fp = 124 - 127°.
Analyse für 0IgH25N2O5Cl: Berechnet: C, 58,80; H, 7,09; N, 8,57»
Cl, 10,85$
Gefunden: C, 58,44; H, 7,16; N, 8,60; Cl, 1O
Beispiel 6
2-/"(2-Äthoxycarbonyläthyl)-η-butylamino7-6-methy Inikot insäur emethylester
Eine Mischung aus 3,7 g 2-Chlor-6-methylnikotinsäure-methylester,
AHP-5932
. -■■ 236Ü3/9
3,4 g Äthyl-3-butylaminopropionat und 2,12 %/!Natriumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Rückfluß.6 Stunden, lang erhitzt. Man filtriert die Mischung, verteilt das Piltrat zwischen 500. ml Wasser und 100 ml Chloroform, trocknet die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft ein und erhält ein Öl, das direkt in.Beispiel 7 verwendet wird.
Beispiel 7 " ■ .
.1-Butyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthylester-hydrochlorid
Das Öl aus Beispiel 6 gibt man zu einer Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,46 g Natrium in 50 ml Äthanol hergestellt worden ist. Nach 5-minütigem Erwärmen wird die Mischung filtriert und das Filtrat in einem Eisbad abgekühlt. Der so gebildete Niederschlag wird mit 100 ml 10biger wässeriger Essigsäure verrieben. Die unlöslichen Bestandteile werden isoliert und in Äthylacetat aufgelöst. Ansäuern mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure ergibt einen Niederschlag der abfiltriert wird, das Eiltrat wird in Eis gekühlt und ergibt eine zweite Fraktion in der Überschrift genannte Verbindung, Fp = 112-118°.
Analyse für C16H25N2O5Cl: Berechnet: C, 58,80; H, 7,09; N, 8,57CA ■: " Gefunden* C, 58,78; "ff,- 6,99;' N, 8,60$.
B e i spiel 8 . ' .: '
2-Benzolsulfonyl·oxy-6-methylnikotins8,ure-methylester
■Zu einer Lösung von 0,45 g Natrium· in I50 ml Äthanol gibt man 5,34 g 2-Hydroxy-6-methylnikotinsäure-methylester. Nach 30-minütigem Rühren wird das unlösliche Material isoliert und in -100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man 3,53 g Benzolsulfonylchlorid. Man erwärmt die Mischung einige Minuten lang auf einem Dampfbad und filtriert. Das Filtrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt, beim Abkühlen entwickelt sich ein Niederschlag. Umkr ist alii sation aus Benz,ol/Petrpläther ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung,' Fp = 61 - 64°.
409825/1118
ΑΗΡ-5932
Analyse für C14H15NO5S: Berechnet: C, 54,71; H, 4,26; N, 4
Gefunden: G, 54,55; H, 4,20; N, 4
Beispiel
1-Äthyl-1, 2-dihydro-4-hydroxy-7-inethyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureäthyleoter (alternative Methode)
Eine Mischung von 3,07 g 2-Benzolsulfonyloxy-6-methylnikotinsäure-methylester, 1,45 g Äthyl-4-äthylaminopropionat und 1,06 g Natriumcarbonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert die Mischung, verteilt das Filtrat zwischen 500 ml Wasser und 100 ml Äther, trocknet die Äther schicht über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Den Rückstand gibt man zu einer Lösung von 0,23 g Natrium in 30 ml Äthanol und erwärmt einige Minuten lang auf Rückflußtemperatur. Man isoliert den Niederschlag und verreibt mit 50 ml 1Obiger wässeriger Essigsäure, wobei man 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester erhält. Ein Mischschmelzpunkt mit der in Beispiel 3 hergestellten freien Base zeigt.keine Depression und die InfrarotSpektren der beiden Proben sind identisch.
Beispiel 10
Die therapeutische Wirksamkeit in vivo der Verbindungen der lOrmel I gegenüber bakteriellen Infektionen läßt sich anhand des folgenden Testverfahrens zeigen:
40 männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 g + 1 g werden in vier separate Gruppen von je 10 Mäusen unterteilt. Jedem Tier werden 0,5 ml einer standardisierten Suspension Infektionsmittel in 5?o Magenmucin injiziert. 6 Stunden nach der Infektion erhält jede Maus eine orale Einzeldosis der Testverbindung.
Die verabreichte Verbindungsmenge ist in jeder der vier Gruppen verschieden; das heißt es werden vier, abgestufte Dosen verab-
- 10 ~
4 0 9 8 2 5/1118.
reicht. Die Tiere werden 14 Tage lang überwacht und die Todesfälle werden täglich notiert. Die CD,-q (curative dose = Heildosis)-Werte werden mit Hilfe geeigneter statistischer Verfahren bestimmt, /vgl. Reed und Muensch, Amer. J. of Hygiene, 27, 493 (1938)7.
Werden die Verbindungen nach dem obigen Verfahren getestet, so zeigt 1-Äthyl-1,2-dihydrö-4-hydroxy-7-methyl-1,8—naphthyridin-3-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid eine therapeutische Wirksamkeit, ausgedrückt in CD^-Werten, gegenüber Infektionen, die durch die folgenden gramnegativen Organismen: Escherichia coli.920, Salmonella typhimurium SaB-1, Salmonella typhosa SaD-12, Proteus vulgaris 347 und Proteus mirabilis 3 verursacht worden sind, bei Dosen im Bereich von 2 bis 6 mg/Maus.
1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-earbonsäure-nT-butylester-hydrochiorid zeigt Wirksamkeit (CD(-^) gegenüber Escherichia eo.li 920 bei etwa 2 mg/Maus.
- 11 /,0982 5/ 111 8

Claims (11)

CASE: AHP-5932 PATENTANSPRÜCHE
1. 1,7-I>ialkyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurealkylester der !Formel:
worin R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe,
1 2
R und R je eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und
M Wasserstoff oder ein Alkalimetall bedeuten, sowie die nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, wenn M für Wasserstoff steht.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, v/orin R
2 1
Äthyl, R Methyl, R eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und M Wasserstoff bedeuten, sowie deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 12 409826/1118
.· AHP-5932
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1, S-naphthyridin-^-carbonsäureäthylester. .
4. . Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7~me thyl-1,8-naphthyr i din- 3-c arbonsäur e-, äthylester-hydrochlorid.
5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-lthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-inethyl-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurebutylester.
S. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 1-Äthyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,S-naphthyridin-^-cärbonsäurebutylester-hydrochlorid, .■■.'..,-
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Bütyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,S-naphthyridin^-carbonsäure-' äthylester.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Butyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1,8-napthyridin-3-carbonsäureäthylester-hydrochlorid.' · ,
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch.1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Nikotinsäureester oder -amid der Formel II: ·
worin Z eine austretende Gruppe ("le'aving group")?
X eine verdrängbare Gruppe bedeuten und ·
-R die oben genannten Bedeutungen hat, ·
- -; 13'- --'.■
4 0.9825/1118
AHP-5932
mit einem 3-(N-Alkylamino)propionsäureester der Formel III:
O
M-CH9CH9-C-OR1
R - ■ "
•j
worin R und R die oben genannten Bedeutungen haben,
in Anwesenheit eines Säureakzeptors in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel zu einer. Verbindung der lOrmel IV umgesetzt wird:
Il
C-Z
it -j
N-CH2-GH2-C-OR
1 2
worin R, R , R und Z die oben genannten Bedeutungen haben;
und die Verbindung der 3?orr:iC'l IV unter Dieckmann-Reaktionsbedingungen zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert wird.
10. Verbindungen der Formel IV:
11
C-Z
N-CH9-CH9-C-OR1 R
1 2
worin R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe; R und R je eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe und Z Niedrigalkoxy, Aryl (niedrig) alkoxy, Aryloxy oder Di(niedrig)alkylamino bedeuten, sowie deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
-.14 - .
409825/1118
AHP-5932
11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich 2-/"(2-Äthoxy-r
car"bonylä-fchyl)äthylamino7-6-methylnikotinsäure-inethylester.
- 15 -409825/1 1 1 8
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