DE3833615A1 - As-triazino(2,3-a)chinolinium- beziehungsweise as-triazino(3,2-a)isochinoliniumderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und die ersteren enthaltende arzneimittel - Google Patents

As-triazino(2,3-a)chinolinium- beziehungsweise as-triazino(3,2-a)isochinoliniumderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und die ersteren enthaltende arzneimittel

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DE3833615A1
DE3833615A1 DE3833615A DE3833615A DE3833615A1 DE 3833615 A1 DE3833615 A1 DE 3833615A1 DE 3833615 A DE3833615 A DE 3833615A DE 3833615 A DE3833615 A DE 3833615A DE 3833615 A1 DE3833615 A1 DE 3833615A1
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triazino
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DE3833615A
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Andras Dr Messmer
Pal Dr Dr Benko
Gabor Gigler
Istvan Gyertyan
Gyoergy Dr Hajos
Maria Hegedues
Geb Riedl Juhasz
Laszlo Dr Pallos
Lujza Dr Petocz
Geb Kiszelly Szirt
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft neue as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate, ein Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die ersteren Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit lokalanästhetischer, antidepressiver, tranquillisierender/sedativer, in bezug auf den glatten Muskel relaxanter und schmerzlindernder beziehungsweise analgetischer Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue as- Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate mit überlegenen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere lokalanästhetischer, antidepressiver, tranquillisierender/sedativer, in bezug auf den glatten Muskel relaxanter und schmerzlindernder beziehungsweise analgetischer Wirkung, ein Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung derselben und die ersteren enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel
worin
R₁ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil steht und
R₂ eine Hydroxygruppe bedeutet oder
R₁ und R₂ zusammen eine chemische Bindung darstellen,
R₃ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, eine Aminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel
in welch letzterer
  • R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Phenylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Dialkylaminoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil bedeuten oder
    R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 6gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil substituierten, heterocyclischen Rest darstellen,
steht oder
R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) darstellen,
R₄ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatom(e) oder Nitrogruppe(n) substituierten, Phenylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formeln
ist und
A- für ein Anion steht,
mit der weiteren Maßgabe, daß
im Falle daß
  • R₂ und R₃ zusammen eine Oxo- oder Thioxogruppe darstellen,
    R₁ nur für Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aralkylrest stehen kann,
sowie ihre Isomere.
Unter Alkylresten sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der angegebenen Kohlenstoffatomzahl, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylreste, zu verstehen. Unter Alkoxyresten sind über ein Sauerstoffatom gebundene, die vorstehend definierten Alkylreste aufweisende Alkylätherreste zu verstehen. Die Aralkylreste sind durch einen Arylrest, insbesondere Phenylrest, substituierte, wie oben definierte Alkylreste, zum Beispiel Benzyl- und b-Phenyläthylreste. Beispiele für Alkylthioreste sind Methylthio- und Äthylthioreste. Beispiele für heterocyclische Reste sind Morpholino-, Piperidino-, Piperazino-, N-(Methyl)-piperazino- und N-(Benzyl)-piperazinoreste. Die Anionen können anorganisch oder organisch sein. Beispiele für sie sind Chlorid, Perchlorat, Tetrafluorborat und Äthansulfonat.
Eine vorteilhafte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen diejenigen, bei welchen Z eine Gruppe der Formel (a) ist, dar.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für welchen R₁ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß der Aralkylrest, für welchen R₁ stehen kann und welcher insbesondere ein Phenylalkylrest ist, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist. Ganz besonders bevorzugt ist der Benzylrest und nächstfolgend der Phenyläthylrest.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, Alkoxyrest beziehungsweise Alkylthiorest, für welchen R₃ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, oder durch welchen der heterocyclische Rest, welchen R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können und welche[r] insbesondere [ein] Phenylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist beziehungsweise sind.
Im Falle der Substitution am heterocyclischen Rest ist die an einem Stickstoffatom seines Ringes bevorzugt.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Hydroxyalkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Dialkylaminoalkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil ist beziehungsweise sind. Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Dialkylaminoalkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit je 1 oder 2, insbesondere je 1, Kohlenstoffatom(en) in den beiden nur an das Stickstoffatom, nicht jedoch unmittelbar an den Triazinring gebundenen Alkylgruppen ist beziehungsweise sind. Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Dialkylaminorest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 oder 3, insbesondere 3, Kohlenstoffatomen in der sowohl an das Stickstoffatom als auch an den Triazinring gebundenen Alkylgruppe ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, welchen R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, darstellen können, ein Morpholino-, Piperidino-, Piperazino- oder Tetrahydrothiazinorest, insbesondere der erstere.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für welchen R₄ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der Phenylrest, für den R₄ stehen kann, substituiert sein kann, [ein] Chlor-, und/oder Bromatom(e), insbesondere [ein] Chloratom(e) ist beziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß das Anion, für welches A- stehen kann, ein Alkansulfonat mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en), ein Polyfluoborat, insbesondere Tetra-, Penta- oder Hexafluoborat, Perchlorat, Bisulfat oder Halogenid, insbesondere Bromid oder Chlorid, ist.
Soweit funktionelle Gruppen, wie Hydroxygruppen, an Alkylgruppen mit mehr als 1 Kohlenstoffatom hängen, befinden sich diese bevorzugt in der ω-Stellung.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate sind: 2,3-Di- (phenyl)-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-chlorid, 2-(Hydroxy)-2-(methyl)-1,2-di-(hydro)-as- triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat, 2-(Amino)- 3-(phenyl)-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat, 2-(Methyl)-3[4H]-(oxo)-as-triazino[2,3-a]chi­ nolin-11-ium-äthansulfonat, 2-(Phenyl)-3[4H]-(oxo)-as- triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-äthansulfonat und 2-(Morpholino)-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • a) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ zusammen eine chemische Bindung bilden und
    R₃, R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    das heißt der allgemeinen Formel worin
    R₃, R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    beziehungsweise gegebenenfalls von 3-hydroxysubstituierten as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivaten beziehungsweise 2-hydroxysubstituierten as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel worin
    R₃, R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as-triazino[3,2-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin
    R₂ eine Hydroxygruppe bedeutet und
    R₃, R₄ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben
    mit Säuren der allgemeinen FormelH⁺-A- (VIII)worin
    A- die oben angegebenen Bedeutungen hat,
    oder quaternären Ammoniumbasen mit dem Anion A- und erforderlichenfalls mit Dehydratisierungsmitteln umgesetzt werden oder
  • b) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ zusammen eine chemische Bindung bilden,
    R₃ einen Rest der Formel XVIII bedeutet und
    R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    das heißt der allgemeinen Formel worin
    R₄, R₇, R₈, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    3-alkoxy- beziehungsweise 3-alkylthiosubstituierte as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivate beziehungsweise 2-alkoxy- beziehungsweise 2-alkylthiosubstituierte as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel worin
    Y für ein Sauerstoffatom [-O-] oder ein Schwefelatom [-S-] steht,
    Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
    Z, R₄ und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Ammoniak beziehungsweise Aminen der allgemeinen Formel worin
    R₇ und R₈ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    umgesetzt werden und gegebenenfalls als Zwischenprodukte erhaltene 3-iminosubstituierte 3,11-Di-(hydro)-as- triazino[2,3-a]chinolinderivate beziehungsweise 2-iminosubstituierte 2,5-Di-(hydro)-as- triazino[3,2-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin
    R₄, R₇ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Säuren der allgemeinen FormelH⁺-A- (VIII)worin
    A- die oben angegebenen Bedeutungen hat,
    oder quaternären Ammoniumbasen mit dem Anion A- und erforderlichenfalls mit Dehydratisierungsmitteln umsetzt oder
  • c) zur Herstellung von nicht-aromatischen 3- beziehungsweise 2-oxosubstituierten as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) bedeuten und
    R₁, R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    das heißt der allgemeinen Formel worin
    R₁, R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-onderivate der allgemeinen Formel worin
    R₄ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, worin
    R₄, A- und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Alkylierungsmitteln umgesetzt werden oder
  • d) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₃ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest steht,
    R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatom(e) oder Nitrogruppe(n) substituierten, Phenylrest bedeutet und
    R₁, R₂, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    1,2-Di-(amino)-chinolinium- beziehungsweise 1,2-Di- (amino)-isochinoliniumsalze der allgemeinen Formel worin
    Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    oder 1-(Amino)-carbostyrylimin beziehungsweise 2- (Amino)-isocarbostyrylimin der allgemeinen Formel worin
    Z die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Acylverbindungen der allgemeinen Formel worin
    R₃ und R₄ die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen haben oder
    R₃ für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und
    R₄ die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen hat,
    umgesetzt werden oder
  • e) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ zusammen eine Valenzbindung bilden und
    R₃ für eine Aminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel XVIII,
    in welch letzterer
    R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat und
    R₈ Wasserstoff bedeutet,
    steht oder
    R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) darstellen und
    R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat sowie
    R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as-triazino[3,2-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin
    R₂′ und R₃′ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) oder einen, gegebenenfalls substituierten, Iminorest der allgemeinen Formel=N-R₇ (XVI)in welch letzterer
    R₇ die oben angegebenen Bedeutungen hat,
    darstellen und
    R₄ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Säuren der allgemeinen FormelH⁺-A- (VIII)worin
    A- die oben angegebenen Bedeutungen hat,
    oder quaternären Ammoniumbasen mit dem Anion A- umgesetzt werden oder
  • f) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ Valenzbindung bilden,
    R₃ einen Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet und
    R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on- beziehungsweise -thionderivate beziehungsweise as-Triazino[2,3-a]isochinolin-2(5H)-on- beziehungsweise -thionderivate der allgemeinen Formel worin
    Y für eine Oxogruppe [=O] oder eine Thioxogruppe [=S] steht und
    R₄ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Alkylierungsmitteln umgesetzt werden,
    worauf gegebenenfalls in den erhaltenen as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I ein A--Anion gegen ein anderes A--Anion ausgetauscht und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren gespalten wird.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zur Umsetzung mit den 3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as- triazino[3,2-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel IV als Säuren der allgemeinen Formel VIII starke Säuren verwendet. In diesem Falle entsteht unmittelbar die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel Ia.
Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zur Umsetzung mit den 3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as- triazino[3,2-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel IV als Säuren der allgemeinen Formel VIII schwache Säuren verwendet und gegebenenfalls die erhaltenen 3-hydroxysubstituierten as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivate beziehungsweise 2-hydroxysubstituierten as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel
worin
R₃, R₄, Z und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Dehydratisierungsmitteln behandelt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
mit einer Dioxo-Verbindung der allgemeinen Formel III
hergestellt werden (worin Z die obige Bedeutung hat und R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-4- Alkyl, Phenyl oder wie oben angegeben substituiertes Phenyl stehen).
Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform oder Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Xylol, Toluol, Benzol), cyclische Äther (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan) oder Acetonitril eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 5-90°C, vorteilhaft 10-40°C.
Die Umsetzung der Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel (VII) mit dem Dehydratisierungsmittel wird in wasserfreiem Medium unter Erwärmen durchgeführt. Vorzugsweise werden als Dehydratisierungsmittel anorganische Säureanhydride oder organische Carbonsäureanhydride, insbesondere Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäuren, Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, verwendet. Die Reaktion kann entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in der Schmelze verwirklicht werden. Ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels kann ebenfalls als Reaktionsmedium dienen. Als wasserfreie inerte organische Lösungsmittel können z. B. Halogenkohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Xylol, Toluol, Benzol), Dialkylamide (z. B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (z. B. Dimethylsulfoxyd), cyclische Äther (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran), aliphatische Äther (z. B. Diäthyläther), andere Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Benzin) oder Acetonitril oder eine Mischung der obigen Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion kann unter Erwärmen - vorzugsweise bei einer Temperatur über 80°C -, unter atmosphärischem oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Arbeitet man unter vermindertem Druck, verläuft die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur. Die Reaktionsdauer beträgt einige Stunden.
Nach einer speziellen Ausführungsform der Verfahrensvariante b) wird als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet, in welcher Y für -O- steht (d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,
worin Alk, Z und A- die obige Bedeutung haben). Als Ausgangsstoff werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel VI eingesetzt, worin Alk für Methyl steht. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) und (IX) kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktionsdauer liegt zwischen 30 Minuten und 3 Stunden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können so hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, das erhaltene Oxo- Derivat der allgemeinen Formel IV mit R₂ + R₃ = Oxogruppe mit einer Säure der allgemeinen Formel VIII behandelt und das erhaltene Oxo-Derivat der allgemeinen Formel Ic mit R₁ = Wasserstoff beziehungsweise V beziehungsweise Va alkyliert [in welchen Formeln, Z, R₄ und A- die obige Bedeutung haben; R₅ die obige Bedeutung hat; R₆ für niederes Alkoxy steht und R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe (=O) bilden].
Im Laufe der Reaktion der Pseudobase der allgemeinen Formel IV und der Säure der allgemeinen Formel VIII entstehen Iniumsalze (Isochinolinium- bzw. Chinoliniumsalze). Als Reaktionsmedium werden zweckmäßig Lösungsmittel verwendet, welche einerseits zum Auflösen der das A- Anion enthaltenden Säure fähig sind und andererseits eine zur Bindung des Anions ausreichend hohe Basizität besitzen. Als Reaktionsmedium eignen sich die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel. Man kann vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril) arbeiten.
Die Alkylierung - vorteilhaft Methylierung der Oxo-Derivate der allgemeinen Formel Ic mit R₁ = Wasserstoff beziehungsweise V beziehungsweise Va kann mit zu einer O-Alkylierung fähigen Alkylierungsmitteln durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können vorzugsweise Dialkylsulfat in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur eingesetzt werden. Die Reaktionsdauer beträgt einige Stunden. Ähnlicherweise mit guter Ausbeute kann die Alkylierung unter Anwendung von Alkylhalogeniden (z. B. Methyljodid) in Acetonitril beim Siedepunkt des Lösungsmittels vollzogen werden. Ferner können Trialkyloxoniumsalze eingesetzt werden.
Nach einer anderen speziellen Ausführungsform der Verfahrensvariante b) werden als Ausgangsstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) verwendet, in welchen Y für -S- steht (d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Alk, R₄, Z und A- die obige Bedeutung haben). Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XI und IX kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Erwärmen, verwirklicht werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI können so hergestellt werden, daß man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel V thioniert, die erhaltene Thionverbindung der allgemeinen Formel X
(worin R₄ und Z die obige Bedeutung haben) alkyliert und danach mit einer Säure der allgemeinen Formel VIII behandelt.
Bei der Thionierung der Oxoverbindung der allgemeinen Formel V wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten, welche das Thionanalog der Pseudobase der allgemeinen Formel IV mit R₂ + R₃ = Oxogruppe darstellt. Die Reaktion kann mit einem entsprechenden Sulfid durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich in erster Linie Sulfide von chalkogenen Elementen (z. B. Phosphorpentasulfid). Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur in basischem Medium (z. B. in Gegenwart von Pyridin, Chinolin usw.) durchgeführt werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X wird zum entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel XI (vorzugsweise zum Methylderivat) alkyliert. Die Reaktion kann in analoger Weise zur erstgenannten speziellen Ausführungsform der Verfahrensvariante b) durchgeführt werden.
Bei der Verfahrensvariante c) können die bei der erstgenannten speziellen Ausführungsform der Verfahrensvariante b) beschriebenen Alkylierungsmittel, Methoden und Reaktionsbedingungen verwendet werden.
Die bei den obigen Reaktionen erhaltenen Reaktionsgemische können in an sich bekannter Weise (z. B. durch Einengen, Filtrieren, Extraktion und/oder Destillation) aufgearbeitet werden.
Eine so erhaltene Isomerenmischung kann in an sich bekannter Weise zu den einzelnen Isomeren der allgemeinen Formel I aufgetrennt werden.
Der Austausch des A--Anions in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I gegen ein anderes A--Anion kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit der Säure bzw. dem Salz, welche oder welches das gewünschte Anion enthält, verwirklicht werden. Ein Äthansulfonat der allgemeinen Formel I kann z. B. durch Umsetzung einer, ein anderes Anion (z. B. Perchlorat) enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) und Äthansulfonsäure hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt. Das 1,2-Diamino-isochinolinium-tosylat kann z. B. wie in J. Org. Chem. 46, 843 (1981) beschrieben, hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen und/oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoff(en), gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen nämlich wertvolle therapeutische Eigenschaften, und üben insbesondere eine charakteristische lokalanästhetische, antidepressive, tranquillisierend-sedative und den glatten Muskel relaxierende Wirkung aus, welche mit einer schwächeren analgetischen Wirkung verbunden sind.
Daher ist Gegenstand der Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate zur Lokalanästhesie, als Antidepressiva, als Tranquillantien/Sedativa, als Relaxantien des glatten Muskels und/oder zur Schmerzlinderung.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an Hand der nachstehenden Testversuche nachgewiesen.
1. Akute Toxizität an Mäusen Methode
Zum Versuch werden dem CFLP-Stamm angehörende, männliche und weibliche weiße Mäuse mit einem Körpergewicht von 18-22 g, und zwar 10 Tiere je Dosis, eingesetzt. Die Testverbindungen werden oral in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Nach der Behandlung werden die Tiere 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere werden in Kunststoffschachteln bei Raumtemperatur gehalten. Die Mäuse erhalten ein Standard-Mäusefutter und Leitungswasser ad libitum. Die Toxizitätswerte werden mit Hilfe der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet und in der Tabelle I zusammengefaßt.
Testverbindung, Beispiel Nr.
LD₅₀ mg/kg p. o.
16
650
9 900
11 2000
1 440
33 1200
26 1018
35 1400
5 2000
6 850
8 340
37 380
4 380
38 500
39 90
36 750
2 450
3 500
9 400
21 700
17 1000
18 2000
23 130
24 500
25 450
Amitriptlin 225
Meprobamat 1092
Paracetamol 504
2. Lokalanästhetische Wirkung Methode
Die Versuche werden nach der Methode von Truant d′Amato durchgeführt.
Die Testverbindung wird in einem Volumen von 0,2 ml um den Nervus ischiadicus in das Zentrum des Femurs mit Hilfe einer 1 cm langen Nadel injiziert. Als Kriterium der Anästhesie wird das Fehlen der Motorkontrolle der Fußmuskel betrachtet. Die Wirkungsdauer wird registriert und die 50%ige wirksame Konzentration (EC₅₀%) auf Grund der Dose-Wirkung-Kurve berechnet. Als Referenzsubstanz dient Lidocain. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zu entnehmen.
Testverbindung, Beispiel Nr.
EC₅₀ Konzentration, %
1
0,22
4 0,26
37 0,26
38 0,18
39 0,25
36 0,30
3 0,70
9 0,19
16 0,55
Lidocain 0,21
Die wirksame Konzentration der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist der gleichen Größenordnung, wie dieselbe des Lidocains. Die Mehrheit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigt in gleicher Konzentration eine wesentlich längere Wirkungsdauer (etwa 2,3-5,6mal länger), als das Lidocain.
3. Tetrabenazin Antagonismus an Mäusen Methode
Der Versuch wird nach der an Mäusen angepaßten Methode von Hoffmeister und Mitarbeitern durchgeführt. Jede Gruppe besteht aus 10 Mäusen je Dosis. Die Tiere werden mit den Testverbindungen und die Kontrollgruppe nur mit dem Träger oral behandelt. 30 Minuten nach der Behandlung wird den Tieren eine 50 mg/kg i. p. Dosis von Tetrabenazin verabreicht. Die Tiere mit geschlossener Augenspalte werden nach 30, 60, 90 und 120 Minuten in jeder Gruppe gezählt.
Bewertung
Auf Grund sämtlicher Messungen wird die durchschnittliche Ptose für jede Gruppe berechnet und als % der Abweichung von der Kontrollgruppe (Hemmung) ausgedrückt. Auf Grund der so erhaltenen Ergebnisse werden die ED₅₀ Werte berechnet. Die Ergebnisse sind der Tabelle 3 zu entnehmen.
Tabelle 3
Hinsichtlich der therapeutischen Breite sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Referenzsubstanz Amitriptylin signifikant überlegen.
4. Antagonismus der Reserpinptose an Mäusen Methode
Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit einer 6 mg/kg s. c. Dosis von Reserpin behandelt. Nach 60 Minuten wird den Versuchstieren die entsprechende Wirkstoffdosis und den Kontrolltieren der Träger verabreicht. Nach 60 und 120 Minuten werden die Tiere mit einer geschlossenen Augenspalte in jeder Gruppe gezählt. Die Bewertung erfolgt auf die bei dem Versuch Nr. 3 beschriebene Weise. Die Ergebnisse sind der Tabelle 4 zu entnehmen.
Tabelle 4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind der Referenzversubstanz Amitriptylin in Hinsicht sowohl der absoluten Dosis als auch der therapeutischen Breite klar überlegen.
5. Hexobarbitalnarkose an Mäusen Methode
Die Versuche werden mit aus je 6 Mäusen bestehenden Gruppen durchgeführt.
Eine Stunde nach der oralen Behandlung wird der Schlaf sowohl bei der Testgruppe als auch bei der Kontrollgruppe durch Verabreichung einer 40 mg/kg i. v. Dosis von Hexobarbital hervorgerufen.
Bewertung
Tiere, deren durchschnittliche Schlafzeit mehr als 2,5mal länger als dieselbe der Kontrollgruppe ist, werden als eine positive Reaktion aufweisend betrachtet. Die ED₅₀-Werte werden mit den so transformierten Angaben berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle 5 zusammengefaßt.
Tabelle 5
Es ist aus der obigen Tabelle ersichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Referenzsubstanz Meprobamat sowohl hinsichtlich der absoluten Dosis als auch im Hinblick auf den therapeutischen Index überlegen sind, d. h. eine höhere sedative Wirksamkeit besitzen.
Die narkosepotenzierende Wirkung ist mit einer schwächeren motilitäthemmenden Wirkung verbunden.
6. Analgetische Wirkung, Essigsäure-Writhing- Test an Mäusen Methode
Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25 g wird 0,75gew.-%ige Essigsäure in einem Volumen von 20 mg/kg i. p. verabreicht und zwischen der fünften und zehnten Minute danach werden bei jedem Tier die charakteristischen "Writhing"-Reaktionen gemäß der Methode von Neubold gezählt. Die während fünf Minuten ermittelte gesamte "writhing-Nummer" wird als % der bei den Kontrolltieren erhaltenen Werte ausgedrückt.
Die Versuche werden oral, mit einer Vorbereitungszeit von 60 Minuten, an 10 Mäusen je Dosis durchgeführt. Die Ergebnisse sind der Tabelle 6 zu entnehmen.
Tabelle 6
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sowohl hinsichtlich der absoluten Dosis als auch im Hinblick auf den therapeutischen Index der Referenzsubstanz Paracetamol überlegen.
7. Auf die gastroduodenale Peristaltik ausgeübten Wirkung
Die antiperistaltische Wirkung der Testverbindungen wird nach der Methode von Stickney und Mitarbeitern an weißen männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20-25 g bestimmt. Die entsprechende Dosis der Testverbindung wird bei der 60. Minute vor der Zugabe einer 10gew.-%igen Kohlensuspension verabreicht. Jede Gruppe besteht aus 10 Tieren. Die Mäuse der Kontrollgruppe werden im gleichen Zeitpunkt und auf dieselbe Weise mit dem Träger behandelt. Die Mäuse werden 20 Minuten nach der Verabreichung der Kohlensuspension getötet und die Länge des Dünndarmes bzw. des mit Kohle gefüllten Teiles davon wird gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 zusammengefaßt.
Tabelle 7
Die erfindungsgemäßen neuen kondensierten cyclischen as-Triazin-Derivate sind von den bekannten Derivaten auch qualitativ verschieden. Diese neuen Verbindungen sind von der antiarrhythmischen und Antitremorin- Wirkung praktisch frei, und gleichzeitig tritt bei einem Teil dieser Derivate eine wesentliche narkosepotenzierende und eine schächere motilitätshemmende Wirkung auf. Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist mehr spezifisch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine antidepressive Wirkung mit einer sedativen Wirkungskomponente oder nur durch eine tranquillierend-sedative, lokalanästhetische Wirkung und eine schwächere analgetische Wirkung charakterisiert werden. Die Verbindung, welche als Spasmolytikum am wirksamsten ist, besitzt auch eine wesentliche antianginale Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Der Wirkstoff kann in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Drages), halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger (z. B. Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen) Form konfektioniert werden. Die pharmazeutischen Präparate können zu einer oralen (z. B. Tabletten, Kapseln, Drages, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen), rektalen (z. B. Suppositorien) oder paranteralen (z. B. injizierbare Lösungen) Verabreichung geeignet sein. Die Präparate können geeignete inerte feste und/oder flüssige Träger (z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Caliumcarbonat, Talk, Wasser, Polyole) und weitere Hilfsstoffe (z. B. Emulgier-, Dispergierungs-, Netzmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, geschmackverbessernde Zusätze, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes) und/oder erwünschtenfalls weitere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Die Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann innerhalb breiter Grenzen variieren und hängt von mehreren Faktoren (z. B. Aktivität des verwendeten Wirkstoffes, Art und Weise der Verabreichung, Schwere der Krankheit, Zustand und Alter des Patienten) ab. Die tägliche Dosis kann bei oraler Verabreichung etwa 0,3-10 mg/kg, insbesondere 1-5 mg/kg, und bei intraperitonealen Verabreichung vorteilhaft etwa 0,05- 4 mg/kg, insbesondere 0,5-1 mg/kg, sein. Diese Werte sind jedoch bloß informativen Charakters und die zu verwendende Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Intervalls liegen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IV, V, VI, VII, X und XI sind neue Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind auch 3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as-triazino[3,2-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel
worin
R₂ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₃, R₄ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on beziehungsweise thionderivate beziehungsweise as-Triazino[2,3-a]isochinolin- 2(5H)-on- beziehungsweise -thionderivate der allgemeinen Formel
worin
Y für eine Oxogruppe [= O] oder Thioxogruppe [= S] steht und
R₄ und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und
3-alkoxy- beziehungsweise 3-alkylthiosubstituierte as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivate beziehungsweise 2-alkoxy- beziehungsweise 2-alkylthiosubstituierte as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel
worin
Y für ein Sauerstoffatom [-O-] oder ein Schwefelatom [-S-] steht,
Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
Z, R₄ und A- die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind die Ursache für die überlegenen pharmakologischen Wirkungen der aus ihnen hergestellbaren erfindungsgemäßen Endprodukte as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel I. Ihre Weiterverarbeitung kann nach den Varianten a), f) beziehungsweise b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen. Verfahren zu ihrer Herstellung sind weiter oben beschrieben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 2,3-Dimethyl-2-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino- [3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
0,6 g (0,0026 Mol) 2,3-Dimethyl-2-hydroxy- 2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin wird in 5 ml Acetonitril mit 0,29 g Äthansulfonsäure bei 40°C vermischt. Nach einer halben Stunde wird die erhaltene Lösung gekühlt, das kristalline Produkt wird filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 46%.
F.: 75-78°C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Zu 1,0 g (0,003 Mol) 1,2-Diamino-isochinolinium- tosylat werden 3 ml einer 5gew.-%igen Natriumhydroxydlösung gegeben; die entstandene Suspension wird bei 25°C 30 Minuten lang gerührt. Aus der vorübergehend gebildeten Lösung scheidet sich ein Niederschlag aus, welcher filtriert wird. Es werden 0,39 g des 2-Amino-isocarbostyryl- imins erhalten.
Ausbeute: 81%.
F.: 79-81°C.
Zu einer Lösung von 0,8 g (0,005 Mol) des obigen Produktes und 20 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 0,5 Mol Diacetyl zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,7 g des 2,3-Dimethyl-2-hydroxy-2,5-dihydro- as-triazino[3,2-a]isochinolins erhalten.
Ausbeute: 62%.
F.: 69-71°C.
Beispiel 2 2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
10 g (0,027 Mol) 2-Morpholino-as-triazino- [3,2-a]isochinolinium-perchlorat werden in 170 ml Äthylacetat unter Erwärmen mit einer Lösung von 15 g Tetrabutylammoniumäthansulfonat in Äthylacetat vermischt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Der ausgeschiedene weiße Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 80%.
F.: 186-187°C
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
a) as-Triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on
15,9 g (0,1 Mol) 2-Amino-isocarbostyryl-imi- werden in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur mit 12,4 g (0,12 Mol) Glyoxylsäureäthylester vermischt. Nach Abkühlen mit eiskaltem Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Es werden 16,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 84%.
F.: 226°C.
b) 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumperchlorat
19,7 g (0,1 Mol) des nach Absatz a) hergestellten Produktes werden in 150 ml Dimethylsulfat bei 120-130°C 4 Stunden lang unter Rühren erwärmt. Das Dimethylsulfat wird unter vermindertem Druck abdestilliert; zum Rückstand werden 100 ml Wasser und 20 ml 70gew.-%ige Perchlorsäure zugegeben. Die gebildete kristalline Substanz wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 26,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 85%.
F.: 198-199°C.
c) 2-Morpholino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat
13,3 g (0,043 Mol) des nach Absatz b) erhaltenen Produktes werden in 70 ml Acetonitril gelöst und unter Kühlen mit 7,8 ml Morpholin vermischt. Nach Abkühlen mit eiskaltem Wasser wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 15,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 94%.
F.: 253-254°C.
Beispiel 3 2-(2-Hydroxyäthylamino)-as-triazino[3,2-a]- isochinolinium-äthansulfonat
8,7 g (0,038 Mol) 2-(2-Hydroxyäthylimino)- 2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin werden in 60 ml Acetonitril mit 3,13 g Äthansulfonsäure umgesetzt. Nach einer halben Stunde wird der unter Kühlen ausgeschiedene weiße Niederschlag filtriert. Es werden 8,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 62%.
F.: 162-163°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-methyl-as-triazino[3,2-a]- isochinolinium-äthansulfonat,
Ausbeute: 80%.
F.: 180-181°C.
2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]- isochinolinium-äthansulfonat,
Ausbeute: 82%.
F.: 160-161°C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
13,3 g (0,045 Mol) 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]- isochinolinium-perchlorat werden in 70 ml Acetonitril gelöst und unter Kühlung mit 5,32 g Äthanolamin 2 Stunden lang umgesetzt. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,7 g des 2-(2-Hydroxyäthylamino)-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]- isochinolins erhalten.
Ausbeute: 85%.
F.: 185-186°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(2-Hydroxyäthylimino)-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino- [3,2-a]isochinolin,
Ausbeute: 90,5%.
F.: 143-144°C.
2-(2-Hydroxyäthylimino)-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino- [3,2-a]isochinolin,
Ausbeute: 85%.
F.: 141-142°C.
Beispiel 4 2-Amino-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- äthansulfonat
5,8 g (0,03 Mol) 2-Imino-2,5-dihydro-as-triazino [3,2-a]isochinolin werden in 40 ml Acetonitril mit 2,44 g Äthansulfonsäure vermischt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 78%.
F.: 216-217°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Amino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat,
Ausbeute: 80%.
F.: 221-222°C.
2-Amino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat,
Ausbeute: 85%.
F.: 214-215°C.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
13,3 g (0,044 Mol) 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-perchlorat werden in 70 ml Acetonitril gelöst und in der Kälte mit 4,4 ml einer 25gew.- %igen Ammoniumhydroxydlösung umgesetzt. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene gelbe Produkt abfiltriert. Es werden 5,8 g 2-Imino-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin erhalten.
Ausbeute: 67%.
F.: 120-121°C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Imino-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin,
Ausbeute: 76%.
F.: 168-169°C.
2-Imino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin,
Ausbeute: 72%.
F.: 166-167°C.
Beispiel 5 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-3-methyl-as- triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2-(3-Dimethylamino- propylimino)-3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a] isochinolin verwendet.
Ausbeute: 69%.
F.: 136-137°C.
Beispiel 6 2-(3-Dimethylaminopropylamino)-3-phenyl-3- as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2-(3-Dimethylamino- propylimino)-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a] isochinolin verwendet.
Ausbeute: 75%.
F.: 194-195°C.
Beispiel 7 2-Benzylamino-3-methyl-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt in analoger Weise zum Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Benzylimino- 3-methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet wird.
Ausbeute: 85%.
F.: 145-146°C.
Beispiel 8 2-Benzylamino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt in analoger Weise zum Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Benzylimino- 3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet wird.
F.: 123-124°C.
Beispiel 9 Methyl-2(1H)-oxo-as-triazino[3,2-a]isochinolin- 5-ium-äthansulfonat
8,2 g (0,04 Mol) 3-Methyl-as-triazino[3,2-a] isochinolin-2(5H)-on werden in 50 ml Acetonitril mit 4,4 g (0,04 Mol) Äthansulfonsäure umgesetzt. Die Ausscheidung des entstandenen kristallinen Produktes wird durch Zugabe von Äther beschleunigt. Es werden 11,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 90%.
F.: 131-132°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes 3-Methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-on
15,0 g (0,094 Mol) 1-Amino-isocarbostyryl-imin werden im 100 ml Methanol mit 12,4 g (0,11 Mol) Brenztraubensäure- äthylester bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches mit Eis wird das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Es werden 8,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 44%.
F.: 206-208°C.
Beispiel 10 2-Methoxy-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- hexafluoroborat
0,21 g (0,001 Mol) 3-Methyl-as-triazino[3,2-a] isochinolin-2(5H)-on werden in 5 ml Dichlormethan mit 0,21 g Trimethyloxonium-hexafluoroborat bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis eine Lösung entsteht. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht gerührt, die gebildeten Kristalle werden filtriert. Es werden 0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 94%.
F.: 190-191°C.
Beispiel 11 3-Phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)- on (Zwischenproduktherstellung)
9,0 g (0,057 Mol) 2-Amino-isocarbostyryl-imin werden in 80 ml Methanol bei Raumtemperatur mit 12,1 g (0,068 Mol) Phenylglyoxylsäureäthylester gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit eiskaltem Wasser gekühlt, und der gebildete Niederschlag wird filtriert. Es werden 11,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 72%.
F.: 240-241°C.
Beispiel 12 2,3-Diphenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- tetrafluoroborat
0,4 g (0,0012 Mol) 1,2-Diamino-isochinolinium- tosylat und 0,27 g (0,0013 Mol) Dibenzoyl (Benzyl) werden in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen. Nach Zugabe von Fluoroborsäure wird das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 0,36 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 72%.
F.: 266-267°C.
Beispiel 13 2,3-Dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- perchlorat
7,7 g (0,048 Mol) 2-Amino-isocarbostryl- imin werden in 190 ml Dichlormethan gelöst, worauf unter starker Kühlung 5,37 g (0,0623 Mol) Diacetyl zugegeben werden. Das gebildete Niederschlag wird filtriert, und in einer mit Acetonitril gebildeten Suspension mit 7 ml 70gew.-%iger Perchlorsäure umgesetzt. Das Produkt wird mit Äther ausgefällt. Es werden 9,18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 61%.
F.: 211-212°C.
Beispiel 14 2,3 Dimethyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- bisulfat
9,5 g (0,033 Mol) 2,3-Dimethyl-as-triazino [3,2-a]isochinolinium-perchlorat werden in Acetonitril mit 26 g Tetrabutyl-ammonium-bisulfat bei Raumtemperatur umgesetzt. Es werden 9,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 96,5%.
F.: 190°C (Zersetzung).
In analoger Weise wird die folgende Verbindung hergestellt:
3-Phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-bromid,
Ausbeute: 66%.
F.: 235°C.
Beispiel 15 2-Hydroxy-3-(p-chlor-phenyl)-1,2-dihydro- as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Das 2-Hydroxy-3-(p-chlor-phenyl)-2,5-dihydro- as-triazino[3,2-a]isochinolin wird in analoger Weise zum Beispiel 1 in das Äthansulfonatsalz überführt.
Ausbeute: 90%.
F.: 129-130°C.
Der Ausgangsstoff wird in analoger Weise zum Beispiel 1 durch Umsetzung von 2-Amino-isocarbostyryl- imin und p-Chlor-phenyl-glyoxylsäure hergestellt.
Ausbeute: 70%.
F.: 70-71°C.
Beispiel 16 2-Hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 4,2 g (0,021 Mol) 2- Hydroxy-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet werden.
Ausbeute: 5,8 g (95%).
F.: 144-145°C.
Beispiel 17 2,4 Dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a] chinolin-11-ium-äthansulfonat
10 g (0,03 Mol) 2,4-Dimethyl-3(4H)-oxo-as- triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-perchlorat bzw. der entsprechenden Menge des entsprechenden Jodides werden in 20 ml Acetonitril mit einer Lösung von 16 g Tetrabutyl- ammoniumäthanolsulfonat und Äthylacetat umgesetzt. In Form von weißen Kristallen werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 71%.
F.: 156-157°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes Alternative a)
Zu einer Suspension von 8,7 g (0,041 Mol) 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und Acetonitril werden 30 ml Dimethylsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt. Nach Zugabe von 9 ml 70%iger Perchlorsäure scheiden weiße Kristalle aus. Es werden 10,2 g des 2,4-Dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11- ium-perchlorats erhalten.
Ausbeute: 76%.
F.: 190-192°C.
Alternative b)
0,21 g (0,001 Mol) 2-Methyl-as-triazino[2,3-a] chinolin-3(11H)-on werden in 6 ml Acetonitril gelöst. Zur Lösung wird tropfenweise 1,0 ml Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die erhaltene gelbe Lösung wird weitere 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 0,3 des 2,4- Dimethyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium- jodids erhalten.
Ausbeute: 86%.
F.: 248-249°C.
Beispiel 18 2-Phenyl-4-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a] chinolin-11-ium-äthansulfonat
Man erfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Phenyl- 4-methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-fluoroborat verwendet wird. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 83% erhalten.
F.: 204-205°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Phenyl-4-methyl-3(4H)- oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium-fluoroborat wird aus 2-Phenyl- as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on mit einer Ausbeute von 72% erhalten.
F.: 298-299°C.
Beispiel 19 as-Triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
5,6 g (0,027 Mol) as-triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitril mit 2,23 ml Äthansulfonsäure umgesetzt. Aus der erhaltenen gelben Lösung wird das Produkt durch Zugabe von Äther ausgefällt. Es werden 7,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 135-136°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes:
5,4 g (0,034 Mol) 1-Amino-carabostiryl-imin werden mit 6,3 ml (0,037 Mol) 30%igem Glyoxal gerührt. Aus der Lösung scheiden in Form von weißen Kristallen 5,6 g des as-triazino[2,3-a]chinolins aus.
Ausbeute: 81%.
F.: 113-114°C.
Beispiel 20 2-Methyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
6,5 g (0,0306 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-3,11- dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitril mit 2,51 ml Äthansulfonsäure umgesetzt. Zur Lösung wird Äther zugegeben. Nach Kühlung mit eiskaltem Wasser scheiden sich Kristalle aus. Es werden 5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 54%.
F.: 145-146°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
8 g (0,05 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in Acetonitril mit einer 40gew.-%igen wäßrigen Lösung von 9,4 ml (0,058 Mol) Methylglyoxal vermischt. Die Lösung wird mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene weiße kristalline Produkt wird filtriert. Es werden 6,5 g des 2-Methyl-3-hydroxy-3,11-dihydro- as-triazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 61%.
F.: 152-153°C (Zersetzung).
Beispiel 21 2-Methyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin- 11-ium-äthansulfonat
Zu einer Lösung von 1,05 g (0,005 Mol) 2-Methyl- as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und 5 ml Acetonitril wird 0,5 ml Äthansulfonsäure zugegeben. Es werden in Form von weißen Kristallen 1,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 86%.
F.: 171-172°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
3,18 g (0,002 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in 20 ml Acetonitril gelöst, worauf unter Rühren 2,6 ml (0,0024 Mol) Brenztraubensäureäthylester zugegeben werden. Ein dicker Niederschlag fällt aus. Das Gemisch wird mit eiskaltem Wasser gekühlt und danach filtriert. Es werden 2,22 g des 2-Methyl-as-triazino [2,3-a]chinolin-3-(11H)-ons erhalten.
Ausbeute: 53%.
F.: 242-244°C.
Beispiel 22 2-Phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
2,0 g (0,00126 Mol) 1-Amino-carbostiryl-imin werden in 50 ml Acetonitril gelöst, worauf unter Rühren 1,9 g (0,00126 Mol) Phenylglyoxal-monohydrat zugegeben werden. Nach Ausscheiden des Niederschlages wird das Gemisch 20 Minuten lang gerührt, worauf 1 ml 70gew.-%ige Perchlorsäure zugegeben wird. Der Niederschlag geht in Lösung. Nach Zugabe von Äther fällt das Produkt aus. Es werden 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 57%.
F.: 247-248°C.
Beispiel 23 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylamino)-as-triazino [2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
6,5 g (0,0025 Mol) 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylimino)- as-triazino[2,3-a]chinolin werden in 50 ml Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 2,1 ml Ätansulfonsäure scheidet sich das Produkt in Form von weißen Kristallen aus.
Ausbeute: 7,2 g (79%).
F.: 184-185°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
10 g (0,0028 Mol) 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl- amino)-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in 20 ml Äthanol suspendiert, worauf 10 ml einer 20 gew.- %igen Natriumhydroxylösung zugegeben werden. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden filtriert und aus Dimethylformamid umkristalliert. Es werden 6,9 g des 2-Methyl-3-(2-hydroxyäthylimino)-as-triazino [2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 96%.
F.: 211-212°C.
Beispiel 24 3-(2-Hydroxyäthylamino)-2-phenyl-as-triazino (2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
7,0 g (0,0022 Mol) 3-(2-Hydroxyäthylimino)- 2-phenyl-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin werden in Acetonitril mit 1,8 ml Äthansulfonsäure umgesetzt. Aus der entstandenen Lösung scheiden sich weiße Kristalle aus. Es werden 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 83%.
F.: 181-182°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
10,4 g (0,0025 Mol) 3-(2-Hydroxyäthylamino)- 2-phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in 40 ml Äthanol suspendiert, worauf 10 ml einer 20gew.-%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die Substanz geht zuerst in Lösung, wonach in Form von gelben Kristallen sich 7,2 g 3-(2-Hydroxyäthylimino)-2-phenyl-3,11- dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin ausscheiden.
Ausbeute: 91%.
F.: 172-174°C.
Beispiel 25 3(4H)-Oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin-11-ium- äthansulfonat
Zu einer Suspension von 4,5 g (0,0023 Mol) as- triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und Acetonitril werden 1,88 ml Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Aus der entstandenen Lösung scheiden sich weiße Kristalle aus. Es werden 6,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 180-181°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
15,9 g (0,01 Mol) 1-Amino-carbostyryl-imin werden in 100 ml Acetonitril gelöst, worauf 12,4 g (0,012 Mol) Glyoxylsäureäthylester zugegeben werden. Während der Zugabe scheidet sich ein weißer Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 12,8 g des as-triazino[2,3-a]chinolin- 3(11H)-ons erhalten.
Ausbeute: 65%.
F.: 191-192°C.
Beispiel 26 2-Phenyl-3(4H)-oxo-as-triazino[2,3-a]chinolin- 11-ium-äthansulfonat
Zu einer Lösung von 9,5 g (0,035 Mol) 2-Phenyl- as-triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on und 50 ml Äthanol werden unter Rühren 2,9 ml Äthansulfonsäure zugegeben. Aus der entstandenen Lösung wird die im Titel genannte Verbindung durch Zugabe von Äther ausgefällt.
Ausbeute: 11,2 g, 84%.
F.: 145-146°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes:
9,0 g (0,0057 Mol) 1-Amino-carbostyryl-imin werden in 80 ml Acetonitril suspendiert. Unter Rühren werden 12,1 g (0,00581 Mol) Phenylglyoxylsäureäthylester tropfenweise zugegeben. Die Substanz geht vorübergehend in Lösung, wonach die Ausscheidung eines Niederschlages beginnt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang mit eiskaltem Wasser gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 9,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 60%.
F.: 232-233°C.
Beispiel 27 2,3-Dimethyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium- bisulfat
Eine Lösung von 5,0 g (0,0061 Mol) 2,3-Dimethyl- as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat in Acetonitril wird mit einer Lösung von 13,7 g (0,04 Mol) Tetrabutylbisulfat und 40 ml Acetonitril vermischt. Das Reaktionsgemisch wird anderthalb Stunden lang gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 60%.
F.: 166-167°C.
Beispiel 28 2,3-Dimethyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium- perchlorat
Zu einer Lösung von 10,0 g (0,0628 Mol) 1-Amino- carbostyryl-imin und Acetonitril werden unter Rühren 7 ml (0,0806 Mol) Diacetyl zugegeben. Ein gelblichweißer Niederschlag scheidet sich aus. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt. Nach Zugabe von 8 ml 70gew.-%iger Perchlorsäure wird das Produkt mit Äther ausgefällt. Es werden 11,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 57%.
F.: 210-211°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
1,0 g (0,0029 Mol) 1,2-Diamino-chinolinium- tosylat werden mit 5 ml einer 5gew.-%igen Natriumhydroxydlösung vermischt. Es bildet sich vorläufig eine Lösung, aus welcher sich ein kristalliner Niederschlag ausscheidet. Es werden 0,4 g des 1-Amino-carbostyryl-imines erhalten.
Ausbeute: 85%.
F.: 78-79°C.
Beispiel 29 3-Morpholino-as-triazino[2,3-a]chinolinium- perchlorat
3,3 g (0,01 Mol) 3-Methylthio-as-triazino[2,3-a] chinolinium-perchlorat werden in Acetonitril suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe von 1,8 ml Morpholin wird die entstandene Lösung eine Stunde lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 79%.
F.: 207-208°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
a) 10,0 g (0,05 Mol) as-Triazino[2,3-a]chinolin- 3(11H)-on werden in Pyridin suspendiert, worauf 14 g Phosphorpentasulfid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 60°C gerührt, wonach die Mischung in Wasser gegossen wird. Der ausgeschiedene Niederschlag wird filtriert. Es werden 8,3 g des as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-thions erhalten.
Ausbeute: 78%.
F.: 261-262°C.
b) 7,5 g (0,035 Mol) des obigen Produktes werden in 70 ml Acetonitril suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe von 7 ml Dimethylsulfat wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann eingedampft, der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst und 7,5 ml 70gew.-%ige Perchlorsäure werden zugegeben. Es werden 10,9 g des 3-Methylthio-as-triazino [2,3-a]chinolinium-perchlorats erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 244-245°C.
Beispiel 30 3-Morpholino-as-triazino[2,3-a]chinolinium- äthansulfonat
1,7 g (0,05 Mol) 3-Morpholino-as-triazino [2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitril mit einer Lösung von 2 g Tetrabutylammoniumäthansulfonat und Äthylacetat vermischt. Die bald ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 1,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 75%.
F.: 191-193°C.
Beispiel 31 3-(2-Hydroxyäthylamino)-as-triazino[2,3-a] chinolinium-äthansulfonat
Zu einer Suspension von 5,7 g (0,024 Mol) 3- (2-Hydroxyäthylimino)-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a] chinolin und Acetonitril werden 2,0 ml Äthansulfonsäure tropfenweise zugegeben. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden filtriert. Es werden 7,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 86%.
F.: 155-156°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
a) 9,8 g (0,03 Mol) 3-Methylthio-as-triazino [2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitril suspendiert, wonach 3,6 ml Äthanolamin zugegeben werden. Aus der Lösung scheiden sich binnen kurzer Zeit Kristalle aus. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, worauf Äthylacetat zugegeben wird. Die ausgeschiedene Substanz wird filtriert. Es werden 8,8 g des 3-(2-Hydroxyäthylamino)- as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorats erhalten.
Ausbeute: 83%.
F.: 173-174°C.
b) 8,6 g (0,025 Mol) des nach Absatz a) erhaltenen Produktes werden mit Äthanol vermischt, wonach 20 ml einer 10gew.-%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben werden. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden filtriert. Es werden 5,7 g des 3-(2-Hydroxyäthylimino)- 3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 95%.
F.: 115-116°C.
Beispiel 32 3-Amino-as-triazino[2,3-a]chinolinium-äthansulfonat
1 g (0,005 Mol) 3-Imino-3,11-dihydro-as-triazino [2,3-a]chinolin wird mit 10 ml Acetonitril vermischt. Nach tropfenweiser Zugabe von 0,8 ml Äthansulfonsäure wird das Produkt mit Äthylacetat ausgeschieden. Es werden 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 82%.
F.: 249-250°C.
Herstellung des Ausgangsstoffes
a) 3,3 g (0,01 Mol) 3-Methylthio-as-triazino [2,3-a]chinolinium-perchlorat werden in Acetonitril mit 1 ml konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung vermischt. Die gebildete Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. 2,4 g des 3-Amino-as-triazino[2,3-a] chinolinium-perchlorats scheiden sich aus.
Ausbeute: 81%.
F.: 257-258°C.
b) 1,5 g (0,005 Mol) des nach Absatz a) hergestellten Produktes werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml einer 10gew.-%igen Natriumhydroxydlösung vermischt. Das erhaltene kristalline Produkt wird filtriert. Es werden 0,8 g des 3-Imino-3,11-dihydro-as- triazino[2,3-a]chinolins erhalten.
Ausbeute: 81%.
F.: 106-107°C.
Beispiel 33 2-Morpholino-3-methyl-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 2-Morpholino-3-methyl- as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat verwendet wird.
Ausbeute: 75%.
F.: 156-157°C.
Beispiel 34 2-Morpholino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-perchlorat
Man verfährt wie im Beispiel 2c, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2-Methoxy-3- phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-perchlorat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 65% erhalten.
F.: 277-268°C.
Beispiel 35 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-methyl-as-triazino [3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 3 aus 3-Methyl-2-(2-hydroxyäthylimino)- 2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin hergestellt.
Ausbeute: 80%.
F.: 179-180°C.
Beispiel 36 2-(2-Hydroxyäthylamino)-3-phenyl-as-triazino [3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-(2-Hydroxyäthylimino)- 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin mit einer Ausbeute von 76% hergestellt.
F.: 214-215°C.
Beispiel 37 2-Amino-3-methyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 2-Imino-3-methyl-2,5-dihydro- as-triazino[3,2-a]isochinolin hergestellt.
Ausbeute: 82%.
F.: 222-223°C.
Beispiel 38 2-Amino-3-phenyl-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- äthansulfonat
Die im Titel genannte Verbindung wird analog wie im Beispiel 3 aus 2-Imino-3-phenyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin hergestellt.
Ausbeute: 87%.
F.: 214-215°C.
Beispiel 39 2-Benzylamino-3-methyl-as-triazino[3,2-a] isochinolinium-äthansulfonat
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 2-Benzylimino-3- methyl-2,5-dihydro-as-triazino[3,2-a]isochinolin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 90% erhalten.
F.: 145-146°C.
Beispiel 40 2-Methyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a] chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 29b) aus 2-Methyl-as-triazino [2,3-a]chinolin-3(11H)-thion hergestellt.
Ausbeute: 94%.
F.: 219-220°C.
Beispiel 41 2-Phenyl-3-methylthio-as-triazino[2,3-a] chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 29b) aus 2-Phenyl-as-triazino [2,3-a]chinolin-3(11H)-thio hergestellt.
Ausbeute: 90%.
F.: 251-252°C.
Beispiel 42 2-Methyl-3-morpholino-as-triazino[2,3-a] chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 29 aus 2-Methyl-3-methylthio- as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat hergestellt.
Ausbeute: 91%.
F.: 238-239°C.
Beispiel 43 2-Phenyl-3-morpholino-as-triazino[2,3-a]chinolinium- perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 29 aus 2-Phenyl-3-methylthio- as-triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat hergestellt.
Ausbeute: 84%.
F.: 285-286°C.
Beispiel 44 2-Methyl-3-(3-dimethylaminopropylamino)-as- triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 6 aus 2-Methyl-3-(3-dimethylamino- propylimino)-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin beziehungsweise 2-Methyl-3-(3-dimethylaminopropylimino)-as- triazino[2,3-a]chinolin hergestellt.
Ausbeute: 87%.
F.: 183-184°C.
Beispiel 45 2-Phenyl-3-(3-dimethylaminopropylamino-as- triazino[2,3-a]chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 6 aus 2-Phenyl-3-(3-dimethylamino- propylimino)-3,11-dihydro-as-triazino[2,3-a]chinolin beziehungsweise 2-Phenyl-3-(3-dimethylaminopropylimino)-as- triazino[2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 82% hergestellt.
F.: 172-173°C.
Beispiel 46 2-Methyl-3-benzylamino-as-triazino[2,3-a] chinolinium-perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-Methyl-3-benzylimino-3,11-dihydro-as- triazino[2,3-a]chinolin beziehungsweise 2-Methyl-3-benzylimino-as- triazino[2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 79% hergestellt.
F.: 241-242°C.
Beispiel 47 2-Phenyl-3-benzylamino-as-triazino[2,3-a]chinolinium- perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in analoger Weise zum Beispiel 3 aus 2-Phenyl-3-benzylimino-as-triazino [2,3-a]chinolin beziehungsweise 2-Phenyl-3-benzylimino-as-triazino [2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 84% hergestellt.
F.: 179-180°C.
Beispiel 48 3-Amino-2-methyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium- perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 3-Imino-2-methyl-3,11-dihydro-as-triazino [2,3-a]chinolin beziehungsweise 3-Imino-2-methyl-3,5-dihydro- as-triazino[2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 82% hergestellt.
Beispiel 49 3-Amino-2-phenyl-as-triazino[2,3-a]chinolinium- perchlorat
Die im Titel genannte Verbindung wird in Analogie zum Beispiel 4 aus 3-Imino-2-phenyl-3,11-dihydro-as- triazino[2,3-a]chinolin beziehungsweise 3-Imino-2-phenyl-3,5-dihydro- as-triazino[2,3-a]chinolin mit einer Ausbeute von 92% hergestellt.
Beispiel 50 2-Methoxy-as-triazino[3,2-a]isochinolinium- perchlorat
Eine Suspension von 19,7 g (0,1 Mol) as-Triazino [3,2-a]isochinolin-2(5H)-on und 15 ml Dimethylsulfat wird bei 120-130°C 4 Stunden lang gerührt, worauf das Dimethylsulfat abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und 20 ml 70gew.-%ige Perchlorsäure werden zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 26,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Ausbeute: 89%.
F.: 198-199°C.

Claims (32)

1. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel worin
R₁ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil steht und
R₂ eine Hydroxylgruppe bedeutet oder
R₁ und R₂ zusammen eine chemische Bindung darstellen,
R₃ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest, eine Aminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel in welch letzterer
  • R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Phenylalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil, Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Dialkylaminoalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil bedeuten oder
    R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 6gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom aufweisenden, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil substituierten, heterocyclischen Rest darstellen,
steht oder
R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) darstellen,
R₄ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatom(e) oder Nitrogruppe(n) substituierten, Phenylrest bedeutet,
Z eine Gruppe der Formeln ist und
A- für ein Anion steht,
mit der weiteren Maßgabe, daß,
im Falle daß
  • R₂ und R₃ zusammen eine Oxo- oder Thioxogruppe darstellen,
    R₁ nur für Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Aralkylrest stehen kann,
sowie ihre Isomere.
2. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₁ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
3. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest, für welchen R₁ stehen kann und welcher insbesondere ein Phenylalkylrest ist, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
4. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, Alkoxyrest beziehungsweise Alkylthiorest, für welchen R₃ stehen kann, ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist.
5. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können oder durch welchen der heterocyclische Rest, welchen R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, darstellen können, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
6. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können oder durch welchen der heterocyclische Rest, welchen R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, darstellen können, substituiert sein kann und welche[r] insbesondere [ein] Phenylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist beziehungsweise sind.
7. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungweise die Hydroxyalkylrest(e) für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
8. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Dialkylaminoalkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) in jedem Alkylteil ist beziehungsweise sind.
9. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Dialkylaminoalkylrest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit je 1 oder 2, insbesondere je 1, Kohlenstoffatom(en) in den beiden nur an das Stickstoffatom, nicht jedoch unmittelbar an den Triazinring gebundenen Alkylgruppen ist beziehungsweise sind.
10. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3 oder 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Dialkylaminorest(e), für welche[n] R₇ und/oder R₈ im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 oder 3, insbesondere 3, Kohlenstoffatomen in der sowohl an das Stickstoffatom als auch an den Triazinring gebundenen Alkylgruppe ist beziehungsweise sind.
11. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, welchen R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom im Rest der allgemeinen Formel XVIII, den R₃ bedeuten kann, darstellen können, ein Morpholino-, Piperidino-, Piperazino- oder Tetrahydrothiazinorest ist.
12. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₄ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
13. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der Phenylrest, für den R₄ stehen kann, substituiert sein kann, [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e) ist beziehungsweise sind.
14. as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion, für welches A- stehen kann, ein Alkansulfonat mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en), ein Polyfluoborat, insbesondere Tetra-, Penta- oder Hexafluoborat, Perchlorat, Bisulfat oder Halogenid, insbesondere Bromid oder Chlorid, ist.
15. 2,3-Di-(phenyl)-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-chlorid.
16. 2-(Hydroxy)-2-(methyl)-1,2-di-(hydro)-as- triazino[3,2-a]isochinoliniumäthansulfonat.
17. 2-(Amino)-3-(phenyl)-as-triazino[3,2-a]isochinoliniumäthansulfonat.
18. 2-(Methyl)-3-[4H]-(oxo)-as-triazino[2,3-a]chinolin-11- ium-äthansulfonat.
19. 2-(Phenyl)-3-[4H]-(oxo)-as-triazino[2,3-a]chinolin-11- ium-äthansulfonat.
20. 2-(Morpholino)-as-triazino[3,2-a]isochinolinium-äthansulfonat.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ zusammen eine chemische Bindung bilden und
    R₃, R₄, Z und A- die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    beziehungsweise gegebenenfalls von 3-hydroxysubstituierten as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivaten beziehungsweise 2-hydroxysubstituierten as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel worin
    R₃, R₄, Z und A- die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as-triazino[3,2-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin
    R₂ eine Hydroxygruppe bedeutet und
    R₃, R₄ und Z die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Säuren der allgemeinen FormelH⁺-A- (VIII)worin
    A- die im Anspruch 1 oder 14 angegebenen Bedeutungen hat,
    oder quaternären Ammoniumbasen mit dem Anion A- und erforderlichenfalls mit Dehydratisierungsmitteln umsetzt oder
  • b) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ zusammen eine chemische Bindung bilden,
    R₃ einen Rest der Formel XVIII bedeutet und
    R₄, Z und A- die in den Ansprüchen 1 oder 12 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    3-alkoxy- beziehungsweise 3-alkylthiosubstituierte as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivate beziehungsweise 2-alkoxy- beziehungsweise 2-alkylthiosubstituierte as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel worin
    Y für ein Sauerstoffatom [-O-] oder ein Schwefelatom [-S-] steht,
    Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
    Z, R₄ und A- die in den Ansprüchen 1 oder 12 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Ammoniak beziehungsweise Aminen der allgemeinen Formel worin
    R₇ und R₈ die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 11 angegebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt und gegebenenfalls als Zwischenprodukte erhaltene 3-iminosubstituierte 3,11-Di-(hydro)-as- triazino[2,3-a]chinolinderivate beziehungsweise 2-iminosubstituierte 2,5-Di-(hydro)-as- triazino[3,2-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin
    R₄, R₇ und Z die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Säuren der allgemeinen FormelH⁺-A- (VIII)worin
    A- die im Anspruch 1 oder 14 angegebenen Bedeutungen hat,
    oder quaternären Ammoniumbasen mit dem Anion A- und erforderlichenfalls mit Dehydratisierungsmitteln umsetzt oder
  • c) zur Herstellung von nicht-aromatischen 3- beziehungsweise 2-oxosubstituierten as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) bedeuten und
    R₁, R₄, Z und A- die in den Ansprüchen 1 bis 3 oder 12 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinolin-2(5H)-onderivate der allgemeinen Formel worin
    R₄ und Z die in den Ansprüchen 1, 12 oder 13 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Alkylierungsmitteln umsetzt oder
  • d) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₃ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Phenylrest steht,
    R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatom(e) oder Nitrogruppe(n) substituierten, Phenylrest bedeutet und
    R₁, R₂, Z und A- die im Anspruch 1 bis 3 oder 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    1,2-Di-(amino)-chinolinium- beziehungsweise 1,2-Di- (amino)-isochinoliniumsalze der allgemeinen Formel worin Z und A- die im Anspruch 1 oder 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    oder 1-(Amino)-carbostyrylimin beziehungsweise 2- (Amino)-isocarbostyrylimin der allgemeinen Formel worin
    Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    mit Acylverbindungen der allgemeinen Formel worin
    R₃ und R₄ die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen haben oder
    R₃ für einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und
    R₄ die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen hat,
    umsetzt oder
  • e) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ zusammen eine Valenzbindung bilden und
    R₃ für eine Aminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel XVIII,
    in welch letzterer
    R₇ die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 11 angegebenen Bedeutungen hat und
    R₈ Wasserstoff bedeutet,
    steht, oder
    R₂ und R₃ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) darstellen und
    R₁ die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen hat sowie
    R₄, Z und A- die in den Ansprüchen 1 oder 12 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as-triazino[3,2-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel worin
    R₂′ und R₃′ zusammen eine Oxogruppe (=O) oder Thioxogruppe (=S) oder einen, gegebenenfalls substituierten, Iminorest der allgemeinen Formel=N-R₇ (XVI)in welch letzterer
    R₇ die in den Ansprüchen 1 oder 5 bis 11 angegebenen Bedeutungen hat,
    darstellen und
    R₄ und Z die in den Ansprüchen 1, 12 oder 13 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Säuren der allgemeinen FormelH⁺-A- (VIII)worin
    A- die im Anspruch 1 oder 14 angegebenen Bedeutungen hat,
    oder quaternären Ammoniumbasen mit dem Anion A- umsetzt oder
  • f) zur Herstellung von as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen
    R₁ und R₂ eine Valenzbindung bilden,
    R₃ einen Alkoxy- oder Alkylthiorest bedeutet und
    R₄, Z und A- die in den Ansprüchen 1 oder 12 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
    as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on- beziehungsweise -thionderivate beziehungsweise as-Triazino[2,3-a]isochinolin-2(5H)-on- beziehungsweise -thionderivate der allgemeinen Formel worin
    Y für eine Oxogruppe [=O] oder eine Thioxogruppe [=S] steht und
    R₄ und Z die in den Ansprüchen 1, 12 oder 13 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Alkylierungsmitteln umsetzt,
    worauf man gegebenenfalls in den erhaltenen as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten der allgemeinen Formel I ein A--Anion gegen ein anderes A--Anion austauscht und/oder gegebenenfalls in an sich bekannter Weise ein erhaltenes Isomerengemisch in die Isomeren spaltet.
22. Verfahren nach Anspruch 21a), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung mit den 3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)- as-triazino[3,2-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel IV als Säuren der allgemeinen Formel VIII starke Säuren verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 21a), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung mit den 3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as- triazino[3,2-a]isochinolinderivaten der allgemeinen Formel IV als Säuren der allgemeinen Formel VIII schwache Säuren verwendet und gegebenenfalls die erhaltenen 3-hydroxysubstituierten as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivate beziehungsweise 2-hydroxysubstituierten as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel worin
R₃, R₄, Z und A- die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Dehydratisierungsmitteln behandelt.
24. Verfahren nach Anspruch 21a) oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel anorganische Säureanhydride oder organische Carbonsäureanhydride, insbesondere Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Polyphosphorsäuren, Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, verwendet.
25. Verfahren nach Anspruch 21c) oder f), dadurch gekennzeichnet, daß man zum Alkylieren der as-Triazi­ no[2,3-a]chinolin-3(11H)-on- beziehungsweise as-Triazi­ no[3,2-a]isochinolin-2(5H)-onderivate der allgemeinen Formel V beziehungsweise as-Triazino[2,3-a]chinolin- 3(11H)-on- beziehungsweise -thionderivate beziehungsweise as-Triazino[2,3-a]isochinolin-2(5H)-on- beziehungsweise -thionderivate der allgemeinen Formel XVII als Alkylierungsmittel Alkylhalogenide oder Dialkylsulfat verwendet.
26. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivaten nach Anspruch 1 bis 20 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten festen und/oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoff(en).
27. Verwendung der as-Triazino[2,3-a]chinolinium- beziehungsweise as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate nach Anspruch 1 bis 20 zur Lokalanästhesie, als Antidepressiva, als Tranquillantien/Sedativa, als Relaxantien des glatten Muskels und/oder zur Schmerzlinderung.
28. 3,11-Di-(hydro)-as-triazino[2,3-a]chinolin- beziehungsweise 2,5-Di-(hydro)-as-triazino[3,2-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel worin
R₂ eine Hydroxygruppe bedeutet und
R₃, R₄ und Z die in den Ansprüchen 1 oder 4 bis 13 angegebenen Bedeutungen haben.
29. as-Triazino[2,3-a]chinolin-3(11H)-on- beziehungsweise -thionderivate beziehungsweise as-Triazino[2,3-a]isochinolin-2(5H)-on- beziehungsweise -thionderivate der allgemeinen Formel worin
Y für eine Oxogruppe [=O] oder Thioxogruppe [=S] steht und
R₄ und Z die in den Ansprüchen 1, 12 oder 13 angegebenen Bedeutungen haben.
30. 3-alkoxy- beziehungsweise 3-alkylthiosubstituierte as-Triazino[2,3-a]chinoliniumderivate beziehungsweise 2-alkoxy- beziehungsweise 2-alkylthiosubstituierte as-Triazino[3,2-a]isochinoliniumderivate der allgemeinen Formel worin
Y für ein Sauerstoffatom [-O-] oder ein Schwefelatom [-S-] steht,
Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
Z, R₄ und A- die in den Ansprüchen 1 oder 12 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben.
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