DD280965A5 - Verfahren zur herstellung von antiarrhythmisch wirkenden mitteln - Google Patents
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Abstract
Ein Mittel gegen Arrhythmien mit der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,worin R1 H, C1-C4Alkyl oder C1-C4-Alkoxy ist,X O, NHC oder eine direkte Bindung bedeutet, Ound R2 und R3, die identisch oder unterschiedlich sind, C1-C4-Alkyl sind, unter der Bedingung, dass, wenn XNHC bedeutet, R2 und R3 identisch sind. Formel (I) O
Description
.t.sr
Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte Benzazepin-sulfonamide, die Mittel gegen Rhythmusstörungen sind, und auf Zwischenprodukte hierfür.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik und Ziel der Erfindung
Die antiarrhythmisch wirkenden, erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern die Dauer des Aktionspotentials im Herzmuskel und im leitenden Gewebe und steigern dabei die Refraktärität gegenüber vorzeitiger Stimulation. Deshalb sind sie im Sinne der Klassifizierung von Vaughan Williams (Anti-Arrhythmie Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) antiarrhythmisch wirkende Mittel der Klasse III, Sie wirken auf Vorhöfe, Ventrikel und das leitende Gewebe sowohl in vitro als auch in vivo und eignen sich deshalb für die Vorbeugung vor und auf die Behandlung einer Vielzahl von ventrikulären und supraventrikularen Arrhythmien, einschließlich des Vorhof- und des Kammerflimmerns, Da sie die Geschwindigkeit nicht ändern, mit der die Impulse übermittelt werden,
neigen sie weniger als die derzeit verwendeten Mittel (meist aus Klasse I) dazu, Arrhythmien auszulösen oder zu verschlimmern, und sie erzeugen auch weniger neurologische Nebeneffekte. Einige dieser Verbindungen besitzen auch ein gewisses Maß an positiver ionotroper Aktivität und sind deshalb besonders für Patienten mit gestörter Herzpompenfunktion wertvoll.
Demzufolge stellt die Erfindung Verbindungen mit der Formel:
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung, worin R H, C.-C.-Alkyl oder C.-C.-Alkoxy ist, X O, -NHC- oder eine direkte Bindung bedeutet
O und K und R , die identisch oder unterschiedlich sind, jeweils C1-C.-Alkyl sind, unter der
2 Bedingung, daß, wenn X -NHCO- bedeutet, R und R identisch sind.
Diese Verbindungen mit der Formel (I) sind Mittel gegen Arrhythmien.
Die bevorzugten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl und Methoxy.
R ist vorzugsweise H, Methyl oder Methoxy. R~ ist am meisten
2 3 bevorzugt H. R und R sind vorzugsweise identisch und sind ebenfalls vorzugsweise Methyl. X ist vorzugsweise 0 oder eine direkte Bindung.
Am meisten bevorzugt ist R H, sind R und R Methyl und ist X 0 oder eine direkte Bindung.
Die bevorzugte Einzelverbindung besitzt die Formel:
CH3SO2NH
N-CHCHO
— (LA)
Die Verbindungen werden als Derivate von
3 N-H
bezeichnet, und der Name hiervon lautet 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin.
Außerdem umfaßt die Erfindung die Zwischenprodukte mit. der Formel:
N- (CH2)2-
(A)
worin R wie für die Formel (I) definiert ist und entweder (a) X wie für Formel (I) definiert ist und Ra und Rb, die identisch sind, -NO9 oder -NH9 bedeuten oder (b) X O oder eine direkte Bindung ist, R -NO9 ist und R -NH9 ist.
C. im
Ebenfalls innerhalb des Rahmens dieser Erfindung befinden sich die Zwischenprodukte irit den Formeln:
2R096S
N-C-OC(CH3)
— (B)
worin R -NO3, -NH2 oder -NHSO2(C1-C4-AlRyI) ist, und
R SO NH
(C)
worin R wie für Formel (I) definiert ist.
2 3 Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen R und R identisch sind, können durch Acylieren der entspechenden Diaminoverbindungen dem folgenden Reaktionsschema folgend hergestellt werden:
— (ID
aikyl)S
(C1-C4-AHCyI-SO2J2)O,
Cl~C4~Alkyl"SO2C1 C1-C4-A^yI-SO3Br, fakultativ
in Gegenwart eines Säureakzeptors
alkyl) — (I)
Die Acylierung wird typischerweise in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. in Methylenchlorid, Pyridin oder N-Methylmorpholin, bei etwa Raumtemperatur und fakultativ in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Pyridin oder N-Methylmorpholin
2B096S
durchgeführt. In der Tat ist es bevorzugt, die Acylierung unter Verwendung eines C,-C.-Alkansulfonsaureaihydrids oder -sulfonylchlorids in Pyridin oder N-Methylmorpholin durchzuführen, da diese sowohl als Solvens als auch als Säureakzeptor fungieren. Es ist klar, daß mindestens zwei Äquivalente des Acylierungsmittels eingesetzt werden müssen. Das Produkt mit der Forrel (I) kann dann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangssubstanzan mit der Formel (II) können auf übliche Weise hergestellt werden, wie es im einzelnen in den später folgenden Kerstellungsbeispielen erläutert ist. Diese Wege können schematisch auf folgende Weise dargestellt werden:
(a) Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (II) , in denen X 0 oder eine direkte Bindung bedeutet, können auf folgendem Weg hergestellt werden:
Rauchende
-Cl(or Br)/
H2/Pd/C/2O-5O psi (137.9-344.7 kPa)
- ίο -
2809^5
Im obigen Schema hat R die für Formel (I) definierte Bedeutung, und X ist O oder eine direkte Bindung.
In der zweiten Stufe des obigen Reaktionsschemas ist die Verwendung des Natriumiodids als Katalysator bevorzugt, aber nicht Bedingung. Andere Abgangsgruppen als Halogen, z.B. Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy, können ebenfalls eingesetzt werden. Die Gegenwart eines Säureakzeptors wie Kaliumcarbonat ist bevorzugt. Andere Säureakzeptoren wie Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat können ebenfalls verwendet werden.
(b) Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (II) , in denen X O oder eine direkte Bindung ist, können auch auf folgendem Weg hergestellt werden:
K3CO3,
~ (CH2)2C1
NaI
N-(CH.)
-X —U
COCH
(i) HCl (ii) Base
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2809*5
N-(CHJ2-X
/Λ.
NH,
H2/Pd/C
N-(ClIJ0-X-// V-Nd=/
— (IIA)
Im obigen Schema besitzt R die Definition wie in Formel (I) und X ist 0 oder eine direkte Bindung.
(c) Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (II), in denen X -NHCO- ist, können auf folgendem Weg hergestellt v.c.rden:
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2U96
CH-SO0Cl 3—2 —
O M
1/
U) (C.HJP 6 D 3
(ii) H0O
m 2~V . 7—COCl
-(CH9) -NHO
H2/Pd/C
— (IIB) .
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2 S ο 9 4 5
Im obigen Schema besitzt R die Definition wie in Formel (I).
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen \ 0 oder eine
2 3
direkte Bindung ist und R ' and R identisch oder unterschiedlich sind, können nach dem folgenden, allgemeinen Schtma hergestellt werden:
R SO2NH
(III)
(IV)
N- (CH2) 2-X—(ζ VtNHSO2R3 jl
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80965
Es ist klar, daß dieses Verfahren verwendet werden kann, um Verbindungen mit der Formel (I) herzustellen, in denen die Alkansulfonamidgruppen identisch oder unterschiedlich sind.
12 3 Im obigen Schema sind R , R , R wie fur die Formel (I)
definiert, X ist O oder eine direkte Bindung, und Q ist eine
Abgangsgruppe. Typische Abgangsgruppen umfassen Chlor, Brom,
Iod, Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy.
Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triethylamin, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder -carbonat in einem geeigneten organischen Solvens, z.ß. in Ethanol, Methanol oder Acetonitril, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt durchgeführt. Das Produkt kann dann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Herstellung von 7-Methansulfonamido-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin ist in den Herstellungsbeispielen 1 und 18 bis 21 beschrieben. Die höheren Alkansulfonamid-Derivate (III) können auf analoge Weise unter Verwendung des passenden Alkansulfonylchlorids im vorletzten Schritt hergestellt werden. Die Ausgangssubstanzen (IV) sind entweder bekannte Verbindungen (siehe z.B. ΕΡ-Α-02Ί5997), oder sie können nach üblichen Techniken hergestellt werden, wie sie dem Fachmann bekannt sein werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I) umfassen Säure-Additionssaize, hergestellt aus Säuren, die nicht-toxische Säure-Additionssalze bilden, welche pharmazeutisch annehmbaren Anionen enthalten, z.B. Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Besylat- und p-Toluolsulfonat-Salze. Die Verbindungen bilden außerdem Metallsalze, unter denen bevorzugte Beispiele die Erdalkali- und die Alkalimetallsalze sind. Die Natrium- und Kaliumsalze sind am meisten bevorzugt.
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() 96
- 15 Die Salze sind nach üblichen Methoden herstellbar.
Um zu bestimmen, welche Wirkungen die Verbindungen auf die Vorhof-Refraktärität besitzen, werden die rechten Hemiatrien von Meerschweinchen in einem Bad mit physiologischer Kochsalzlösung angeordnet, und ein Ende wird mit einem Druckwandler verbunden. Die Gewebe werden mit Hilfe von Feldelektroden mit 1 Hz stimuliert. Die effektive Refraktär-Periode (ERP) wird gemessen, indem nach jedem achten Grundstimulus (S.) vorzeitige Stimuli (S~) gegeben v/erden. Das S. -S^-Kopplungsintervall wird nach und nach verlängert, bis S~ reproduzierbar eine sich fortpflanzende Antwort auslöst. Dieser Vorgang wird als ERP definiert Dann wird die Konzentration an Verbindung bestimmt, die benötigt wird, um die ERP um 25% ansteigen zu lassen (ED35). Die ERP wird außerdem an rechten Papillarmuskeln von Meerschweinchen gemessen, die in physiologischer Salzlösung inkubiert sind. Die Muskeln werden mit Hilfe von bipolaren Elektroden an einem Ende stimuliert, und das fortgeleitete Elektrogramm wird mit Hilfe einer unipolaren Oberflächenelektrode am anderen Ende aufgezeichnet. Die ERP wird wie oben angegeben mit Hilfe der Extrastimulationstechnik bestimmt. Die Leitungszeit erhält man durch ein digitales Speicheroszilloskop, indem man das Intervall zwischen dem Stimulusartefakt und dem Ausschlag auf dem Elektrogramm (d.h. die Zeit, die für den Weg des Impulses der Muskel länge entlang benötigt wird) mißt.
Die ERP's der Vorhöfe und der Herzkammern werden außerdem an anästhetisierten Hunden oder solchen, die bei Bewußtsein sind, mit Hilfe der Extrastimulationstechnik gemessen, während der Vorhof oder die rechte Herzkammer mit konstanter Rate gepaced wird.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können allein verabreicht v/erden, aber im allgemeinen werden sie in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und auf die pharmazeu-
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28on
tische Standardpraxis ausgewählt ist. Sie können sowohl an Patienten verabreicht werden, die an Arrhythmien leiden, als auch prophylaktisch an solche, bei denen die Entwicklung einer Arrhythmie wahrscheinlich ist. Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten, die solche Arzneimittel träger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in Mischung mit Arzneimittelträgern, oder in Form von Elixiren oder Suspensionen verabreicht werden, die Aromaoder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subcutan. Für die parenterale Verabreiciung wenden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung angewendet, die weitere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Für die Verabreichung an Menschen bei der Heilbehandlung oder der prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen wie ventrikulären oder supraventrikularen Arrhythmien, einschließlich des Vorhof- und des Kammerflimmerns, werden die oralen Dosierungen der Verbindungen mit der Formel (I) für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten (70 kg) voraussichtlich im Bereich von 1 bis 75 mg täglich, genommen in bis zu 4 geteilten Dosen pro Tag, liegen. Dosierungen für die intravenöse Verabreichungen sollten voraussichtlich, je nach Bedarf, innerhalb des Bereichs von 0,5 bis 10 mg pro Einzeldosis liegen. Eine schwere Herzarrh '"hmie wird vorzugsweise auf intravenösem Wege behandelt, um schnell den normalen Rhythmus zu erreichen. So könnten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 1 bis 25 mg an aktiver Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Abweichungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten vorkommen, wie den praktischen Ärzten bekannt sein wird.
Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung mit der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch
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annehmbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung stellt außerdem ein Verfanren zum Vorbeugen vor oder zum Verringern von Herzarrhythmien in einem Menschen bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder einer wie oben definierten pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung an diesen Menschen umfaßt.
Darüberhinaus stellt die Erfindung noch eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon für die Anwendung als Medikament, insbesondere für die Verwendung al3 antiarrhythmisch wirkendes Mittel, bereit.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon für die Herstellung eines Medikamentes zum Vorbeugen vor oder zum Verringern von Herzarrhythmien sur Verfugung.
Die folgenden Beispiele, in denen alle Tcru^raturen in 0C angegeben sind, erläutern die Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I):
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28096
7-Methansulfonamido-3- (2-Z4-methansulfonamidophenoxy_7ethyl) 1,2,4,S-tetrahydro-SH-S-benzazepin, freie Base und Hydrochlorid
Verfahren (A) (Freie Base)
Pyridine
N-CH CH2O-
NSO2CH3
Methansulfonsäureanhydrid (0,2 ml) wurde einer Lösung aus 7-Amino-3-(2-^4-aminophenoxyJrethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,37 g) in auf 0 C gekühltem Pyridin (30 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde daraufhin bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dreimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet ^Na-SO.), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Säulenchromatographie über Silica gereinigt wurde, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde, das Methanol (0% bis zu 5%) enthielt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem halbfesten Material eingeengt, das mit Ether ausgerührt, filtriert und getrocknet wurde, wobei man die Titelverbindung in Form eines amorpher Pulvers erhielt, Ausbeute 0,19 g, Smp. nicht genau bestimmbar.
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Analyse *,: Gefunden: Berechnet für
C 53,05 H 6,1 N 8,9 C Μ,Ο Η 6,00 N 9,3
H-NMR (CDCl3): <J = 7,2 (d, 2H), 7,05 (q, 2H), 7,00 (s, IH), 6,9 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,9 (m, 4H), 2,8 (m, 4H).
Die obige Reaktion wurde außerdem unter Verwendung von Methansulfonylchlorid und Triethanolamin in Ethanol bei Raumtemperatur mit vergleichbaren Ergebnissen wiederholt.
Unter Rühren wurde Methansulfonylchlorid (70,3 g) tropfenweise über 45 Minuten hinweg einer Lösung von 7-Amino-3-(2-/4-aminophenoxy_/ethyl) -1,2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (83 g) in auf 0 C gekühltem N-Methylmorpholin (700 ml) zugesetzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf 15 C aufwärmen und fügte weiteres Methansulfonylchlorid (14,6 g) hinzu. Das Solvens wurde vom schweren Niederschlag ab- und in Wasser (3000 ml) hineingegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 χ 500 ml) extrahiert, üer Niederschlag wurde in den vereinigten organischen Extrakten aufgenommen, mit Wasser (2 χ 500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum eingeengt. Das entstandene Öl wurde in Methanol (500 ml), das 2,5 M Natrium-
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hydroxid (400 ml) enthielt, aufgenommen und bei 400C 1/2 Stunde lang gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Wasser (1000 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde granuliert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 600C getrocknet; Ausbeute 110,4 g. Das Produkt wurde aus industriellem, mit Methanol vergälltem Spiritus (1100 ml) und Methanol (1320 ml) umkristallisiert und lieferte dabei die Titelverbindung, Ausbeute 73,5 g, Smp. 221 C.
Analyse %:
Gefunden: C 48,9 H 5,8 N 8,6 S 13,0
Berechnet für C20H27N3°5S2 x HC1:
C 49,0 H 5,8 N 8,6 S 13,1
7-Methansulfonamido-3-(4-methansulfonamidophenethyl)-1,2,4,3-tetrahydro-3H-3-benζazepin
Die Titelverbindung, Smp. 184-7 C, wurde analog zum Beispiel 1, Verfahren (A) durch Acylieren der entsprechenden Diaminoverbindung mit Methansulfonsaureanhydrid hergestellt, mit der Abänderung, daß die Reaktionszeit 18 Stunden betrug. Das Solvat wurde m und quantifiziert.
Das Solvat wurde mittels H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen
N--CH CH -J Y-NHSO CHV1/10 CH-Cl., CH3SO mw' ^/\ / * \ / 23 22
Analyse %;
Gefunden: C 53,9 H 6,0 N 9,3
Berechnet für c 20H27N3°4S2 X 1//10 CH2C12:
C 54,1 H 6,15 N 9,4
- 21 -
· )
f.
"H-NMR (DMSO-dJ
: «Γ = 9,55 (br s, 2H) , 7,1 (q, 4H) , 7,05 d, IH), 6,95 (s, IH), 6,90 (d, IH), 2,95 (s, 6H), 2,8 (br s 4H), 2,65 (m, 8H).
7-Methansulfonamido-3-/2- (4-methansulf onamido-2-methoxybenzamido)ethylJ-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
-CH2CH2
CH3SO3
NSO2CH3
Methansulfonylchlorid (0,155 ml) wurde tropfenweise einer auf 0 C gekühlten Lösung aus 7-Amino-3-/2-(4-amino-2-methoxybenzamido) ethyl_7l, 2, 4 , 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin in Pyridin zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dreimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO.), filtriert und zu einem Öl eingedampft, in welchem dunnschichtchromatographisch nachgewiesen wurde, daß noch unumgesetzte Ausgangsverbindung vorhanden war. Das Öl wurde deshalb in Pyridin aufgenommen und mit Methansulfonylchlorid (0,05 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Solvens im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit wäßrigem Natrium-
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2 8 O 9 rf 5
hydrogencarbonat und dreimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na„SO.) , filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das entstandene Öl wurde dann dutch Säulenchromatographie über Silica gereinigt, wobei Methylenchlorid mit einem Gehalt an Methanol (0% bis zu 5%) als Elutionsmittel eingesetzt wurde, und die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt und lieferten dabei die Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums, Ausbeute 0,32 g.
Analyse %;
Gefunden: C 51,7 H 6,0 N 10,6
Berechnet für C„oH,nN.0,S0:
C 51,7 H 5,9 N 11,0
1H-NMR (CDCl3) cf = 8,4 (br s, IH), 8,25 (d, IH), 7,1 (d, IH),
7,05 (s, 2H), 7,0 (d, IH), 6,8 (d, IH), 4,0 (s, 3H), 3,6 (m,
2H), 3,1 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (br s, 4H), 2,7 (br s, 6H) .
7-Methansulfonamido-3
- [Ί-
(4-methansulfonamido-3-methy!phenoxy) ethyl7-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
^V^
N-CH3CH2O
NSO3CH3
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2809*5
Methansulfonylchlorid (0,18 ml) wurde einer Lösung aus 7-Amino-3-/2- (4-amino-3-methyl phenoxy) e thy I-Z-I, 2,4,5-t^trahydro-3H-3-benzazepin (0,36 g) in auf 0 C gekühltem Pyridin tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde daraufhin bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit gesättigem Natriumhydrogencarbonat und dreimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na-SO.), filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das zum Verfestigen mit Methylenchlorid ausgerührt wurde. Umkristallisieren des Feststoffs aus Ethanol/Ethylacetat ergab die Titelverbindung, Ausbeute 0,28 g, Smp. 173-174°C.
Analyse %;
Gefunden: C 54,3 H6,3 N8,7
Berechnet für C31H29N3O5S2:
C 53,9 H 6,25 N 9,C
1H-NMR (DMSO-d6) : cT = 7,15 (d, IH), 7,05 (d, '.H), 6,95 (s, IH), 6,90 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,75 (dd, .H), 4,05 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,8 (br s, IH), 2,7 (br s, 4H), 2,3 (s, 3H)
- 24 -
2809* 5
(Alternatives Verfahren zu dem des Beispiels 2) Herstellung von 7-Methansulfonamido-3-(4-methansulfonamidophenethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3·benzazepin
CH3SO2N
7-Methansulfonä.mido-3-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,21 g) , 4-^2-(M^thansulfonyloxy) ethyl_7methansul fonanilid (0,26 g) (siehe EP-A-0245997, Herstellung 7) und Triethylamin (0,12 ml) wurden in Ethanol 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na„SO.) und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchroroatographie über Silica unter Elution mit Methylenchlorid, das Methanoi enthielt (0% bis zu 5%), gereinigt. Die produktha.'.tigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingeengt, der umkristallisiert wr.rde und dabei die Titelverbindung ergab, Ausbeute 0,05 g, L>mp. 190-193 C.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 55,1 H 6,3 N 9,4
7N3°4S2: C 54,9 H 6,2 N 9,6
- 25 -
2 8 O 9 6 S
Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Herstellung von bestimmtem Ausgangssubstanzen, die in den voranstehenden Beispielen eingesetzt wurden. Alle Temperaturen sind in 00C angegeben.
rauchende HNO3
(siehe auch J.Het. ehem., S. 799, Bd. 8, 1971)
1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepin (1 g) (siehe P. Ruggli et al., HeIv. Chim. Acta, 18, 1383 (1935)) wurde langsam tropfenweise unter Rühren zu rauchender Salpetersäure (25 ml, Dichte 1,5 g/ml) gegeben, die auf -100C gekühlt war. Man ließ weiter 1 Stunde lang bei -10 C rühren und goß dann die Reaktionsi. I-schung auf Eis, sammelte den Niederschlag durch Abfiltrieren und trocknete ihn, wobei man die Titelverbindung in Form des Nitratsalzes erhielt, Ausbeute 1,4 g. Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert, Sirp. 203-2040C.
Analyse %:
Gefunden: C 46,9 H 5,4 N 16,6
Berechnet für c 10 H 12 N2°2 X HN03:
C 47,05 H 5,1 N 16,5
Die Hauptmenge des Nitratsalzes wurde in Wasser suspendiert, schockartig abgekühlt und mit 5M Natriumhydroxid neutralisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert, aus Wasser umkristallisiert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt, Ausbeute 0,6 g, Smp. 53-56 C.
- 26 -
2 8 O 9 Ä
Analyse %:
Gefunden: C 62,9 H 6,45 N 14,8
Berechnet für ciqH12N2°2:
C 62,5 H 6,3 N 14,6
He>sbellungsbeispiel 2
7-Nitro-3-(2-Z4-nitrophenoxy7ethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
2O^ )02 \—/
7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,7 g) , 2-^4-Nitrophenoxy/ethylchlorid (0.73 g) (siehe CA. (1955), 49, 3163e), Natriumiodid (0,5 g) und Kaliumcarbonat wurden in Acetonitril (50 ml) 3 Tage lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Solvens im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und einmal mit Wasser, einmal mit Natriumcarbonat und zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO.) und im Vakuum zu einem öl eingedampft, das durch Säulenchromatographie über Silica gereinigt wurde, wobei man mit Methylenchlorid, das Methanol (0% bis zu 1%) enthielt, eluierte. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei das Produkt in Form eines orangefarbenen Öls anfiel, Ausbeute 1,0 g.
- 27 -
Analyse %; Gefunden: Berechnet für Gefunden:
2S096S
- 27 -
C 60,5 H 5,5 N 11,9
C 60,5 H 5,4 N 11,8
7-Nitro-3-(4-nitrophenethyl)-1,2, 4,5-tetrahydro-3H-3-benz azepin-Semihydrat
NH + BrCH CH
Die Titelverbindung wurde in Analogie zum Herstellungsbeispiel 2 durch Umsetzen von 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,5 g) und 4-Nitrophenethylbromid (0,6 g) hergestellt, wobei man nach 18-stündigem Rückflußkochen die Titelverbindung in Form eines Öls erhielt, Ausbeute 0,29 g.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 61,7 H 5,5 N 12,1
N3O4 x 1V2 H 2 0:
C 61,7 H 5,75 N 12,0
- 28 -
7-Amino-3-(2-/4-aminophenoxyjethy1)-1-2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
7-Nitro-3-(2-/4-nitrophenoxv;7ethyl) -1, 2, 4 , 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,42 g) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (344,7 kPa (50 psi)) in Ethylacetat gerührt, das 5% Pd/C enthielt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei die Titeiverbindung in Form eines Öls anfiel, das direkt, ohne weitere Reinigung, eingesetzt wurde, Ausbeute 0,3 g.
1H-NMR (CDCl3): cT = 6,9 (d, IH), 6,7 (q, 4H), 6,45 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,80 (m, 8H).
Herstellungsbeispiel 5
7-Amino-3-(4-aminophenethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Die Titelverbindung wurde in Analogie zum Herstellungsbeispiel 4 durch Hydrieren der entsprechenden Dinitroverbindung
- 29 -
2805^5
- 29 hergestQlIt.
1H-NMR (CDCl3): cT = 7,02 (d, 2H), 6,9 (d, IH), 6,65 (d, 2H), 6,5 (s, IH), 6,45 (d, IH) 2,9 (br s, 4H), 2,7 (br s, 8H).
Herstellungsbeispiel 6 2-Methansulfonyloxyethylazid
HOCH2CH2N3 CH3SO2 Cl, Et 3N
Eine Lösung aus Methansuli-onsäurechlorid (5,7 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 2-Azidoethanol (4,3 g) und Triethylamin (5,0 g) in Methylenchlorid (80 ml) zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls erhielt, Ausbeute 7 g, das direkt, ohne weitere Reinigung, verwendet wurde.
1H-NMR (CDCl3): S = 4,25 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,0 (s, 3H).
Herstellungsbeispiel 7 3-(2-Azidoethyl)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
N-CHnCH^N-,
C2CO3, CH3CN -
- 30 -
280 96
7-Nitro-l, 2,4,5-tetrahydro-3H-3--benzazepin (1,1 g) , 2-Methansulfonyloxyethylazid (0,92 g) und Kaliumcarbonat (0,76 g) wurden 18 Stunden lang in Acetonitril zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und dann dreimal mit wäßrigem Natriumcarbonat und dreimal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das durch Chromatographie über Silica unter Eluieren mit Ethylacetat/Hexan (1:1) gereinigt wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls anfiel, Ausbeute 0,65 g, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
IR \>= 2100 cm"1 (Azid)
1H-NMR (CDCl3): S = 8,05 (d, IH), 8,05 (s, IH), 7,3 (d, IH), 3,4 '(t, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,75 (m, 6H).
Herstellungsbeispiel 8 3-(2-Aminoethyl)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Triphenylphosphan (0,71 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung aus 3-(2-Azidoethyl)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,68 g) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und 5 Stunden iang auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Dann wurde das Solvens im Vakuum eingedampft, und der
- 31 -
Rückstand wurde mit 2M Salzsäure verdünnt und dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 5M Natrium hydroxid alkalisch gemacht (pH = 12) und dreimal mit Ethylace tat extrahiert. Die letztgenannten organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (Na„SO.) , filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls anfiel, Ausbeute 0,56 g, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
7~Nitro-3-(2-/2-methoxy-4-nitrobenzamido7ethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
Eine Lösung aus 2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid (0,56 g) in Methylenchlorid wurde unter Rühren tropfenweise einer auf 00C gekühlten Lösung aus 3-(2-Aminoethyl)-7-nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,56 g) in Methylenchlorid zugesetzt, und man ließ weiterhin eine Stunde lang bei Raumtemperatur rühren. Dann wurde das Solvens im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit Ether ausgerührt und abfiltriert. Der Niederschlag v/urde in wäßrigem Natriumcarbonat suspendiert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dann dreimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na„S0.), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
- 32 -
über Silica gereinigt, wobei mit Methylenchlorid, das Methanol (0% bis zu 2%) enthielt, eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, was die Titelverbindung ergab, Ausbeute 0,55 g, Smp. 138-140°C.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 58,05 H 5,5 N 13,1
C 58,0 H 5,35 N 13,5
7-Amino-3-(2-^4-amino-2-methoxybenzamido7ethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
N-CH CH
-CH3CH0
CH3O
7-Nitro-3-(2-^2-methoxy-4-nitrobenzamido7ethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,52 g) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (344,7 kPa (50 psi)) in einer Ethanol/Methanol-Lösuny (1:1) gerührt. Der Katalysator wurde daraufhin abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Titelverbindung in Forin eines Schaums eingeengt, Ausbeute 0,42 g, der direkt, ohne weitere Reinigung, eingesetzt wurde.
- 33 -
28ο ο«3
1H-NMR (CDCl3): S = 8,4 (br s, IH), 8,1 (d, IH), 6,95 (d, IH), 6,5 (s, 2H) 6,45 (d, IH), 6,35 (q, IH) 6,25 (d, IH), 4,0 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,7 (m, 2H).
2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid
COOH
CLCO.COCl
COCl
OCH3 (J. Chem. Soc, 1917, LU, 220.)
Oxalsaursdichlorid (0,81 ml) in Methylenchlorid (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 2-Methoxy-4-nitrobenzoesäure-Monohydrat (1 g) in Methylenchlorid (40 ml) und Dimethylformamid (1 Tropfen) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. Dann wurde das Solvens im Vakuum abgedampft, wobei man ein Öl erhielt, das aus kaltem Ethylacetat/ Hexan zur Kristallisation gebracht wurde und dabei die Titelverbindung, Ausbeute 0,7 g, ergab.
Diese niedrig schmelzende Verbindung wurde direkt, ohne weitere Reinigungsschritte, eingesetzt.
- 34 -
2-(Ni trophenoxy)ethylchlorid
Eine Mischung aus 4-Nitrophenol (139 g, 1 mol), 2-(Benzolsulfonyloxy)ethylchlorid (220,5 g, 1 mol - siehe Ber. (1920), 53, 1836) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (138 g, 1 mol) in Methylethylketon ("MEK" - 1000 ml) wurde 16 Stunden lang gerührt, wobei sie zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Wasser gegossen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Nach zwei weiteren Extraktionen mit MethylethylKeton wurden die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO.), filtriert und eingedampft. Der gebildete Feststoff wurde aus Ethanol zur Kristallisation gebracht und ergab die Titelverbindung (165,8 g), Smp. 60°C.
Analyse %: Gefunden .·
Berechnet für C0H0ClNOn:
OO J
C 47,65 H 4,0 N 7,0
N03:
C 47,7 H 4,0 N 7,0
- 35 -
2809^5
Herste 1 lungsbeispiel 13
4-(2-Chlorethoxy)-2-methy 1 acetanil id
/y\ OCH CH Cl
// W-SO-OCH CH-Cl I 2 2
Arnalen, 259, 217 (1390).
Eine Mischung aus 4-Hydroxy-2-methylacetanilid (33 g), 2-Toluolsulfonyloxyethylchlorid (46,9 g) und Kaliumcarbonat (23,6 g) wurde in Butan-2-on (200 ml) 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurJe daraufhin abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung, Ausbeute 22 g, Smp. 127-129°C, erhielt.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 58,0 H 6,2 N 6,15 C 58,2 H 6,3 N 6,4
- 36 -
3-/£*2- H-Acetylamino^-meti.ylphenoxy) ethyl_7-7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benζazepin
7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,69 g) , 2-Methyl-4-(2-chlorethoxy)acetanilid (2 g), Kaliumcarbonat (1,21 g) und Natriumiodid (1,32 g) wurden in Acetonitril 5 Tage lang rückflußerhitzt. Nach dem Aokühlen wurde das SoI-vens im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Natriumcarbonat-Lösung verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na-SO^.) und zu einem halbfesten Material eingeengt, das mit Ether ausgeführt wurde und dabei einen Feststoff ergab. Umkristallisieren des Feststoffs aus Ethyiacetat/Hexan lieferte die Titelverbindung, 1,6 g, Smp. 13 2-134°C.
Analyse %:
Gefunden:
Berechnet für C-.H-j.
C 65,9 H 6,7 N 11,0
N3O4:
C 65,8 H 6,6 N 11,0
- 37 -
3-/2- (4-Amino-3-me thy !phenoxy) ethyl_/-7-nitro-l·, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-Dihydrochlorid
-A-
:ch.
CH
3-/2- (4-Acetyiamino-3-methylphenoxy) ethyl_/-7-nitro-l, 2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1 g) wurde 18 Stunden lang bei 90°C in 6M Salzsäure (20 ml) gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, Ausbeute 0,65 g, Sipp. 253-256°C.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 53,9 H 6,6 N 9,1
3N3O3 χ 2 HCl χ 1/2 H.
C 53,8 H 6,3 N 9,4
χ 1/2 C9H5OH :
1/2 Mol Cchanol in der Probe wurde durch H-NMR-Spektroskopie gefunden und quantifiziert.
1H-NMP. 'ODCl3) J*= 8,0 (s, IH), 8,0 (d, IH), 7,5 (d, IH), 7,3 (<"., IH), 6,9 (s, IH), 6,9 (q, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,8 (br s, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,2 (s, 3H).
- 38 -
2 ο ο Qt j
Herstellungsbeispiel 16
i- Cl-
(4-Ami no-3-me thy !phenoxy) ei:hyl7~7-nitro-!, 2, 4 , 5-te tr ahydro-3H-3-benzazepin
N-CH2CH2-O
NH2.2HCl
Na3CO3
CH.
-CH3CH2
3-/"2- (4-Air.ino-3-methylphenoxy) ethyiy-7-nitro-l, 2,4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-Dihydrochlorid-Semihydrat (0,62 g) wurde in gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat (20 ml) gelöst und dreimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Ma?SO.) und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls anfiel, Ausbeute 0,5 g, das direkt, ohne weitere Reinigungsschritte, eingesetzt wurde.
- 39 -
309 05
7-Amino-3-/2-(4-amino-3-methy!phenoxy)ethyl/-!,2,4,5-tetrahydro- 3H- 3 -benzazepin
3-Z*2- (4-Aminc-3-methylphenoxy) ethyl_/-7-nitro-l, 2 , 4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,5 g) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (344,7 kPa (50 psi)) in Ethylacetat (20 ml) und Methanol (20 ml), enthaltend 5% Pd/C (0,075 g) , gerührt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines Öls erhielt, Ausbeute 0,385 g, das direkt, ohne weitere Reinigung, eingesetzt wurde.
1H-NMR (CDCl3): d = 6,9 (d, IH), 6,7 (s, IH), 6,6 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,8 (m, 8H), 2,2 (s, 3H) .
- 40 -
280905
3-tertiär-Butoxycarbonyl-7-nitro-l, 2 , 4 , 5-tetrahydro-^H-3-benzazepin
(t-BuoC)2O
NC-O-C(CH-)
I 3
Eine Lösung aus di-t-Butyldicarbonat (2,18 g) in trockenem Methylenchlorid (15 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 7-Nitro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,92 g) in trockenem Methylenchlorid (40 ml) gegeben, das auf 00C gekühlt war. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Solvens im Vakuum entfernt, wobei ein Öl anfiel, das in Methylenchlorid gelöst und dann zweimal mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, dreimal mit IM Salzsäure und schließlich zweimal mit Salzlösung gewaschen wurde. Die Methylenchlorid-Lösung wurde getrocknet (Na_SO.) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das mit Hexan ausgerührt wurde und dabei die Titelverbindung lieferte, Ausbeute 2,33 g, Smp. 106-108°C.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 61,7 H 7,0 N 9,6
)N2°4: C 61,6 H 6,9 N 9,6
- 41 -
2&096S
Herstel!ungsbeispiel 19
7-Amino-3-tertiär-butoxycarbonyl-l/2,4,5-tetrahydro-3H-3 · benzazepin
Pd/C, H
[-C-OC(CH3)
NCOC(CH3)
Eine Lösung aus 3~tertiär-Butoxycarbonyl-7-niro-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (2,1 g) wurde 3 Stunden lang unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (50 psi, entsprechend 344,7 kPa), in Ethanol (20 ml) und Methanoi (20 ml), enthaltend 5% Pd/C (0,21 g), gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Solvens wurde abgedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines Öls anfiel, Ausbeute 2,0 g.
Eine Probe (100 mg) dieses Öls wurde über Silica chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde, das Methanol (O" bis zu 2%) enthielt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines niedrig (bei ca. 30 C) schmelzenden Feststoffs erhielt, Ausbeute 58 mg.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 69,0 H 8,6 N 10,3 C 68,7 H 8,45 N 10,7
- 42 -
2S096S
Herstellungsbeispiel 20
7-Methansulfonamido-3-tertiär-butoxycarbonyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-beri"azepin
NC-OC (CH3J3
CH SO-Cl 3 *
Pyridin
CH3SO2N
NCOC(CH,) .
Methansulfonylchlorid (0,56 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von auf 00C gekühltem 7-Amino-3-tertiär-butoxycarbonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (1,9 g) in Pyridin (40 ml) gegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang fortgesetzt. Das Solvens wurde durch Eindampfen entfernt, wobei ein Öl anfiel, das in Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dreimal mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na3SO.) und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silica gereinigt, wobei man mit Methylenchlorid eluierte, das Methanol enthielt (0% bis 5%). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und Jm Vakuum zu einem halbfesten Material eingeengt, das mit Ether ausgerührt wurde und dabei die Titelverbindung ergab, Ausbeute 1,2 g, Smp. 153-154°C.
Analyse %: Gefunden: Berechnet für
C 56,6 H 7,05 N 8,2
lN2°4S: C 56,4 5 H 7,1 N 8,2
- 43 -
28096
7-Methansulfonamido-i,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin
CH3SO3N
3-tertiär-Butoxycarbonyl-7-methansulfonamj.do-3-l, 2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (0,6 g) und 98%ige Ameisensäure (.10 ml) wurden bei Raumtemperatur 2 Stunden lang zusammen gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum abgedampft, wobei ein Öl anfiel, das mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht wurde. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit heißem Isopropanol ausgerührt. Das Isopropanol v/urde abgegossen und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde und dabei die Titelverbindung ergab, Ausbeute 0,22 g.
Analyse %: Gefunden:
Berechnet für C11H1, Il Ib
C 54,7 H 7,0 M 11,4
N3O2S:
C 55,0 H 6,7 N 11,7
Claims (5)
- -A-PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel:NHSO2R"— (I1)oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin R H, C.-C.-Alkyl oder C1-C,-Alkoxy ist,2 3 ι 4R und R , die identisch sind, C,-C4-Alkyl sindund X 0, -NHC- oder eine direkte Bindung bedeutet,gekennzeichnet durch Acylieren einer Verbindung mit der Formel:2S096S-2-3-(II)worin X und R wie oben definiert sind,mit einem C.-C.-Alkansulfonylchlorid oder -bromid oder einem C.-C.-Alkansulfonsäureanhydrid,wobei sich an dieses Verfahren fakultativ das Umwandeln des Produktes mit der Formel (I') in ein pharmazeutisch annehmbares Salz anschließt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor Pyridin, N-Methylmorpholin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat ist.
- 4. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 7-Methansulfonamido-3- (2-/~4-methansulfonamidophenoxy7-ethyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin hergestellt wird, indem 7-Amino-3- (2-/"4-aminophenoxy7ethyJ) -1,2, 4, 5-tetrahydro-3H-3-benzazepin mit Methansulfonylchlorid oder Methansulfonsäureanhydrid umgesetzt wird.°· Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1 H, Methyl oder Methoxy ist und R und R Methyl sind.
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