DE60104866T2

DE60104866T2 - Aminoalkenylbenzoyl-benzofurane oder benzothiophene, verfahren zur ihrer herstellung und sie enthaltende zubereitungen

Info

Publication number: DE60104866T2
Application number: DE60104866T
Authority: DE
Inventors: Jean-Louis Assens; Claude Bernhart; Frederique Cabanel-Haudricourt; Victor Dos Santos; Patrick Gautier; Dino Nisato
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2021-08-24
Also published as: KR20030023768A; WO2002016338A1; EP1315708A1; MXPA03001592A; NO20030801L; WO2002016338A8; BR0113350A; OA12358A; PL362123A1; US6946483B2; EA200300063A1; IL153637A0; DE60104866D1; HUP0302892A3; NO20030801D0; EP1315708B1; IS6676A; JP2004506726A; JP4918209B2; MA26944A1

Description

Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein neue heterocyclische Derivate sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft insbesondere neue Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate, welche durch die allgemeine Formel wiedergegeben werden können:
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, in der:
C
C die Gruppe -CH=CH- oder die Gruppe -C≡C- bedeutet,
A eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-Alkylen- oder C₂-C₃-Alkenylengruppe darstellt,
T Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet,
R:
– die Cyano-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Tetrazolylgruppe,
– eine Estergruppe der allgemeinen Formel:
in der R₄ eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder C₃-C₆-Cycloalkylgruppe darstellt,
– eine Carboxylgruppe der allgemeinen Formel:
in der R₅ Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom darstellt,
– eine Amidgruppe der allgemeinen Formel:
in der R₆ und R₇, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen bedeuten oder R₆ und R₇ gemeinsam eine C₂-C₆-Alkylenkette darstellen,
– eine Gruppe der allgemeinen Formel:
in der R₁₆, R₁₇ und R₁₈, die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder erzweigte C₁-C₄-Alkylengruppe darstellen, bedeutet,
R₁ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, C₃-C₆-Cycloalkylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet,
R₂ und R₃, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe oder R₂ und R₃ gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₁₀-Alkylengruppe bedeuten,
wobei diese Alternativen R₂ und R₃ gleichartig oder verschieden und R₂ und R₃ gemeinsam in der Formel (1) durch das Symbol
zwischen R₂ und R₃ dargestellt sind,
W, W' und Z solche Bedeutungen besitzen, daß:
– wenn W und W' identisch sind und CH bedeuten, Z -O- oder -S- darstellt,
– wenn W CH und W' C-R₈ bedeuten, Z
bedeutet, worin R₈ und R₉ gleichartig oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe darstellen,
X -O- oder -S- bedeutet,
wobei diese Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate in Form von getrennten Isomeren oder in Form von Mischungen davon vorliegen.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate dadurch gekennzeichnet, daß C
C die Gruppe -CH=CH- bedeu tet.
Erfindungsgemäß bevorzugte Klassen von Verbindungen können durch die Verbindungen der Formel (1) wiedergegeben werden:

– in der R ein Isopropoxycarbonylgruppe bedeutet
– oder worin R₁ und/oder R₂ und/oder R₃ die n-Butylgruppe bedeuten
– oder worin X -O- darstellt.

In gleicher Weise umfaßt eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel (1) jene, bei denen die Einheit:
einen Benzoylrest darstellt, der in der 4-Stellung durch eine Gruppe der Formel substituiert ist
Schließlich können die Verbindungen der Formel (1), in der R₁ n-Butyl, A die Methylengruppe und R₂ und R₃, die gleichartig sind, die n-Butylgruppe bedeuten, als bevorzugt betrachtet werden.
Die Verbindungen der Formel (1) können in Form der geometrischen Isomeren E oder Z vorliegen.
Demzufolge erstreckt sich die Erfindung auch auf die einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel (1) sowie auf deren Mischungen.
Schließlich bilden die Isomeren E der Verbindungen der Formel (1) bevorzugte Verbindungen.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (1), die ausgehend von einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt worden sind.
Als Beispiele für organische Salze dieser Art kann man das Oxalat, das Maleat, das Fumarat, das Methansulfonat, das Benzoat, das Ascorbat, das Pamoat, das Succinat, das Hexamat, des Bismethylensalicylat, das Ethandsulfonat, das Acetat, das Propionat, das Tartrat, das Salicylat, das Citrat, das Gluconat, das Lactat, das Malat, das Cinnamat, das Mandelat, das Citraconat, das Aspartat, das Palmitat, das Stearat, das Itaconat, das Glykolat, das p-Aminobenzoat, das Glutamat, das Benzolsulfonat, das p-Toluolsulfonat und das Theophyllinacetat nennen sowie Salze, die ausgehend von einer Aminosäure, wie Lysin oder Histidin, gebildet worden sind.
Als anorganische Salze dieser Art kann man das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Sulfamat, das Phosphat und das Nitrat nennen.
Insbesondere kann man 2-Butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid nennen.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen besitzen, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen, da sie sich als dazu in der Lage gezeigt haben, Ventrikel- und Aurikel-Rhythmusstörungen zu unterdrücken oder vorzubeugen. Die Mehrzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen elektrophysiologische Wirkungen der Klassen 1, 2, 3 und 4 nach der Klassifikation von Vaughan-Williams, die nicht-kompetitive bradykardisierende, antihypertensive und α- und β-antiadrenergische Wirkungen verleiht. Darüber hinaus hat die Mehrzahl der Verbindungen auch anti-oxidierende Wirkungen, eine Affinität für die Sigma-Rezeptoren und eine Fähigkeit zur Steigerung der NO-Synthese gezeigt.
Weiterhin entfalten die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibierende Wirkungen gegenüber verschiedenen hormonalen Mitteln, wie beispielsweise Angiotensin II, Arginin-Vasopressin, Neuropeptid Y oder Endothelin.
Diese Wirkungen machen die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Behandlung bestimmter pathologischer Syndrome des kardiovaskulären Systems, insbesondere bei der Behandlung von Angina pectoris, der Hypertension, von Arrhythmien, insbesondere atrialer, ventrikularer und supraventrikularer Arrhythmie, und Gehirndurchblutungsinsuffizienz. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden bei der Behandlung von Herzinsuffizienz, kompliziertem oder nichtkompliziertem Myokardinfarkt der Herzinsuffizienz oder zur Vorbeugung der post-infarkten Mortalität.
Im antitumoralen Bereich können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden als Mittel zur Potenzierung von Antikrebsmitteln.
Demzufolge erstreckt sich die Erfindung auch auf ein Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein erfindungsgemäßes Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf pharmazeutische oder vete rinärmedizinische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.
In Abhängigkeit von dem ausgewählten Verabreichungsweg kann die tägliche Dosis für einen Menschen mit einem Gewicht von 60 kg zwischen 2 und 2000 mg des Wirkstoffs, insbesondere zwischen 50 und 500 mg des Wirkstoffs liegen.
Die Verbindungen der Formel (1) können gemäß den folgenden Methoden hergestellt werden:

A. – Für den Fall, da R die Cyanogruppe, die Formylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (c) darstellt und wobei die Verbindung der Formel (1) in Form des Isomeren der Konfiguration E vorliegt, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R' eine Cyanogruppe, die Formylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (c) darstellt, R₁₀ ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Iod, oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet, und R₁, T, X, W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Zinn-organischen Derivat der Konfiguration E der allgemeinen Formel:
in der A, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁₁ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, insbesondere eine Butylgruppe, bedeutet, nach dem Schutz der Aminfunktion, wenn R₂ und/oder R₃ Wasserstoff bedeuten, in Gegenwart von Lithiumchlorid und eines Palladium-organischen Derivats, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, umsetzt, dann erforderlichenfalls die in dieser Weise gebildete Verbindung von ihrer Schutzgruppe befreit, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. Üblicherweise erfolgt die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, welches beispielsweise ein Ether, wie Dioxan, sein kann. Weiterhin kann man den Schutz der Aminfunktion der Verbindung der Formel (3), das heißt, den angestrebten Schutz, wenn R₂ und/oder R₃ Wasserstoff bedeuten, beispielsweise durch Behandeln mit einer Verbindung erzielen, die die Bindung einer leicht eliminierbaren Gruppe ermöglicht, insbesondere mit Hilfe eines tert.-Butoxycarbonylanhydrids, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe in diesem Fall nach der Behandlung in saurem Medium erfolgt.
B. – In dem Fall, da R die Cyanogruppe, die Formylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (c) bedeutet, und wenn die Verbindung der Formel (1) in Form des Isomeren der Konfiguration Z vorliegt, durch Hydrieren einer Alkinylverbindung der allgemeinen Formel:
in der A, R', R₁, R₂, R₃, T, W, W', X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und zwar in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, so daß man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. Üblicherweise erfolgt die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, bei Raumtemperatur.
C. – In dem Fall, da R eine Gruppe (b) bedeutet, durch Verseifen einer Verbindung der obigen Formel (1), in der R eine Gruppe (a) bedeutet, das heißt, einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, R₄, T, W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Mittels, das heißt eines Alkalimetallhydroxids, beispielsweise Natriumhydroxid, wodurch man die Verbindungen der Formel (1), in der R₅ ein Alkalimetallatom darstellt, in Form der freien Base erhält, welche Verbindungen man erforderlichenfalls mit einer starken Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, behandelt, so daß man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der R₅ Wasserstoff bedeutet, in Form der freien Base erhält.
D. – In dem Fall, da R die Hydroxymethylgruppe bedeutet, durch Abspalten der Schutzgruppe von einem Ketal der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, T, X, W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und zwar mit Hilfe von Pyridin-p-toluolsulfonat vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur, wobei man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. Die Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate der Formel (1), welche ebenfalls der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, T, W, W', X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, entsprechen, sind ihrerseits Synthese-Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel (1).
E. – Beispielsweise kann man alternativ die Verbindungen der Formel (1), in der R eine Gruppe (c) bedeutet, in der R₆ und R₇ gleichartig sind und jeweils Wasserstoff bedeuten, herstellen durch Umsetzen einer fraglichen Verbindung der Formel (7) mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Hydroxybenzotriazol und Ammoniak, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. Weitere Verbindungen der Formel (1) können als Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, insbesondere der Cyanoderivate, welche auch der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in der A, R₁, R₂, R₃, T, W, W', X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. In dieser Weise kann man die nachfolgenden Methoden anwenden, das heißt:
F. – In dem Fall, da R eine Gruppe (c) darstellt, in der R₆ und R₇ jeweils Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert man eine Verbindung der Formel (8) in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, im allgemeinen bei Raumtemperatur, so daß man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält.
G. – In dem Fall, da R die Tetrazolylgruppe bedeutet, setzt man eine Verbindung der Formel (8) vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, und üblicherweise bei der Rückflußtemperatur des Mediums mit einer (C₁-C₄-Trialkyl)-azido-zinn-Verbindung, beispielsweise Tributylzinnazid, um, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (1) in Form der freien Base erhält. Die oben beschriebenen Methoden ermöglichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (1) in Form der individuellen Isomeren E oder Z oder in Form von Mischungen dieser Isomeren in Abhängigkeit von dem angewandten Verfahren. Erforderlichenfalls können diese Isomeren in getrennter Form hergestellt werden ausgehend von ihren Mischungen durch Anwendung an sich bekannter Methoden, wie beispielsweise Chromatographie oder Fällungsmethoden.
H. – Die mit Hilfe der einen oder anderen oben beschriebenen Methode in Form der freien Base erhaltenen Verbindungen der Formel (1) können anschließend erforderlichenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden durch Reaktion mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Cyclaminsäure, Bismethylensalicylsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäu re, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Theophyllinessigsäure, Lysin oder Histidin, oder aber auch Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure.

Die Verbindungen der Formel (2) können erhalten werden:

a) Wenn R₁₀ ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R', R₁ und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
in der W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hal und Hal', die gleichartig oder verschieden sind, ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeuten, und zwar in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid oder Zinn(IV)-halogenid, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (2) erhält.
b) Wenn R₁₀ eine Trifluormethansulfonyloxygruppe darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R', R₁, T, W, W', X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (2) erhält.

Was die Zinn(IV)-Verbindungen der Formel (3) angeht, so kann man sie erhalten durch Umsetzen eines Alkinylamins der allgemeinen Formel:
in der A, R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach Abspaltung der Schutzgruppe der Aminfunktion, wenn R₂ und/oder R₃ Wasserstoff bedeuten, mit einem Hydrid der allgemeinen Formel: (R₁₁)₃Sn – H (13)in der R₁₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (3) erhält.
Man kann die Verbindungen der Formel (4) herstellen durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit einem Alkinderivat der Formel (12) nach dem Abspalten der Schutzgruppe der Aminfunktion, wenn R₂ und/oder R₃ Wasserstoff bedeuten, in Gegenwart einer Palladium-organischen Verbindung als Katalysator, im wesentlichen eines Palladium(II)-salzes, vorzugsweise in Form eines Komplexes mit mindestens einer Organophosphorverbindung, die dreiwertigen Phosphor enthält, beispielsweise Dichlor-bis(triphenylphosphin)-palladium, wonach man erforderlichenfalls von der in dieser Weise gebildeten Verbindung die Schutzgruppe abspaltet, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (4) erhält.
Der Schutz der Aminfunktion der Verbindung der Formel (12), das heißt der angestrebte Schutz, wenn R₂ und/oder R₃ Wasserstoff bedeuten, kann man beispielsweise durch Behandeln mit einer Verbindung erzielen, welche die Bindung einer leicht eliminierbaren Gruppe ermöglicht, insbesondere mit Hilfe eines tert.-Butoxycarbonylanhydrids, wobei die Abspaltung in diesem Fall anschließend durch Behandeln in saurem Medium erfolgt.
Die Verbindungen der Formel (6) können ausgehend von einem Ester der Formel (1), in der R eine Gruppe (a) bedeutet, hergestellt werden:

(a) Durch Behandeln dieses Esters der Formel (1) bei der Rückflußtemperatur des Mediums mit Glykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zur Bildung eines Diethers der algemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, R₄, T, X, W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
(b) durch Reduzieren dieser Verbindung der Formel (14) mit Hilfe eines Alkalimetallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, unter Bildung der gewünschten Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel (9), in der R' in der 5-Stellung steht und eine Cyanogruppe oder eine Gruppe (a) bedeutet, und R₁ in der 2-Stellung steht, können mit Hilfe der nachfolgenden Stufen hergestellt werden:

a) Entweder man behandelt ein Cyanoderivat der allgemeinen Formel:
in der T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Iod in Gegenwart von Ammoniak zur Bildung eines Iodderivats der allgemeinen Formel:
in der T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder man behandelt ein Benzoesäure-Derivat der allgemeinen Formel:
in der T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zunächst mit einem Alkalimetalliodid und einem Oxidationsmittel, wie einem Alkalimetallhypochlorit, beispielsweise Natriumhypochlorit, und anschließend mit einem Alkohol der allgemeinen Formel: R₄ – OH (18)in der R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, so daß man ein Iodderivat der allgemeinen Formel erhält:
in der R₄, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) welches Iodderivat der Formel (16) oder (19) man mit einem Acetylenderivat der allgemeinen Formel: HC ≡ C – R₁ (20)in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Palladiumderivats, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium und Kupfer(I)-iodid umsetzt, so daß man die gewünschten Verbindungen der Formel (2) erhält.

Erforderlichenfalls kann die Herstellung des Esters der Formel (19) mit Hilfe der oben beschriebenen Methode erfolgen, bei der eine Säure der Formel (17) in Form des Acylhalogenids eingesetzt wird, welches man nach dem Behandeln des Benzoesäure-Derivats der Formel (17) mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid, erhalten hat.

B. – Die Verbindungen der Formel (9), in der R' in der 6-Stellung steht und eine Cyanogruppe oder eine Gruppe (a) bedeutet, und R₁ in der 2-Stellung steht, können wie folgt hergestellt werden: a) Man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in der T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und R'₁ eine Cyanogruppe oder eine Gruppe (a) bedeutet, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin um zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R'₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, b) man setzt die in dieser Weise gebildete Verbindung mit einem Acetylenderivat der Formel (20) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Palladiumderivats, wie Dichlor-bis(triphenylphosphin) palladium, und eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, um zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R'₁, R₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, c) man cyclisiert dann die Verbindung der Formel (23) in Gegenwart von Bortribromid bei einer Temperatur unterhalb –50°C und erhält die heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und R"₁ eine Cyanogruppe oder eine Carboxylgruppe bedeutet, wodurch man entweder die gewünschten Verbindungen der Formel (9) erhält, wenn R"₁ die Cyanogruppe bedeutet, oder eine Säure, wenn R"₁ die Carboxylgruppe bedeutet, d) man verestert diese Säure mit einem Alkohol der Formel (18), wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (9) erhält.
C. – Die Verbindungen der Formel (9, in der R' in der 4-Stellung steht und die Cyanogruppe oder eine Gruppe (a) bedeutet und R₁ in der 2-Stellung steht, können wie folgt hergestellt werden: a) man setzt eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R'₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Trifluormethansulfonsäure in Gegenwart von Pyridin um zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R'₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, b) man setzt die in dieser Weise gebildete Verbindung mit einem Acetylenderivat der Formel (20) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Palladiumderivats, beispielsweise Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium, und eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, um zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R'₁, R₁ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, c) man cyclisiert dann diese Verbindung der Formel (27) in Gegenwart von Bortribromid, wodurch man die heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel erhält:
in der R'₁, R₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche den gewünschten Verbindungen der Formel (9) entsprechen.

Alternativ können die Verbindungen der Formel (9), in der R' in der 5-Stellung steht und die Cyanogruppe oder eine Gruppe (a) bedeutet und R₁ in der 2-Stellung steht, auch wie folgt hergestellt werden:

I. Wenn R' eine Gruppe (a) darstellt: a) behandelt man zunächst ein Benzoat der allgemeinen Formel:
in der R₄, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Methansulfonsäure in Gegenwart von Phosphorpentoxid und von Hexamethy lentetramin zur Bildung eines Formylderivats der allgemeinen Formel:
in der R₄, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, b) man setzt diese Verbindung der Formel (30) anschließend mit einem Ester der allgemeinen Formel:
in der R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, um zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der R₁, R₄, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, c) behandelt diesen Ester der Formel (32) mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, wodurch man die Säuren der allgemeinen Formel erhält:
in der R₁, R₄, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, d) und cyclisiert diese Verbindung (33) in Gegenwart von Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid und eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, unter Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel (9).
II. Wenn R' die Cyanogruppe bedeutet: a) behandelt man zunächst ein Formylderivat der allgemeinen Formel:
in der Hal, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Zinkcyanid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Palladiumderivats, wie Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium, wodurch man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
erhält, in der T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, b) demethyliert anschließend diese Verbindung der Formel (35) mit Lithiumchlorid, wodurch man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
erhält, in der T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, c) behandelt dann diese Verbindung der Formel (36) mit einem Ester der allgemeinen Formel:
in der R₁ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats, wodurch man die Verbindungen der allgemeinen Formel:
erhält, in der R₁, R₄, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, d) und e) man diesen Ester der Formel (38) in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxids, verseift und die in dieser Weise erhaltene Säure in Gegenwart von Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid und eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, cyclisiert, wodurch man die gewünschten Verbindungen erhält.

Die Verbindungen der Formel (9), in der R' in der 7-Stellung steht und die Cyanogruppe oder eine Gruppe (a) bedeuten, und R₁ in der 2-Stellung steht, können mit Hilfe der folgenden Schritte erhalten werden:

a) Man behandelt einen Alkohol der allgemeinen Formel:
in der R₁₂ eine Cyanogruppe oder eine Formylgruppe darstellt, und T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Methyliodid in Gegenwart eines Alkalimetalliodids zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R₁₂, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) man setzt die in dieser Weise gebildete Verbindung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid um zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R₁₂, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
c) man behandelt die in dieser Weise gebildete Verbindung mit einer Verbindung der Formel (20) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie eines Palladiumderivats, beispielsweise Dichlor-bis(triphenylphosphin)-palladium, wodurch man die Verbindung der allgemeinen Formel:
erhält, in der R₁, R₁₂, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
d) anschließend setzt man die in dieser Weise gebildete Verbindung der Formel (42): – wenn R₁₂ die Cyanogruppe bedeutet, mit Lithiumchlorid um zur Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel (9), in der R' die Cyanogruppe bedeutet, – wenn R₁₂ die Formylgruppe bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid in Gegenwart von Mangan(II)-oxid und Essigsäure zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit Lithiumchlorid cyclisiert zur Bildung einer Mischung aus einem Ester und der Säure der allgemeinen Formel:
in der R₁, X und T die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁₃ die Methoxycarbonylgruppe oder die Carboxylgruppe bedeutet, welche Mischung man mit Methanol in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, umsetzt zur Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel (9), in der R' die Methoxycarbonylgruppe darstellt. Die weiteren Verbindungen der Formel (9), das heißt, die Verbindungen der Formel (9), in der R' in der 7-Stellung steht und eine Gruppe (a) darstellt, mit Ausnahme der Methoxycarbonylgruppe, können dadurch erhalten wer den, daß man einen Ester der Formel (9), in der R' in der 7-Stellung steht und die Methoxycarbonylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxids, verseift zur Bildung eines Salzes, welches man mit einer starken Säure, wie Chlorwassertoffsäure, ansäuert zur Bildung eines 7-Carboxy-benzofuran-Derivats, welches man mit einem Alkohol der allgemeinen Formel: R'₄ – OH (45)in der R'₄ eine C₂-C₆)-Alkylgruppe oder eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe darstellt, verestert, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel (9) erhält. Die Verbindungen der Formel (9), in der R' die Formylgruppe bedeutet, können durch Oxidieren eines Alkohols der allgemeinen Formel:
in der R₁, T und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Oxalylchlorid unter Bildung der gewünschten Verbindungen hergestellt werden.

In gleicher Weise können die Verbindungen der Formel (9), in der R' eine Gruppe (c) darstellt, dadurch hergestellt werden, daß man:

– einen Ester der Formel (9), in der R' eine Gruppe (a) darstellt, mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids unter Bildung eines Alkalimetallderivats verseift,
– das in Rede stehende Alkalimetallderivat mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, behandelt zur Bildung einer Säure,
– diese Säure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, halogeniert zur Bildung eines Acylhalogenids,
– durch Amidieren des in dieser Weise erhaltenen Acylhalogenids mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R₆ und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel (9).

Die Verbindungen der Formel (10) können durch Anwendung der nachstehenden Stufenfolge erhalten werden:

a) Acylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der Hal', W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Acetylchlorid in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
in der Hal', W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) Umsetzen der in dieser Weise gebildeten Verbindung zunächst mit Brom in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids und anschließend mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, zur Bildung der Säuren der allgemeinen Formel:
in der Hal', W, W' und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
c) Halogenieren der in dieser Weise gebildeten Säure durch Behandeln mit beispielsweise Thionylchlorid, zur Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel (10).

Die Verbindungen der Formel (11) kann man dadurch erhalten, daß man ein Benzofuran- oder Benzothiofuran-Derivat der Formel (9) mit einem Halogenid der allgemeinen Formel:
in der Hal ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator, beispielsweise Eisen(III)-chlorid, Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid, wodurch man die Methoxy-Derivate der allgemeinen Formel:
in der R', R₁, T, W, W', X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche Methoxy-Derivate man durch Erhitzen in Gegenwart von beispielsweise Aluminiumchlorid, demethyliert zur Bildung der gewünschten Verbindungen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann man die Verbindungen der Formel (11) oder der Formel (52), in denen R' eine Gruppe (a), eine Gruppe (b) oder eine Gruppe (c) bedeuten, erhalten durch Anwendung unterschiedlicher Methoden, gemäß denen man:

– einen Ester der allgemeinen Formel:
in der R₁, T, W, W', X und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R₁₄ eine C₁-C₄-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, und R₁₅ Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, mit einem Alkalimetallhydroxid verseift zur Bildung der Verbindungen der Formel (11) oder der Formel (52), in denen R' eine Gruppe (b) bedeutet, worin R₆ ein Alkalimetallatom darstellt,
– das in dieser Weise gebildete Alkalimetall-Derivat mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure behandelt, zur Bildung einer Säure, das heißt der Verbindungen der Formel (11) oder der Formel (52), in denen R' eine Gruppe (b) bedeutet, in der R₆ ein Wasserstoffatom darstellt,
– die in dieser Weise erhaltene Säure: entweder: a) mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, zur Bildung eines Acylchlorids, welches man mit einem Alkohol der Formel (18) verestert, behandelt oder b) mit einem Alkohol der Formel (18) in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, als Katalysator zur Bildung der Verbindungen der Formel (11) oder der Formel (51), in denen r' eine Gruppe (a) darstellt, oder: mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, zur Bildung eines Acylchlorids, welches man mit einer Verbindung der Formel (47) amidiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (11) oder der Formel (52), in denen R' eine Gruppe (c) bedeutet.

Die weiteren Ausgangs- oder Zwischenprodukte bei den oben beschriebenen verschiedenen Verfahren sind in der Vielzahl der Fälle bekannte Verbindungen oder können mit Hilfe bekannter Methoden hergestellt werden.
Es sind bereits Benzothiophen-Derivate bekannt, de eine 1-Alkenylbenzoylkette aufweisen und in unterschiedlicher Weise am Homocyclus substituiert sind. Solche Verbindungen sind beispielsweise in den Patenten oder Patentanmeldungen US 5,827,876 oder WO 97/01549 beschrieben, in denen angegeben wird, daß sie inhibierende Wirkungen auf den Knochenabbau aufweisen oder für die Behandlung von Symptomen der Menopause oder schließlich für die Behandlung der Restenose verwendet werden können.
Es hat sich nunmehr im Rahmen der vorliegenden Erfindung gezeigt, daß Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate, die eine Aminoalkenylbenzoylkette aufweisen, sowie weitere Gruppen, die am Heterocyclus über ein Kohlenstoffatom gebunden sind, sehr interessante pharmakologische Wirkungen besitzen, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen, wobei sie gleichzeitig eine sehr gute Stoffwechselstabilität, eine sehr annehmbare Löslichkeit und eine sehr gute biologische Verfügbarkeit bei oraler Verabreichung aufweisen.
Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen, die durchgeführt wurden, um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das kardiovaskuläre System zu bestimmen, werden nachfolgend beschrieben.
I. Ventrikelarrhythmien
Das Ziel dieses Tests besteht darin, die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen, einen Schutz gegen Arrhythmien, die durch Reperfusion hervorgerufen worden sind, sicherzustellen. Hierzu wurde die von A.S. MANNING et coll. in Circ. Res., 55 (1984), 545–548 beschriebene und wie folgt modifizierte Methode angewandt:

Man betäubt zunächst in Gruppen aufgeteilte Ratten mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung) und intubiert sie dann, wobei man sie künstlich beatmet.
Anschließend führt man in die rechte Drosselvene eine Kanüle für die intravenöse Verabreichung ein und verabreicht eine intravenöse Dosis der zu untersuchenden Verbindung und 5 Minuten später legt man eine Schlingenligatur um die vordere absteigende Coronararterie in der unmittelbaren Nähe ihres Ursprungs an. Man provoziert in dieser Weise einen Verschluß dieser Arterie während 5 Minuten durch Anziehen der Enden der Ligatur in der Weise, daß man eine Reperfusion durch Loslassen der Spannung erreichen kann.
Man bewertet die durch diese Reperfusion induzierten Arrhythmien.
Ein analoger Test wurde bei oraler Verabreichung durchgeführt. In diesem Fall verabreicht man die zu untersuchende Verbindung 120 Minuten vor dem Anlegen der Ligatur an der linken vorderen absteigenden Coronararterie.
Die Ergebnisse dieses Tests haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die behandelten Tiere in signifikanter Weise bis zu 100% bei Dosierungen zwischen 0,3 und 10 mg/kg bei intravenöser Verabreichung und 10 bis 90 mg/kg bei oraler Verabreichung schützen.

II. Antiadrenergische Wirkungen
Das Ziel dieses Tests besteht darin, die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ermitteln beim zuvor mit Pentobarbital und Chloralose betäubten Hund durch Phenylephrin verursachte Erhöhung des Blutdrucks (Anti-α-Effekt) und eine Beschleunigung der durch Isoprenalin induzierte Herzfrequenz (Anti-β-Effekt) zu verringern. Man bestimmt zunächst für jeden Hund die Phenylephrin-Dosis (5 oder 10 μg/kg), welche eine Erhöhung des Arterienblutdrucks zwischen 25 und 40 mmHg verursacht und die Isoprenalin-Dosis (0,9 oder 1 μg/kg), die eine Erhöhung der Herzfrequenz zwischen 60 und 120 Schläge/Minute zur Folge hat.
Man injiziert alle 10 Minuten alternativ die in dieser Weise bestimmten Dosierungen von Phenylnephrin und Isoprenalin und verabreicht nach dem Erzielen von zwei aufeinanderfolgenden Referenzantworten eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung auf intravenösem Wege.
- Anti-α-Effekt
Man zeichnet den Prozentsatz der durch die erfindungsgemäße Verbindung erzielte Verringerung der verursachten Hypertension auf im Vergleich zu der Vergleichs-Hypertension, die man vor der Injektion dieser Verbindung erhält (etwa 100 mmHg).
- Anti-β-Effekt
Man zeichnet den Prozentsatz der Reduktion der verursachten Beschleunigung der Herzfrequenz durch die erfindungsgemäße Verbindung.
Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosierungen von 1 bis 10 mg/kg Anti-α- und/oder Anti-β-Effekte aufweisen, welche sich in Reduktionen der verursachten Hypertension und/oder der verursachten Erhöhung der Herzfrequenz manifestieren, die von etwa 50% bis annähernd 100% betragen.
III. Vorhoffflimmern
Das Ziel dieses Tests besteht in der Bewertung der Wirksamkeit der er findungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem durch permanente Stimulierung des Vagusnerven beim betäubten Hund nach der in: Circulation, 88 (1993), 1030–1044 beschriebenen Methode verursachten Vorhofflimmern.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden in kumulierenden Dosierungen von 3 und 10 mg/kg durch langsame intravenöse Perfusion von 10 Minuten während einer aufrechterhaltenden Vorhofflimmer-Episode verabreicht. Bei einer Dosis von 10 mg/kg wandeln die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen 100% des Vorhofflimmerns in einen Sinusrhythmus um und beugen in 50 bis 100% der Fälle seinem Wiederauftreten vor. Bei dieser Dosis beobachtet man signifikante Erhöhungen der Herzperiode sowie die unempfindlichen effektiven Vorhofperioden bei unterschiedlichen Grundwerten der Herzperiode.
IV. Inhibierende Wirkungen auf das neuro-hormonale System
Das Ziel dieses Tests besteht in der Untersuchung der inhibierenden Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber gefäßverengenden Wirkungen, die durch unterschiedliche Peptide, wie Noradrenalin (NA), Angiotensin II (A-II), Arginin-Vasopressin (AVP), Neuropeptid Y (NPY) und Endothelin (ET) induziert werden, und insbesondere gegenüber Tachykardieeffekten, die durch Isoprenalin (Iso) bei der wachen Ratte verursacht werden.
Man implantiert männlichen Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 300 g 24 Stunden vor dem Test einen Arterienkatheter (rechte Carotisarterie) zur Messung des Arterienblutdrucks und einen Venenkatheter (rechte Drosselvene) zur Injektion der zu untersuchenden Produkte. Am folgenden Tag bringt man die Ratten in zylindrische Käfige ein und verbindet den Arterienkatheter mit einem Druckaufnehmer über ein Drehgelenk an einer Hängevorrichtung. Dieser Druckaufnehmer ist seinerseits mit einem Polygraph zur Aufzeichnung des Arterienblutdrucks verbunden.
Dann untersucht man die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die auf intravenösem Wege verabreicht werden, gegenüber gefäßverengenden Wirkungen, die induziert werden durch NA (1 μg/kg), A-II (100 μg/kg) und AVP (40 μg/kg) in Dosierungen von 3, 10 bzw. 30 mg/kg oder 1,3 bis 10 mg/kg und einmalig der Dosis von 10 mg/kg gegenüber den gefäßverengenden Wirkungen, die durch NPY (6 μg/kg) und ET (0,5 μg/kg) induziert worden sind oder Tachykardieeffekte, die durch Iso (1 μg/kg) verursacht worden sind.
Man löst zunächst die verschiedenen Peptid-Agonisten in einem 0,9%-igen physiologischen Serum und die zu untersuchende Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel. Anschließend injiziert man diese Peptide in Form eines Bolus mit einem Volumen von 0,05 ml/kg, und zwar 30 und 10 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von 0,1 ml/kg einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung oder lediglich des Lösungsmittels. Anschließend wiederholt man diese Peptidinjektionen 10, 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung. In Abhängigkeit von der Dauer der Wirkung der zu untersuchenden Verbindung kann man eventuell diese Injektionen alle 30 Minuten verlängern, ohne jedoch insgesamt 5 Stunden zu überschreiten.
Man bewertet dann die Veränderungen des Arteriendrucks nach der Verabreichung eines gegebenen Peptids unter Messen der verschiedenen Zeiten, der Differenz zwischen dem durch den Peptid-Agonisten induzierten Maximaleffekt und dem Grundwert des Arterienblutdrucks.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß NA, A-II, AVP, NPY und ET Erhöhungen des arteriellen Blutdrucks von 45 ± 3, 40 ± 3, 30 ± 2 bzw. 34 ± 4 mmHg induzieren und Iso eine Erhöhung der Herzfrequenz von 209 ± 7 Schläge pro Minute auslöst.
Auf der anderen Seite beobachtet man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in dosisabhängiger Weise die durch Na, A-II und AVP induzierten gefäßverengenden Wirkungen antagonisieren. Sie antagonisieren weiterhin die durch NPY und ET induzierten Effekte und die durch Iso induzierte Erhöhung der Herzfrequenz. Bei höheren Dosierungen variiert die erzielte maximale Inhibierung nach 15 Minuten zwischen 40 und 80% und die Wirkungsdauer ist gleich oder größer als 30 Minuten.
V. Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen hat sich als mit ihrer Anwendung in der Therapie verträglich erwiesen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können in jeglicher Form vorliegen, die für die Verabreichung in der Therapie an Menschen oder Tiere geeignet ist. Beispielsweise können die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem oder rektalem Wege formuliert werden. Dosiseinheitsformen können die Form von beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Gelkapseln, Pulvern, Suspensionen, Sirupen oder aber auch Granulaten für die Verabreichung auf oralem Wege besitzen oder die Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung oder die Form von Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Gabe.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können pro Dosiseinheit beispielsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffs für die orale Verabreichung, 50 bis 200 mg des Wirkstoffs für die rektale Verabreichung und 50 bis 150 mg des Wirkstoffs für die parenterale Verabreichung enthalten.
In Abhängigkeit von dem ausgewählten Verabreichungsweg werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zubereitungen hergestellt durch Vereinigen mindestens einer der Verbindungen der Formel (1) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einem geeigneten Trägermaterial, wobei dieser beispielsweise aus mindestens einem Bestandteil gebildet sein kann, der unter den folgenden Substanzen ausgewählt ist: Lactose, Stärken, Talum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliciumdioxid, destilliertes Wasser, Benzylalkohol oder Süßungsmittel.
Die Tabletten können in der Weise behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung entfalten und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs in kontinuierlicher Weise abgeben.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen.
BEISPIEL 1
2-Butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid
A. 2-Butyl-3-(4-trifluormethansulfonyloxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
Man gibt 11,7 g (30, 8 mMol) 2-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester zu 100 ml Dichlormethan, welches 2,67 g (33,8 mMol) Pyridin enthält.
Dann gibt man bei einer Temperatur zwischen 0° und 5°C 9,54 g (33,8 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 50 ml Dichlormethan zu und rührt das Reaktionsmedium während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur, wonach man zur Trockne einengt. Man nimmt mit Diethylether auf und wäscht mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, eine Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und schließlich einer Natriumchloridlösung. Man engt zur Trockne ein, verreibt in Heptan und saugt dann über einer Glasfritte ab.
In dieser Weise erhält man 11 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 69,6%
Schmelzpunkt: 100–101°C
B. 2-Butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid
Man löst 4,17 g (8,1 mMol) der in dem vorhergehenden Abschnitt erhaltenen Verbindung, 3,73 g (1 Äquivalent) (E)-1-Tributylzinn-3-(dibutylamino)-1-propen, 0,96 g Lithiumchlorid und 1,08 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium unter Argon in 100 ml Dioxan. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft ein und nimmt mit Wasser auf. Man extrahiert mit Diethyl ether, wäscht mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man reinigt dann chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 100/3/0,2), wobei man 4,95 g (Ausbeute: 100%) der gewünschten Verbindung in Form der Base erhält.
Man löst 4,90 g der in dieser Weise erhaltenen basischen Verbindung in Diethylether und gibt eine Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zu. Man läßt aus Diethylether kristallisieren.
In dieser Weise erhält man 3 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 64%
Schmelzpunkt: 147–149°C
Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens bereitet man die folgenden Verbindungen:
2-Butyl-6-methyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-propyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester (Beispiel 2)
Ausbeute: 58,4%
NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz) (200 MHz)
Lösungsmittel: DMSO (Dimethylsulfoxid) Konzentration 2,5 ppm
DOH bei 3,33 ppm
δ (ppm): 0,6 bis 1; massiv ; 9H, 3CH₃
1 bis 1,9; massiv; 12H, 6CH₂
2,6; Singulett: 3H, CH₃
2,7; Triplett; 2H, CH₂
3; Multiplett; 4H, 2CH₂N
3,75; Singulett; 3H, OCH₃
3,9; Multiplett; 2H, NCH₂
6,6; Dublett von Tripletts; 1H, CH
7; Dublett; 1H, CH
7,4 bis 8,1; massiv; 6H, ¹H aromatisch
10,8; breites Singulett; 1H, NH⁺
BEISPIEL 3
2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Oxalat
A. 2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propinyl]-benzoy]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
Man gibt 5 g (9,75 mMol) 2-Butyl-3-(4-(Trifluormethansulfonyloxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester unter Argon zu 50 ml N,N-Dimethylformamid und gibt dann 1,63 g 3-(Dibutylamino)-1-propin, 6,72 ml Triethylamin, 0,341 g Dichlor-bis(triphenylphosphin)-palladium und 0,094 g Kupfer(I)-io did zu. Man erhitzt während 3 Stunden auf etwa 90°C, dampft ein und nimmt den Rückstand mit Diethylether auf. Man wäscht mit Wasser und einer Natriumchloridlösung und reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 99/1).
In dieser Weise erhält man 4,84 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 91%
B. 2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Oxalat
Man gibt 4,8 g (8,8 mMol) der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung zu 100 ml Toluol, gibt einen Spatel Tierkohle zu, rührt und filtriert über Diatomeenerde. Man spült mit 150 ml Toluol, gibt 0,480 g Palladium-auf-Kohlenstoff nach Lindlar zu dem Filtrat und hydriert bei 25°C und normalem Druck. Man verfolgt den Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch und gibt zum Ende dieser Reaktion in Portionen 0,480 g Palladium-auf-Kohlenstoff zu. Man filtriert über Diatomeenerde, spült und reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 20%: 98/2/0,2) und erhält 2,05 g (Ausbeute: 48,3%) der gewünschten Verbindung in Form der freien Base. Man löst 1,94 g der in dieser Weise erhaltenen basischen Verbindung in 20 ml Methanol und gibt eine Lösung von 0,328 g Oxalsäure in 20 ml Methanol zu. Man dampft ein, nimmt den Rückstand mit Diethylether auf, filtriert, wäscht mit Diethylether und trocknet im Vakuum.
In dieser Weise erhält man 1,649 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 73%
Schmelzpunkt: 78–80°C
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie oben beschrieben, bereitet man die folgende Verbindung:
2-Butyl-6-methyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid (Beispiel 4). Schmelzpunkt: 129°C
BEISPIEL 5
2-Butyl-3-(4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure-Oxalat
Man gibt 2,26 g 2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester und 0,360 g (2 Äquivalente) Natriumhydroxid zu 25 ml Dioxan und gibt dann 5 ml Wasser und 5 ml Methanol zu. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft ein, nimmt mit Wasser auf und säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6 an.
Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, reinigt dann chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 100/7) und erhält 1,45 g (Ausbeute: 66%) der gewünschten Verbindung in Form der freien Base.
Man gibt 2,25 g der in dieser Weise erhaltenen basischen Verbindung zu Aceton und 0,414 g Oxalsäure, dampft ein und läßt aus Diethylether kristallisieren.
In dieser Weise gewinnt man 2,12 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 79,5%
Schmelzpunkt: 89–92°C
BEISPIEL 6
2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxamid-Oxalat
Man gibt 6,79 g (13,9 mMol) 2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäure zu 100 ml Dichlormethan und gibt dann 3,13 g (15,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 2,05 g (15,2 mMol) Hydroxybenzotriazol zu. Man rührt während 0, 5 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 5°C ab und gibt 2,6 ml 20%-iges Ammoniak zu. Man rührt erneut während 18 Stunden bei Raumtemperatur und kühlt ab. Man saugt über einer Glasfritte ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, einer Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet, engt ein und reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 100/3/0,1), was 2,92 g (Ausbeute: 43%) der gewünschten Verbindung in Form der freien Base ergibt.
Man gibt anschließend 2,90 g (5,94 mMol) der in dieser Weise erhaltenen basischen Verbindung zu der notwendigen Menge Methanol, die für eine vollständige Auflösung reicht und gibt dann 0,535 g (5,9 mMol) Oxalsäure zu. Man engt zur Trockne ein, verreibt in Diethylether, saugt ab und trocknet.
In dieser Weise gewinnt man 2,36 g der gewünschten Verbindung in Form eines amorphen Feststoffs.
NMR-Spektrum (200 MHz)
Lösungsmittel: DMSO bei 2,5 ppm
δ (ppm): 0,6 bis 0,9; massiv; 9H, 3CH₃
1 bis 1,8; massiv; 12H, 6CH₂
2,75; Triplett; 2H, CH₂
2,9; Multiplett; 4H, 2NCH₂
3,95; Dublett; 2H, NCH₂
6; Dublett von Tripletts; 1H; CH
6,9; Dublett; 1H, CH
7,05 bis 8,1; massiv; 9H, 7 ¹H aromatisch, NH₂
BEISPIEL 7
2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-N,N-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamid-Oxalat
A. 2-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-N,N-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamid
Man gibt 6 g 2-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäure und 10 ml Thionylchlorid zu 300 ml 1,2-Dichlorethan. Man erhitzt während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt zur Trockne ein. Man löst dann das Chlorid in 100 ml Dichlormethan und sättigt bei 5°C mit der erforderlichen Menge gasförmigen Dimethylamins. Man rührt dann während 72 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung. Anschließend reinigt man chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3).
In dieser Weise erhält man 5,2 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 80,9% (bezogen auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte 5-Carbonsäure-Verbindung).
B. 2-Butyl-3-(4-trifluormethansulfonyloxy-benzoyl)-N,N-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamid
Man gibt 5,1 g (14 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 50 ml Dichlormethan und gibt 2,52 ml Pyridin zu. Dann gibt man bei einer Temperatur unterhalb 10°C 5,26 ml (31,3 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 30 ml Dichlormethan zu, rührt während 4 Stunden bei Raumtemperatur, engt zur Trockne ein und nimmt mit Ethylacetat auf. Man wäscht mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer Natriumchloridlösung. Dann reinigt man dünnschichtchromatographisch (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 95/5, dann 90/10, dann 80/20).
In dieser Weise erhält man 5,358 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 76,9%
C. 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)-1-propinyl]-benzoy]-N,N-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamid
Man gibt 5,338 g (10,73 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung unter Argon zu 60 ml N,N-Dimethylformamid und gibt dann 1,8 g (10,73 mMol) 3-(Dibutylamino)-1-propin zu. Anschließend gibt man 7,39 ml Triethylamin, 0,376 g Dichlor-bis(triphenylphosphin)-palladium und anschließend 0,104 g Kupfer(I)-iodid zu. Man erhitzt während 4 Stunden auf 90°C, kühlt ab und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert mit Diethylether, wäscht die organi sche Phase mit Wasser und dann mit einer Natriumchloridlösung und reinigt anschließend chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2).
In dieser Weise erhält man 3,339 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 60,4%
D. 2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-N,N-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamid-Oxalat
Man löst 3,32 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Toluol und gibt dann 1,32 g Palladium-auf-Kohlenstoff nach Lindlar zu und hydriert bei normalem Druck und Umgebungstemperatur. Man filtriert über Diatomeenerde und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand anschließend chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 87/2/0,1) und erhält 1,105 g (Ausbeute: 33,1%) der gewünschten Verbindung in Form der Base.
Man gibt 1,095 g (2,12 mMol) der in dieser Weise erhaltenen basischen Verbindung zu der Menge Methanol, die für eine vollständige Auflösung erforderlich ist, und gibt dann 0,191 g (2,12 mMol) Oxalsäure zu. Man engt zur Trockne ein, verreibt in Diethylether, saugt ab und trocknet.
In dieser Weise erhält man 1,053 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 81,8%
NMR-Spektrum (200 MHz)
Lösungsmittel: DMSO bei 2,5 ppm
δ (ppm): 0,7 bis 1,1; massiv; 9H, 3CH₃
1,1 bis 1,9; massiv; 12H, 6CH₂
2,7 bis 3,2; massiv; 12H, 3CH₂, 2NCH₃
4,15; Dublett; 2H, NCH₂
6,1; Dublett von Tripletts; 1H, CH
7; Dublett; H, CH
7,3 bis 8; massiv; 7H; ¹H aromatisch
BEISPIEL 8
2-Butyl-3-[3-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Oxalat
A. 2-Butyl-3-(3-methoxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
Man gibt 14,8 g (63,7 mMol) 2-Butyl-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester und 21,6 g (127 mMol) 3-Methoxybenzoylchlorid zu 300 ml 1,2-Dichlorethan und gibt dann portionsweise 21,6 g (127,4 mMol) Eisen(III)-chlorid zu und rührt während etwa 8 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt auf eine Mi schung aus Eis und Wasser, dekantiert und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser.
In dieser Weise erhält man 20,52 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 87,9%
B. 2-Butyl-3-(3-hydroxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester
Man gibt 21,73 g (59,3 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 500 ml Toluol und gibt dann 23,72 g (178 mMol) Aluminiumchlorid zu. Man erhitzt während 4 Stunden auf 60°C, kühlt ab und dekantiert. Man löst in Tetrahydrofuran die vorhandenen unlöslichen Anteile in Toluol, gibt eine Mischung aus Eis und Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht mehrfach mit Wasser und mit einer Natriumchloridlösung, trocknet und engt ein.
In dieser Weise erhält man 22 g der gewünschten Verbindung in roher Form.
C. 2-Butyl-3-(3-hydroxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäure
Man gibt 19 g (53,9 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 300 ml Dioxan und gibt dann 4,31 g (107,8 mMol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser zu. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur und engt zur Trockne ein. Man nimmt mit Wasser auf, säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Ethylacetat.
In dieser Weise erhält man 23 g der gewünschten Verbindung in roher Form.
D. 2-Butyl-3-(3-hydroxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
Man gibt 23,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen rohen Verbindung und 5 ml Schwefelsäure zu 500 ml Isopropanol, erhitzt während etwa 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß und engt zur Trockne ein. Man nimmt mit Ethylacetat auf und wäscht nacheinander mit Wasser, mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung, mit Wasser und mit einer Natriumchloridlösung. Man reinigt anschließend chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 99/1, dann 98/2).
In dieser Weise erhält man 13,3 g der gewünschten Verbindung.
E. 2-Butyl-3-(3-trifluormethansulfonyloxy-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
Man gibt 10 g (26,3 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 100 ml Dichlormethan und gibt dann 2,33 ml (28,9 mMol) Pyridin zu. Anschließend gibt man 4,87 ml (28,9 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 50 ml Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 5° und 10°C zu.
Man rührt während etwa 8 Stunden bei dieser Temperatur und engt zur Trockne ein. Man nimmt mit Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer Natriumhydrogencarbonatllösung, Wasser und schließlich einer Natriumchloridlösung.
Anschließend reinigt man durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan).
In dieser Weise erhält man 8,31 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 61,6%
F. 2-Butyl-3-[3-[3-(dibutylamino)-1-propinyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
Man gibt 8,3 g (16,2 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung unter Argon zu 80 ml N,N-Dimethylformamid und gibt dann 2,71 g (16,2 mMol) 3-Dibutylamino-1-propin, 11,16 ml Triethylamin, 0,566 g Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium und 0,156 g Kupfer(I)-iodid zu. Man erhitzt während 6 Stunden auf etwa 90°C, gießt das Reaktionsmedium in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht mit Wasser und chromatographiert über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 99/1).
In dieser Weise erhält man 5,2 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 60,6%
G. 2-Butyl-3-[3-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Oxalat
Man gibt 5,2 g (10,1 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu Toluol und hydriert die erhaltene Lösung in Gegenwart von 0,520 g Palladium-auf-Kohlenstoff nach Lindlar. Man verfolgt die Reaktion dünnschichtchromatographisch und gibt portionsweise entsprechend dem Ablauf der Reaktion 0,520 g Palladium-auf-Kohlenstoff zu. Man saugt über Diatomeenerde ab und engt ein. Dann reinigt man chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3) und erhält 2,586 g der gewünschten Verbindung in Form der Base.
Man gibt dann 2,56 g (48,1 mMol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen basischen Verbindung zu der für die vollständige Auflösung erforderlichen Menge Methanol, gibt anschließend 0,433 g (48,1 mMol) Oxalsäure zu und engt zur Trockne ein. Man verreibt in Diethylether, saugt ab und trocknet.
In dieser Weise gewinnt man 2,516 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 76–78°C
BEISPIEL 9
2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino-1-propenyl]-benzoyl]-5-(1H-tetrazol-5-yl)-1-benzofuran
Man gibt 3,32 g (7,06 mMol) 2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonitril zu 70 ml Toluol und gibt dann 3 g (8,9 mMol) Tributylzinnazid zu. Man erhitzt während dreieinhalb Tagen zum Sieden am Rückfluß und engt zur Trockne ein. Man reinigt anschließend chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 90/10) und erhält 3,105 g der gewünschten Verbindung in Form der Base.
Man gibt anschließend 3,034 g (5,91 mMol) der in dieser Weise erhaltenen basischen Verbindung zu der für die vollständige Auflösung notwendigen Menge Methanol und gibt dann 0,532 g (5,91 mMol) Oxalsäure zu. Man engt ein, verreibt in Diethylether und saugt ab.
In dieser Weise erhält man 2,99 g der gewünschten Verbindung.
Schmelzpunkt: 173–174°C
BEISPIEL 10
2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-butylamino-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid
A. 3-(4-[3-[(tert.-Butoxycarbonyl)(butyl)-amino]-1-propinyl]-benzoyl)-2-butyl-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester
Man vermischt in 180 ml N,N-Dimethylformamid, welches 18 ml Triethylamin enthält, 11,04 g (22 mMol) 2-Butyl-3-(4-trifluormethansulfonyloxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester, 4,55 g (22 mMol) 3-(N-Butyl-N-tert.-butoxycarbonyl)-amino-1-propin, 0,875 g Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium und 0,312 g Kupfer(I)-iodid. Unter Argon erhitzt man während 3 Stunden auf 90°C und gießt dann auf eine Mischung aus Eis und Wasser. Man extrahiert mit Diethylether und wäscht mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man reinigt anschließend chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 100/2).
In dieser Weise erhält man 9,73 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 77%.
B. 2-Butyl-3-[4-[3-butylamino-1-propinyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid
Man gibt zu 20 ml einer 3M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat 0,940 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft ein und kristallisiert aus Diethylether.
In dieser Weise gewinnt man 0,706 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 84,5%
Schmelzpunkt: 166–167°C
C. 2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-butylamino-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid
Man gibt 0,680 g in der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu 20 ml Ethanol nd hydriert in Gegenwart von 0,090 g Palladium-auf-Kohlenstoff nach Lindlar. Anschließend gibt man nacheinander 0,120, 0,160 und 0,200 g Palladium-auf-Kohlenstoff entsprechend dem Verlauf der Reaktion zu. Anschließend filtriert man über Diatomeenerde und reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 100/3/0,2) und erhält 0,340 g (Ausbeute: 67%) der gewünschten Verbindung in Form der Base.
Dann gibt man 0,320 g der in dieser Weise erhaltenen basischen Verbindung zu Diethylether und gibt eine Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zu. Man dampft ein und kristallisiert aus Diethylether.
In dieser Weise gewinnt man 0,310 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 89%
Schmelzpunkt: 175–176°C
BEISPIEL 33
2-Butyl-3-(4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäure-2-(dimethylamino)-ethylester-Oxalat
A. 2-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran-5-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester
Man vermischt 11,63 g (0,0344 Mol) 2-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran-5-carbonsäure, 250 ml N,N-Dimethylformamid und 5,58 g (0,0344 Mol) Carbonyldiimidazol. Man erhitzt während 2 Stunden auf 40°C und gibt dann 5,23 g (0,0344 Mol) DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) und 6,13 g (0,0687 Mol) Dimethylamino-2-ethanol zu. Man rührt während 18 Stunden bei 40°C, engt zur Trockne ein und nimmt mit Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser. Man reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5).
In dieser Weise gewinnt man 9,35 g der gewünschten Verbindung. Ausbeute: 66,4%
B. 2-Butyl-3-(4-trifluormethansulfonyloxy-benzoyl)-benzofuran-5-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester
Man vermischt 10,49 g (0,0256 Mol) der in der vorhergehenden Stufe A erhaltenen Verbindung mit 115 ml EtCl₂ (1,2-Dichlorethan) und 4,46 g (das heißt 0,056 Mol) Pyridin. Man gibt zu dieser Mischung bei einer Temperatur unterhalb 10°C 15,88 g (0,056 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Lösung in 300 ml Dichlormethan. Man rührt während 5 Tagen bei Raumtemperatur, engt zur Trockne eine und nimmt mit Wasser auf. Anschließend gibt man NaHCO₃ bis zu einem basischen pH-Wert zu. Man extrahiert mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 90/10).
In dieser Weise erhält man 3,52 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 25,4%.
C. 2-Butyl-3-(4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäure-2-(dimethylamino)-ethylester
Man vermischt 4,97 g (0,00918 Mol) der in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Verbindung mit 150 ml Dioxan, 4,23 g (0,00918 Mol) (E)-1-tributylzinn-3-(dibutylamino)-1-propen, 1,084 g Lithiumchlorid und 1,224 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium. Man erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt zur Trockne ein, nimmt mit Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser. Man reinigt chromatographisch mit Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 90/10 und dann Dichlormethan/Methanol/NH₄OH 95/5/0,2).
In dieser Weise erhält man 0,84 g der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 16,3%.
D. 2-Butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl)-1-benzofuran-5-carbonsäure-2-(dimethylamino)-ethylester-oxalat
Man vermischt 835 mg (0,00149 Mol) der in der vorhergehenden Stufe C erhaltenen Verbindung mit einer für die vollständige Auflösung ausreichenden Menge Methanol und 268 mg (0,00298 Mol) Oxalsäure. Man engt anschließend zur Trockne ein, nimmt mit Ether auf, saugt ab und trocknet.
In dieser Weise erhalt man 890 mg der gewünschten Verbindung.
Ausbeute: 80,6%.
Unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren bereitet man die nachfolgend angegebenen Verbindungen:
Es wurden auch die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
NMR-Spektren bei 200 MHz
Beispiel 12
Lösungsmittel: DMSO bei 2,5 ppm
δ (ppm): 0,85 Triplett; 3H, CH₃
1,1 bis 2; massiv; 10H, 5CH₂
2,6 bis 3; massiv; 6H, CH₂, 2NCH₂
3,85; Singulett; 3H, OCH₃
4,1; Multiplett; 2H, NCH₂
6,2; Dublett von Tripletts; 1H, CH
7; Dublett; 1H, CH
7,4 bis 8,2; massiv; 7H, ¹H aromatisch
10,8; breites Singulett; 1H, NH⁺
Beispiel 13
Lösungsmittel: DMSO bei 2,5 ppm
δ (ppm) 0,75; Triplett; 3H, CH₃
0,9 bis 2,1; massiv; 15H, CH₃, 7CH₂
2,75; Triplett; 2H, CH₂
2,8 bis 3,5; massiv; 3H, NCH₂, NCH
3,8; Singulett; 3H, OCH₃
4; Multiplett; 2H, NCH₂
6,15; Dublett von Tripletts; 1H, CH
6,95; Dublett; 1H, CH
7,35 bis 8,15; massiv; 7H, ¹H aromatisch
10,4; breites Singulett; 1H, NH⁺
Beispiel 16
Lösungsmittel: DMSO bei 2,5 ppm
δ (ppm) 0,7; Triplett; 3H, CH₃
1,0 bis 2; massiv; 16H, 2CH₃, 5CH₂
2,55 bis 3,5; massiv; 6H, CH₂, 2NCH₂
3,95; Multiplett; 2H, CH₂N
5; Septuplett; 1H, OCH
6,05; Dublett von Tripletts; 1H, CH
6,9; Dublett; 1H, CH
7,3 bis 8; massiv; 7H, ¹H aromatisch
10,6; breites Singulett; 1H, NH⁺
Beispiel 17
Lösungsmittel: DMSO bei 2,5 ppm
δ (ppm) 0,7; Triplett; 3H, CH₃
0,85 bis 2,1; massiv; 23H, 3CH₂, 7CH₂
2,7; Triplett; 2H, CH₂
2,8 bis 3,3; massiv; 3H, NCH₂, NCH
4; Multiplett; 2H, NCH₂
5,15; Septuplett; 1H, OCH
6,15; Dublett von Tripletts; 1H, CH
6,9; Dublett; 1H, CH
7,3 bis 8; massiv; 7H, ¹H aromatisch
10,7; breites Singulett; 1H, NH⁺
Beispiel 30
Lösungsmittel: DMSO
δ (ppm): 6,4–8,2 (massiv, 9H); 5,09 (Quintuplett, 1H); 3,0–4,2 (massiv, 5H); 2,80 (Triplett, 2H); 1,0–2,3 (massiv, 23H); 0,78 (Triplett, 3H)
Beispiel 37
Lösungsmittel: DMSO
δ (ppm): 7,4–8,4 (massiv, 7H); 5,12 (Quintuplett, 1H); 3,69 (Singulett, 2H); 2,4-2,7 (massiv 2H); 2,78 (Triplett, 4H); 0,6–1,7 (massiv, 27H)
Beispiel 46
Lösungsmittel: DMSO
δ (ppm): 6,2–8,2 (massiv, 9H); 5,09 (Quintuplett, 1H); 3,69 (breites Dublett, 2H); 3,04 (breites aufgespaltenes Dublett, 4H); 2,76 (Triplett, 2H); 0,6–1,9 (massiv, 27H)
Beispiel 48
Lösungsmittel: DMSO
δ (ppm): 6,5–8,0 (massiv, 9H); 5,08 (Quintuplett, 1H); 3,89 (breites Dublett, 2H); 3,21 (Quintuplett, 1H); 3,03 (breites aufgespaltenes Dublett, 4H); 1,2–1,8 (massiv, 20H); 0,90 (Triplett, 6H)
Beispiel 49
Lösungsmittel: DMSO
δ (ppm): 6,3–8,0 (massiv, 9H); 4,60 (Quintuplett, 1H); 3,83 (breites Dublett, 2H); 2,96 (breites aufgespaltenes Dublett, 4H); 2,73 (Triplett, 2H); 0,6–1,8 (massiv, 27H)
Beispiel 22
Unter Anwendung bekannter pharmazeutischer Techniken bereitet man eine Kapsel, welche die nachfolgenden Bestandteile enthält:

Claims

Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate der allgemeinen Formel:
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze, in der: C
C die Gruppe -CH=CH- oder die Gruppe -C ≡ C- bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₃-Alkylen- oder C₂-C₃-Alkenylengruppe darstellt, T Wasserstoff oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, R: – die Cyano-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder Tetrazolylgruppe, – eine Estergruppe der allgemeinen Formel:
in der R₄ eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder C₃-C₆-Cycloalkylgruppe darstellt, – eine Carboxylgruppe der allgemeinen Formel:
in der R₅ Wasserstoff oder ein Alkalimetallatom darstellt, – eine Amidgruppe der allgemeinen Formel:
in der R₆ und R₇, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff oder geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkylgruppen bedeuten oder R₆ und R₇ gemeinsam eine C₂-C₆-Alkylenkette darstellen, – eine Gruppe der allgemeinen Formel:
in der R₁₆, R₁₇ und R₁₈, die gleichartig oder verschieden sind, eine geradkettige oder erzweigte C₁-C₄-Alkylengruppe darstellen, bedeutet, R₁ Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, C₃-C₆-Cycloalkylgruppe oder Phenylgruppe bedeutet, R₂ und R₃, die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe oder R₂ und R₃ gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₁₀-Alkylengruppe bedeuten, W, W' und Z solche Bedeutungen besitzen, daß: – wenn W und W' identisch sind und CH bedeuten, Z -O- oder -S- darstellt, – wenn W CH und W' C-R₈ bedeuten, Z
bedeutet, worin R₈ und R₉ gleichartig oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogenatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe darstellen, X -O- oder -S- bedeutet, wobei diese Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate in Form von getrennten Isomeren oder in Form von Mischungen davon vorliegen.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß C
C die Gruppe -CH = CH- bedeutet.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Isopropoxycarbonylgruppe bedeutet.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und/oder R₂ und/oder R₃ die n-Butylgruppe bedeuten.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X -O- bedeutet.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
die Benzoylgruppe bedeutet.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
eine in der 4-Stellung durch eine Gruppe
substituierte Benzoylgruppe bedeutet.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ die n-Butylgruppe, A die Methylengruppe und R₂ und R₃, die gleichartig sind, die n-Butylgruppe darstellen.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der Isomeren der Konfiguration E vorliegen.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der Isomeren der Konfiguration Z vorliegen.
2-Butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
2-Butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz ausgewählt ist aus dem Maleat, Fumarat, Methansulfonat, Benzoat, Ascorbat, Pamoat, Succinat, Hexamat, Bismethylensalicylat, Acetat, Propionat, Tartrat, Salicylat, Citrat, Gluconat, Lactat, Malat, Cinnamat, Mandelat, Citraconat, Aspartat, Palmitat, Stearat, Itaconat, Glykolat, p-Aminobenzoat, Glutamat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Theophyllinacetat sowie die Salze, die ausgehend von einer Aminosäure gebildet worden sind, wie das Salz von Lysin oder Histidin.
Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz ausgewählt ist aus dem Hydrochlorid, dem Hydrobromid, dem Sulfat, dem Sulfamat, dem Phosphat und dem Citrat.
2-Butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]-benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonsäureisopropylester-Hydrochlorid.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, worin R die Cyanogruppe, die Formylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (c) darstellt, wobei diese Derivate in Form der Isomeren der Konfiguration E vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in der R' die Cyanogruppe, die Formylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (c) darstellt, R₁₀ ein Halogenatom oder die Trifluormethansulfonyloxygruppe bedeutet und R₁, T, X, W, W' und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Zinn-organischen Derivat der Konfiguration E der allgemeinen Formel:
in der A, R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁₁ eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, nach dem Schutz der Aminfunktion, wenn R₂ und/oder R₃ Wasserstoff bedeuten, in Gegenwart von Lithiumchlorid und eines Palladium-organischen Derivats umsetzt, dann erforderlichenfalls die in dieser Weise gebildete Verbindung von ihrer Schutzgruppe befreit, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man erforderlichenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzen kann zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, worin R die Cyanogruppe, die Formylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (c) darstellt, wobei diese Derivate in Form der Isomeren der Konfiguration Z vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Alkinylverbindung der allgemeinen Formel:
in der R' die Cyanogruppe, die Formylgruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (c) darstellt und A, R₁, R₂, R₃, T, W, W', X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert, so daß man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, die man erforderlichenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes umsetzen kann.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe (b) darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, R₄, T, W, W' und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids verseift, so daß man die gewünschten Verbindungen der Formel (1), in der R₅ ein Alkalimetallatom bedeutet, in Form der freien Base erhält, welche Verbindungen man erforderlichenfalls mit einer starken Säure behandelt, so daß man die Verbindungen der Formel (1), in der R₅ Wasserstoff bedeutet, in Form der freien Base erhält, wobei man die in dieser Weise gebildete freie Base erforderlichenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, worin R die Hydroxymethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem Ketal der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, T, X, W, W' und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, die Schutzgruppe mit Hilfe von Pyridin-p-toluolsulfonat abspaltet, so daß man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, die man erforderlichenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe (c) darstellt, in der R₆ und R₇ identisch sind und jeweils Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, T, W, W', X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe von Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Hydroxybenzotriazol und Ammoniak umsetzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, welche man erforderlichenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, worin R eine Gruppe (c) bedeutet, in der R₆ und R₇ jeweils Wasserstoff darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge meinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, T, W, W', X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer starken Säure hydrolysiert, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, die man erforderlichenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 1, worin R die Tetrazolylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in der A, R₁, R₂, R₃, T, W, W', X und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer (C₁-C₄-Trialkyl)-azido-zinnverbindung umsetzt, wodurch man die gewünschten Verbindungen in Form der freien Base erhält, die man erforderlichenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzen kann zur Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Verfahren zur Herstellung der Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivate nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man den Schutz der Aminfunktion mit Hilfe eines tert.-Butoxycarbonylanhydrids und die Abspaltung der Schutzgruppe durch Behandeln in saurem Medium bewirkt.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 umfaßt.
Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthält.
Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung nach Anspruch 25 zur Behandlung von pathologischen Syndromen des kardiovaskulären Systems.
Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung nach Anspruch 25 oder 26 zur Behandlung von Angina pectoris, der Hypertension, der atrialen, ventrikulären oder supraventrikulären Arrhythmie, der zerebralen Kreislaufinsuffizienz, der Herzinsuffizienz, des komplizierten oder insuffizienten Myokardinfarkts oder zur Vorbeugung der post-Infarktmortalität.
Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 500 mg des Wirkstoffs enthält.
Verwendung mindestens eines Benzofuran- oder Benzothiophen-Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pathologischen Syndromen des kardiovaskulären Systems.