SK2112003A3 - Aminoalkenylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same - Google Patents
Aminoalkenylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK2112003A3 SK2112003A3 SK211-2003A SK2112003A SK2112003A3 SK 2112003 A3 SK2112003 A3 SK 2112003A3 SK 2112003 A SK2112003 A SK 2112003A SK 2112003 A3 SK2112003 A3 SK 2112003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- benzofuran
- formula
- compound
- benzothiophene derivatives
- Prior art date
Links
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 227
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- -1 cyano, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLTNVSHNBDLHJY-UEIGIMKUSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(e)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(/C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 VLTNVSHNBDLHJY-UEIGIMKUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 2
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- CXZIFEAFHXWIDR-OUKQBFOZSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(e)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(/C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 CXZIFEAFHXWIDR-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims 1
- CXZIFEAFHXWIDR-SEYXRHQNSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 CXZIFEAFHXWIDR-SEYXRHQNSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 4
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 4
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 4
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FKWFXDPRMGRESU-ZDCVYKBASA-N oxalic acid;propan-2-yl 2-butyl-3-[3-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCN(CCCC)C\C=C/C1=CC=CC(C(=O)C=2C3=CC(=CC=C3OC=2CCCC)C(=O)OC(C)C)=C1 FKWFXDPRMGRESU-ZDCVYKBASA-N 0.000 description 2
- GRUSAYOBFUFSKA-USGGBSEESA-N oxalic acid;propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 GRUSAYOBFUFSKA-USGGBSEESA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- TYSZYWCVSCCBPF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 TYSZYWCVSCCBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- ZCEWMRWJXBEFTR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 ZCEWMRWJXBEFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRGCSYJWMRHGF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WTRGCSYJWMRHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWPYWFAVWIAJHF-ZHACJKMWSA-N 2-butyl-3-[4-[(e)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(O)=O)C=C12 RWPYWFAVWIAJHF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- IBUCVPHCSUMDCK-KHPPLWFESA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C#N)C=C12 IBUCVPHCSUMDCK-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- YXEOWCCOUISBRG-GMFCBQQYSA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(N)=O)C=C12 YXEOWCCOUISBRG-GMFCBQQYSA-N 0.000 description 1
- RWPYWFAVWIAJHF-KHPPLWFESA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(O)=O)C=C12 RWPYWFAVWIAJHF-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- YTILGCADOKFPOP-GMFCBQQYSA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(O)=O)C=C12 YTILGCADOKFPOP-GMFCBQQYSA-N 0.000 description 1
- AEVAAKVKBXABOO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)prop-1-ynyl]benzoyl]-n,n-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C#CCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C12 AEVAAKVKBXABOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXRKLHMWKKTYCV-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexan-3-yl 3-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC=C(C(=O)C2=COC3=C2C=C(C=C3)C(=O)OC(CC(C)C)CC)C=C1)(F)F GXRKLHMWKKTYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- JRDXRZNFQCKVFW-GMFCBQQYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=CC=C(C=C1)\C=C/CN(CCCC)CCCC)=O)C=C(C=C2)C2=NN=NN2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=CC=C(C=C1)\C=C/CN(CCCC)CCCC)=O)C=C(C=C2)C2=NN=NN2 JRDXRZNFQCKVFW-GMFCBQQYSA-N 0.000 description 1
- BWLHMEULODCWKB-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=C(C=CC=C1)OC)=O)C=C(C=C2)C(=O)OC Chemical compound C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=C(C=CC=C1)OC)=O)C=C(C=C2)C(=O)OC BWLHMEULODCWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVCHIVQRLIQFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LZVCHIVQRLIQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYCQTUHFQMNIS-QXMHVHEDSA-N methyl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 YWYCQTUHFQMNIS-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTEBRELWTGWYDE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-prop-2-ynylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CC#C)CCCC XTEBRELWTGWYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIPISABZTWXRO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 RHIPISABZTWXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDJHGFUOCVCQG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CEDJHGFUOCVCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEKNZFXDFRYFW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[3-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 ABEKNZFXDFRYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOAJNRXRNLMGO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[3-[3-(dibutylamino)prop-1-ynyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCN(CCCC)CC#CC1=CC=CC(C(=O)C=2C3=CC(=CC=C3OC=2CCCC)C(=O)OC(C)C)=C1 HOOAJNRXRNLMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBMWOWGFGSVKH-KVVVOXFISA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(butylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(\C=C/CNCCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 JNBMWOWGFGSVKH-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- LQXHLHPKRJRNMR-HPWRNOGASA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-6-methyl-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 LQXHLHPKRJRNMR-HPWRNOGASA-N 0.000 description 1
- DWUDYZCONVZUND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[3-(butylamino)prop-1-ynyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#CCNCCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 DWUDYZCONVZUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHBJWLCLXKDIAU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[3-[butyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]prop-1-ynyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(C#CCN(CCCC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 BHBJWLCLXKDIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Description
(Aminoalkylbenzoyl)benzofurány alebo benzotiofény, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa všeobecne týka nových heterocyklických derivátov a spôsobu ich prípravy.
Podstata vynálezu
Presnejšie sa predkladaný vynález týka nových derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu, ktoré majú všeobecný vzorec 1:
RXv-
o
II c--R1
(D a ich farmaceutický prijateľných solí, kde:
CEčžžC znamená skupinu -CH=CH- alebo skupinu -C^C-,
A je lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylénová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka,
T je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R je:
- kyanoskupina, hydroxymetylová skupina, formylová skupina alebo tetrazolylová skupina,
- esterová skupina všeobecného vzorca a:
(a) kde R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka,
- karboxylová skupina všeobecného vzorca b:
--C--O R5 (b) kde R5 je atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu,
- amidová skupina všeobecného vzorca c:
ff /R6 .
--C“ N / (C) kde Rc a R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo R6 a R7 spoločne tvoria alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, skupina všeobecného vzorca d:
1° xR17
C—O—R16—N \R1S (d) kde R15, R17 a R18, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R1 je atóm vodíka, lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina,
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alebo R2 a R3, môžu spoločne tvoriť lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, tieto alternatívy R a R , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, a R a R3, ak sa chápu spoločne, sú znázornené vo vzorci 1 symbolom1' 1 umiestneným medzi R2 a R3,
W, W' a Z sú také, že:
- ak W a W' , ktoré sú rovnaké, sú skupina CH, Z je skupina -0alebo skupina -S-,
- ak W je skupina CH a W' je skupina C-R5, Z je skupina
I Q
-CH=C-R9
Rs a R5 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina, alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxyskupina,
X je skupina -0- alebo skupina -S-, tieto deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu sú vo forme jednotlivých· izomérov alebo ich zmesí.
Hlavne, deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú zlúčeniny, kde r ----q je skupina -C=C-.
Triedami výhodných zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú n-butylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca 1;
kde R je izopropoxykarbonylová skupina alebo kde
R1 a/alebo R2 a/alebo R3 sú alebo kde
X je skupina -0-.
Ďalšou triedou výhodných zlúčenín sú zlúčeniny vzorca 1, kde skupina je benzoylová skupina.
Konkrétnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca 1 sú také zlúčeniny, kde skupina je benzoylová
Nakoniec vzorca 1, kde
R2 a R3, ktoré
skupina substituovaná v polohe 4 skupinou \R3,CH = CH — A sa za výhodne môžu považovať zlúčeniny všeobecného R1 je n-butylová skupina, A je metylénová skupina a sú rovnaké, sú n-butylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 môžu byť vo forme E alebo
Z geometrických izomérov.
zlúčenín všeobecného vzorca
1, tak ich zmesí.
Predkladaný vynález sa teda týka ako jednotlivých izomérov
Okrem toho sú výhodnými zlúčeninami E izoméry zlúčenín všeobecného vzorca 1.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca 1 tvorených z organických alebo anorganických kyselín.
Ako príklady sa môžu uviesť soli s organickými kyselinami, ako je oxalát, maleát, fumarát, metánsulfonát, benzoát, askorbát, pamoát, sukcinát, hexamát, bismetylénsalicylát, etándisulfonát, acetát, propionát, vínnan, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cinnamát, mandelát, citrakonát, aspartát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, p-aminobenzoát, glutamát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a teofylínacetát, a soli tvorené s aminokyselinami, ako je soľ s lyzínom alebo histidínom.
Ako príklady solí s anorganickými kyselinami sa môžu uviesť hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
Ako konkrétny príklad sa môže uviesť hydrochlorid izopropyl-
2-butyl-3-[4 -[(E) - 3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú významné farmakologické vlastnosti, hlavne antiarytmické vlastnosti, pretože sa preukázalo, že sú schopné potlačiť alebo preventívne pôsobiť proti ochoreniam ventrikulárneho a aurikulárneho rytmu. Väčšina zlúčenín podľa predkladaného vynálezu má elektrofyziologické vlastnosti triedy 1, 2, 3 a 4 klasifikácie podľa Vaughn-Williamsa, čo poskytuje bradykardiálne, antihypertenzívne a anti-a-adrenergné a antί-β-adrenergné vlastnosti, ktoré sú nekompetitívne. Ďalej väčšina zlúčenín podľa predkladaného vynálezu takisto vykazuje antioxidačné vlastnosti, afinitu k sigma receptorom a schopnosť zlepšiť syntézu NO.
Ďalej tieto zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú inhibičné vlastnosti vzhladom na rôzne hormonálne činidlá, ako sú napríklad angiotenzín II, arginin-vazopresin, neuropeptid Y alebo endotelín.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu vďaka týmto vlastnostiam využiť pri liečbe určitých patologických syndrómov kardiovaskulárnoho systému, hlavne pri liečbe angíny pektoris, vysokého tlaku, arytmií, hlavne atriálnych, ventrikulárnych alebo supraventrikulárnych arytmií, alebo nedostatočnosti mozgového obehu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečbe srdcovej nedostatočnosti alebo infarktu myokardu, komplikovaného alebo nekomplikovaného srdcovou nedostatočnosťou, alebo na prevenciu mortality po infarkte.
V oblasti liečby nádorov sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť ako potenciátory antineoplastík.
Predkladaný vynález sa teda tiež týka liečiva, ktoré sa vyznačuje tým, že obsahuje zlúčeninu odvodenú od benzofuránu alebo benzotiofénu, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, podľa predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález sa teda týka tiež farmaceutickej alebo veterinárnej kompozície obsahujúcej ako aktívnu látku najmenej jednu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s vhodnou prísadou alebo farmaceutickým vehikulom.
V závislosti od spôsobu podávania sa denná dávka pre človeka s hmotnosťou 60 kg bude pohybovať medzi 2 až 2000 mg aktívnej látky, hlavne medzi 50 až 500 mg aktívnej látky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu pripraviť nasledujúcimi spôsobmi:
A. V prípade, že R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina a alebo skupina c a ak zlúčenina všeobecného vzorca je vo forme izoméru s konfiguráciou E, reakciou zlúčeniny (2)
kde skupina j ódu, Z majú nickej kyanoskupma,
R10 je atóm
a alebo alebo atóm
X, W, W' a formylová skupina, skupina halogénu, výhodne atóm brómu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina a R1, T, rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, s derivátom orgazlúčeniny cínu s konfiguráciou E všeobecného vzorca 3:
zr2 (E) (R11 )3Sn—CH = CH — A— N ^R3 (3) kde A, R2 a R3 majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, najmä butylová skupina, po zavedení ochrannej skupiny aminoskupiny ak R2 a/alebo R3 je atóm vodíka, pričom sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti chloridu lítneho a organického derivátu paládia, ako je tetrakis (trifenylfosfin) paládium, a potom, ak to je potrebné, odstránením ochranných skupín z takto získanej zlúčeniny, čím sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme voľnej bázy.
Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje pri teplote varu rozpúšťadla, ktorým môže byť napríklad éter alebo dioxán.
Ďalej, ochrana funkčnej aminoskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca 3, to znamená ochrana, ak sa predpokladá že R2 a/alebo R3 je atóm vodíka, sa môže získať napríklad reakciou zlúčeniny, ktorá umožňuje pripojenie skupiny, ktorá sa môže ľahko odstrániť, najmä s t-butoxykarbonylanhydridom, a odstránenie ochrannej skupiny sa môže uskutočniť nasledovne, v tomto prípade, po spracovaní v kyslom médiu.
B. V prípade, že R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina a alebo skupina c a ak zlúčenina všeobecného vzorca 1 je vo forme izoméru s konfiguráciou Z, hydrogenáciou alkinylovej
(4) kde A, R' , R1, R2, R3,T, W, W' , X a Z majú rovnaký význam ako sa uviedlo predtým. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí, čím sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme voľnej bázy.
Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík, napríklad toluén a pri teplote miestnosti.
C.
becného
V prípade, vzorca 1, že ako znamená
R je skupina b, zmydelnenim zlúčeniny všeosa uviedlo predtým, kde R je skupina a, to všeobecného vzorca 5 zlúčeniny
(5) a Z majú význam uvedený predtým, v prítomnosti bázického činidla, konkrétne hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu sodného, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme voľnej bázy, kde R5 je atóm alkalického kovu, táto zlúčenina sa nechá reagovať, v prípade potreby, so silnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme voľnej bázy, kde R5 je atóm vodíka.
D. V prípade, že R je hydroxymetylová skupina, odstránením ochrannej skupiny z ketálu všeobecného vzorca 6:
(6) kde A, R1, R\ R3, T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom sa táto reakcia uskutočňuje s pyridín-p-toluénsulfonátom, výhodne pri teplote varu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme voľnej bázy.
Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu všeobecného vzorca
1, ktoré majú tiež všeobecný vzorec 7:
kde A, R1, R2, R3, T, W, W' , X a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, sú sami osebe syntetickými medziproduktami na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1.
E. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R je skupina c, kde R6 a R7 sú rovnaké a každá je atóm vodíka, sa môžu pripraviť alternatívne reakciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca 7 s dicyklohexylkarbodiimidom v prítomnosti hydroxybenzotriazolu a amoniaku, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme voľnej bázy.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa môžu použiť ako medziprodukty pri syntéze zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, najmä kyanoderivátov, ktoré majú tiež všeobecný vzorec 8:
uviedlo predtým.
X a Z majú rovnaký význam, ako sa
Môžu sa teda použiť nasledujúce metódy:
F. V prípade, že R je skupina c, kde Rc a R'' sú každá atóm vodíka, sa zlúčenina všeobecného vzorca 8 hydrolyzuje v prítomnosti silnej kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová, a všeobecne pri teplote miestnosti, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme voľnej bázy.
G. V prípade, že R je tetrazolylová skupina, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca 8, výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík, napríklad benzén alebo toluén, a obvykle pri teplote varu média, s [tri(alkyl)]azidocínom obsahujúcom v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme
I voľnej bázy.
Spôsoby opísané predtýmto umožňujú získať podľa použitého spôsobu zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vo forme jednotlivých E alebo Z izomérov alebo vo forme zmesí týchto izomérov.
Ak je to nevyhnutné, môžu sa tieto izoméry získať v oddelenej forme zo zmesí s použitím známych spôsobov, ako je napríklad chromatografia alebo precipitácia.
H. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 získané vo forme voľnej bázy podľa jedného zo spôsobov uvedených predtým, sa môžu následne previesť, ak je to nutné, na farmaceutický prijateľné soli reakciou s príslušnou organickou alebo anorganickou kyselinou, napríklad kyselinou šťaveľovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou askorbovou, kyselinou pamoovou, kyselinou jantárovou, kyselinou hexámovou, kyselinou bismetylénsalicylovou, kyselinou etándisulfdnovou, kyselinou octovou,, kyselinou· prooidnovou, kyselinou vínnou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou glukónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jablčnou, kyselinou škoricovou, kyselinou mandľovou, kyselinou citrakónovou, kyselinou aspartámovou, kyselinou palmitovou, kyselinou steárovou, kyselinou itakónovou, kyselinou glykolovou, kyselinou p-aminobenzoovou, kyselinou glutámovou, kyselinou benzénsulfdnovou, kyselinou p-toluénsulfdnovou alebo kyselinou teofylínoctovou, lyzínom alebo histidínom, alebo kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou sulfámovou, kyselinou fosforečnou alebo kyselinou dusičnou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 2 sa môžu získať:
a) ak R10 je atóm halogénu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 9:
kde R' , R1 a T majú význam uvedený predtým, s halogenidom všeobecného vzorca 10:
O
kde W, W' a Z majú význam uvedený predtým a Hal a Haľ , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atómy halogénu, výhodne atómy brómu alebo jódu, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti Le12
| wisovej kyseliny, | ako je chlorid hlinitý, chlorid železitý alebo |
| chlorid ciničitý, ného vzorca 2; | pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobec- |
| b) ak R10 | je trifluórmetánsulfonyloxyskupina, reakciou |
zlúčeniny všeobecného vzorca 11:
(11) kde R' , R1, T, W, W' , X a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom táto reakcia sa uskutočňuje s anhydridom trifluórmetánsulfdnovej kyseliny v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je pyridín, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 2 .
Ak ide o zlúčeninu cínu všeobecného vzorca 3, môže sa získať reakciou alkinylamínu všeobecného vzorca 12:
HC=C —
(12) kde A, R2 a R3 majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, po zavedení ochrannej skupiny aminoskupiny, ak R2 a/alebo R3 sú atóm vodíka, pričom sa táto reakcia uskutočňuje s hydridom. všeobecného vzorca 13:
(R11)3Sn-H (13) kde R11 má rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca 3.
Ak ide o zlúčeniny všeobecného vzorca 4, môžu sa pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 s alkínovým derivátom všeobecného vzorca 12, po zavedení ochrannej skupiny aminoskupi13 ny, ak R2 a/alebo R3 je atóm vodíka, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti organickej zlúčeniny paládia ako katalyzátora, hlavne paládnatej soli výhodne komplexovanej s najmenej jednou organickou zlúčeninou fosforu obsahujúcou fosfor s troma valenciami, ' napríklad v prítomnosti dichlórbis(trifenylfosfin)paládia, a potom, ak je to nutné, sa zo získanej zlúčeniny odstráni ochranná skupina a získa sa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 4.
Ochrana aminoskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca 12, to znamená, ochrana, ak sa predpokladá že R2 a/alebo R3 je atóm vodíka, sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou, ktorá umožňuje pripojenie skupiny, ktorá sa dá lahko odstrániť, najmä s terc-butyloxykarbonylanhydridom, a následne sa uskutoční odstránenie ochrannej skupiny, v tomto prípade reakciou v kyslom médiu .
Zlúčeniny všeobecného vzorca 6 sa môžu pripraviť z esteru všeobecného vzorca 1, kde R je skupina a:
(a) reakciou tohto esteru všeobecného vzorca 1 za varu média s glykolom v prítomnosti p-toluénsulfónovej kyseliny, za vzniku diéteru všeobecného vzorca 14:
(14) kde A, R1, R2, R3, T, X, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, (b) redukciou tejto zlúčeniny všeobecného vzorca 14 s hydridom alkalického kovu, ako je 11tiumalumíniuhydrid, a v inertnom rozpúšťadle, ako je éter, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je umiestnená v polo14 he 5 a je to kyanoskupina alebo skupina vzorca a a R1 je umiesnená v polohe 2, sa môžu pripraviť nasledujúcim sledom reakcií:
a) buď kyanoderivát všeobecného vzorca 15:
(15) kde T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, reaguje s jódom v prítomnosti amoniaku za vzniku jódovaného derivátu všeobecného vzorca 16:
(16) kde T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, alebo derivát kyseliny benzoovej všeobecného vzorca 17:
(17) kde T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, reaguje najskôr s jodidom alkalického kovu a oxidačným činidlom, ako je chlórnan alkalického kovu, napríklad chlórnan sodný, a následne s alkoholom všeobecného vzorca 18:
R4-OH (18) kde R4 má rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom sa získa jódovaný derivát všeobecného vzorca 19:
(19) kde R4, T a X majú význam uvedený predtým,
b) jódovaný derivát všeobecného vzorca 16 alebo 19 reaguje s derivátom acetylénu všeobecného vzorca 20:
HChC-R1 (20) kde R1 má rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad tetrakis(trifenylfosfin)paládium, a jodidu meďného, pričom sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca 2.
Ak je to nutné, príprava esteru všeobecného vzorca 19 sa môže uskutočniť podľa postupu opísaného predtým, pričom sa ale vychádza z kyseliny všeobecného vzorca 17 vo forme acylhalogenidu získaného po reakcii derivátu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca 17 s halogenačným činidlom, napríklad tionylchloridom, fosgénom alebo oxalylchloridom.
B. Zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je umiestnená v polohe 6 a je to kyanoskupina alebo skupina a a R1 je umiestnená v polohe 2, sa môžu získať nasledujúcim spôsobom:
a) zlúčeniny všeobecného vzorca 21:
(21)
kde T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým a R1' je kyanoskupina alebo skupina a , reaguje s anhydridom trifluórmetánsulónovej kyseliny v prítomnosti pyridinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 22:
o—SO2CF3 (22) kde R1' , T a X sú rovnaké, ako sa uviedlo predtým, získaná zlúčenina reaguje s derivátom acetylénu všeobecného vzorca 20, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad derivátu paládia, ako je dichlórbis (trifenylfosfin)paládium, a akceptora kyseliny,
23:
je trietylamín, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca
(23)
c) táto zlúčenina všeobecného vzorca 23 kde , R1, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, sa potom cyklizuje nižšej ako -50°C, v prítomnosti bromidu boritého pri teplote pričom sa získajú heterocyklická zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R1, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým a R1'' je kyanoskupina alebo karboxylová skupina, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 9, ak R1' ' je kyanoskupina alebo kyseliny, ak R1' ' je karboxylová skupina,
d) táto kyselina sa esterifikuje alkoholom vzorca 18, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca 9.
C. Zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je umiestnená v polohe 4 a je to kyanoskupina alebo skupina a a R1 je umiestnená v polohe 2, sa môžu získať nasledujúcim spôsobom:
a) zlúčenina všeobecného vzorca 25:
(25) kde R1' , T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, rea guje s trifluórmetánsulfónovou kyselinou v prítomnosti pyridínu, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 26:
(26) kde R1' , T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
b) takto získaná zlúčenina reaguje s derivátom acetylénu všeobecného vzorca 20, pričom táto reakcia sa uskutočňuje v pri18 tomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad dichlórbis(trifenylfosfin)paládium, a akceptora kyseliny, ako je trietylamín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 27:
kde Riz , R1 a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
c) táto zlúčenina vzorca 27 sa potom cyklizuje v prítomnosti bromidu boritého a získa sa heterocyklická zlúčenina všeobecného vzorca 28:
(28) kde R1' , R1, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, keď táto zlúčenina zodpovedá požadovanej zlúčenine všeobecného vzorza 9.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je umiestnená v polohe 5 a je to kyanoskupina alebo skupina a a R1 je v polohe 2, môžu tiež pripraviť nasledujúcim spôsobom:
I. Ak R' je skupina a:
a) benzoát všeobecného vzorca 29:
CO2R4
X~H (29) kde R4, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, najskôr reaguje s metánsulfónovou kyselinou v prítomnosti oxidu fosforečného a hexametyléntetraaminu, pričom sa získa formylový derivát všeobecného vz.orca 30:
(30) kde R4,
T a X sú rovnaké, ako sa definovalo predtým,
b) táto zlúčenina všeobecného vzorca 30 potom reaguje s esterom všeobecného vzorca 31:
(31) kde R1 má rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 32:
kde R1, R4, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
c) tento ester vzorca 32 potom reaguje s kyselinou mravčou alebo kyselinou trifluóroctovou a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 33;
(33) kde R1, R4, T a X majú význam rovnaký, ako sa uviedlo predtým,
d) táto zlúčenina vzorca 33 sa cyklizuje v prítomnosti benzénsulfonylchloridu alebo p-toluénsulfonylchloridu a akceptora kyseliny, ako je trietylamín a získa sa požadovaná zlúčenina vzorca 9.
II. Ak R' je kyanoskupina:
a) formylový derivát všeobecného vzorca 34:
kde Hal, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, najskôr reaguje s kyanidom zinočnatým v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad derivátu paládia, ako je tetrakis(trifenylíosfin)paládium, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 35:
(35) kde T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
b) táto zlúčenina všeobecného vzorca 35 sa potom demetyluje
| chloridom lítnym a získa | sa | zlúčenina | všeobecného vzorca 36 |
| CN | |||
| 0 | |||
| T-f- | II | ||
| -c- | -H | · | |
| X—H | (36) |
kde T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
c) táto zlúčenina všeobecného vzorca 36 potom reaguje s es'.eroni všeobecného vzorca 37:
R1—<pH-CO2R4
Br (37) kde R1 a R4 majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v prítomnosti zásaditého činidla, ako je uhličitan alkalického kovu, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca 38:
kde R\ R4, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
d) a e) tento ester všeobecného vzorca 38 sa zmydelní v prítomnosti zásaditého činidla, ako je hydroxid alkalického kovu a takto získaná kyselina sa cyklizuje v prítomnosti benzénsulf onylchloridu alebo p-toluénsulfonylchloridu a akceptora kyseliny, ako je trietylamin, pričom sa získa požadovaná zlúčenina .
Zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je umiestnená v polohe 7 a je to kyanoskupina alebo skupina a a R1 je umiestnená v polohe 2, sa môžu získať krokmi uvedenými predtýmto:
a) alkohol všeobecného vzorca 39:
(39) kde R*2 je kyanoskupina alebo formylová skupina a T a X majú rov-
| na ký význam, | ako sa uviedlo predtým, reaguje | s metyljodidom |
| v prítomnosti | hydridu alkalického kovu a získa sa | zlúčenina vše- |
| obecného vzor | ca 4 0: | |
| OH | ||
| t—f | ||
| W—X-CH3 | (40) | |
| 1 r-12 | ||
| R | ||
| kde R*2, T a > | í majú rovnaký význam, ako sa uviedlo | predtým, |
| b) takto získaná zlúčenina reaguje | s anhydridom |
trif luórmetá.nsulf ónovej kyseliny, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 41:
(41) kde R-2, T a X sú rovnaké, ako sa definovalo predtým,
c) takto získaná zlúčenina reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca 20 v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je derivát paládia, napríklad aichlórbis(trifenylfosfín)paládium, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 42:
(42)
kde R*, R12, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
d) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca 42 následne reaguj e:
- ak R12 je kyanoskupina, s chloridom litnym, pričom sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca S, kde R' je kyanoskupina ,
- ak R12 je formylová skupina, s kyanidom alkalického kovu v prítomnosti oxidu mangánatého a kyseliny octovej, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 43:
CO2CH3 (43) kde R, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, a táto zlúčenina sa cyklizuje chloridom litnym, pričom sa získa zmes esteru a kyseliny všeobecného vzorca 44:
(44) kde R1, X a T majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým a R13 je metoxykarbonylová skupina alebo karboxylová skupina, pričom táto zmes reaguje s metanolom v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina sírová, pričom sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je metoxykarbonylová skupina.
Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca 9, teda zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' umiestnená v polohe 7 je skupina a, okrem metoxykarbonylovej skupiny, sa môžu získať pomocou zmydelnenia esteru všeobecného vzorca 9, kde R' , umiestnená v polohe 7, je metoxykarbonylová skupina, pričom táto reakcia sa' uskutočňuje v prítomnosti zásaditého činidla, ako je ' hydroxid alkalického kovu, pričom sa získa sol, ktorá sa okyslí silnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, pričom sa získa derivát 7-karboxybenzofuránu, ktorý sa esterifikuje alkoholom všeobecného vzorca 45:
R4' -OH kde je alkylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cyklzalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 9.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je formylová skupina, sa môžu pripraviť pomocou oxidácie oxalylchloridom alkoholu všeobecného vzorca 46:
kde Pŕ, T a X majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, pričom sa získajú požadované zlúčeniny.
Podobne zlúčeniny všeobecného vzorca 9, kde R' je skupina c, sa môžu získať:
• zrm.-delnením esteru všeobecného vzorca 9, kde R' je skupina a, pričtm táto reakcia sa uskutočňuje s hydroxidom alkalického kovu, pričom sa získa derivát alkalického kovu, • reakciou tohto derivátu alkalického kovu so silnou kyselinou, ako “e kyselina chlorovodíková, pričom sa získa kyselina, • halogenáciou tejto kyseliny s vhodným halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom sa získa acylhalogenid, získaného acylhalogenidu, pričom sa táto reakcia juskutočňuje so zlúčeninou všeobecného:vzorca 47:
kde R6 a R' majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, za vzorca 9.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 10 sa môžu získať nasledujúcou sekvenciou krokov:
a) acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca 48:
kde Hal'’ , W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, acetvlchloridom, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 49:
H3CO2C
(49) kde Hal', W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
b) reakcia takto získanej zlúčeniny najskôr s brómom v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu a potom so silnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, pričom sa získajú kyseliny všeobecného vzorca 50:
kde Haľ, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým,
c) halogenácia takto získanej kyseliny reakciou napríklad s tionylchloridom, pričom sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca 10.
Ak ide o zlúčeniny všeobecného vzorca 11, môžu sa pripraviť reakciou derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu všeobecného vzorca 9 a halogeriidu všeobecného vzorca 51:
OCHa (51) kde Hal je atóm halogénu, ako je atóm chlóru alebo atóm brómu, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny ako. katalyzátora, napríklad chloridu železitého, chloridu hlinitého alebo chloridu ciničitého, pričom sa získa metoxyderivát všeobecného vzorca 52:
(52) kde R' , R1, T, W, W', X, a Z majú rovnaký význam, ako sa uviedlo predtým, a tento metoxyderivát sa demetyluje zahrievaním v prítomnosti napríklad chloridu hlinitého, pričom sa získajú požadované zlúčeniny.
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca 11 alebo všeobecného vzorca 52, kde R' je skupina a, skupina b alebo skupina c, môžu získať s použitím rôznych spôsobov, podlá ktorých sa:
• ester všeobecného vzorca 53:
kde R1, preduým, výhodne
T, W, W' ,
R14 je alkylová skupina
X a Z majú metylová skupina alebo
rovnaký význam, ako sa (53) uviedlo obsahujúca 1 až 4 atómy etylová skupina a R15 uhlíka, je atóm vodíka alebo metylová skupina, zmydelní, pričom sa táto reakcia uskutočňuje s hydroxidom alkalického kovu, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca 11 alebo všeobecného vzorca 52, kde R' je skupina b, kde R6 je atóm alkalického kovu, • takto získaný derivát alkalického kovu reaguje so silnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, pričom sa získa kyselina, teda zlúčenina všeobecného vzorca 11 alebo vzorca 52, kde R' je skupina b, kde R6 je atóm vodíka, • takto získaná kyselina reaguje:
buď: a) s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom sa získa acylchlorid, ktorý sa esterifikuje alkoholom všeobecného vzorca 18, alebo
b) s alkoholom všeobecného vzorca 18 v prítomnosti silnej kyseliny ako katalyzátora, napríklad kyseliny sírovej, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca 11 alebo 51, kde R' je skupina a, alebo: s halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, pričom vzniká acylchlorid, ktorý sa amiduje zlúčeninou .všeobecného vzorca 47, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 11 alebo všeobecného vzorca 52, kde R' je skupina c.
Ostatné východiskové zlúčeniny alebo medziprodukty použité v rôznych spôsoboch opísaných predtým sú väčšinou známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré sa môžu pripraviť pomocou známych postupov.
1 I
Deriváty benzotiofénu obsahujúce 1-alkenylbenzoylový reťazec, ktoré sú rôzne substituované na homocyk.le, sú už známe. Tieto zlúčeniny sú opísané napríklad v patentoch alebo patentových prihláškach US 5 827 876 alebo WO 97/01549, kde sú uvedené ako zlúčeniny s inhibičnými vlastnosťami voči ubúdaniu kostného tkaniva alebo s vlastnosťami vhodnými na liečenie symptómov menopauzy alebo na liečenie restenózy.
Teraz sa vlastne zistilo, že deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu obsahujúce aminoalkenylbenzoylový reťazec a ďalšie skupiny viazané na heterocyklus prostredníctvom atómu uhlíka, majú velmi výhodné farmakologické vlastnosti, hlavne antiarytmické vlastnosti, pričom sú velmi dobre metabolický stabilné, majú velmi dobrú rozpustnosť a veľmi dobrú biologickú využiteľnosť pri perorálnom podávaní.
Výsledky farmakologických testov uskutočňovaných za účelom určenia vlastností zlúčenín podľa predkladaného vynálezu s ohľadom na kardiovaskulárny systém, sú uvedené neskôr.
I. Ventrikulárne arytmie:
Cieľom tohto testu je určiť schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu poskytnúť ochranu proti arytmiám spôsobených reperfúziou. Na tento účel sa použil spôsob popísaný v Manning
A. S. a kol., Circ, Res., 1984, 55, 545-548, modifikovaný nasledujúcim spôsobom: Potkany rozdelené do skupín sa najskôr anestetizujú pentobarbitalom sodným (60 mg/kg intraperitoneálne) a potom sa intubujú a udržujú sa pri asistovanom dýchaní.
Potom sa vloží do ich pravej krčnej žily kanyla, podá sa vnútrožilová dávka zlúčeniny, ktorá sa má pozorovať, po 5 minútach sa umiestni podväzovacia slučka okolo lavej prednej zostupnej koronárnej tepny do bezprostrednej proximálnej blízkosti miesta odkiaľ vychádza. Táto tepna sa potom uzavrie na 5 minút ťahom za koniec'ligatúry'tak, že sa vyvolá reperfúzia uvoľnením ťahu.
Potom sa hodnotia arytmie vyvolané touto reperfúziou.
Analogický test sa uskutočňuje perorálnou cestou. V tomto prípade sa pozorovaná zlúčenina podáva 120 minút pred podviazaním lavej zostupnej koronárnej tepny.
Výsledky týchto testov ukázali, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu významne chránia liečené zvieratá v rozsahu až 100 % pri dávkach 0,3 až 10 mg/kg vnútrožilovou cestou a 10 až 90 mg/kg pri perorálnom spôsobe.
II. Antiadrenergné vlastnosti
Cieľom tohto testu je určiť schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu potlačiť nárast krvného tlaku vyvolaného fenylefrinom (anti-α efekt) a zrýchlenie srdcovej akcie vyvolanej izoprenalínom (anti-β efekt) pri psoch dopredu anestetizovaných pentobarbitalom a chloralózou.
Pri každom psovi sa najskôr určí dávka fenylefrínu (5. alebo 10 pg/kg), ktorá vedie k zvýšeniu arteriálneho tlaku medzi 25 až 40 mmHg a dávka izoprenalínu (0,9 alebo 1 pg/kg), ktorá môže viesť k zvýšenej srdcovej akcii medzi 60 až 120 tepmi/minúta.
Takto určené dávky fenylefrínu a izoprenalínu sa injikujú striedavo každých 10 minút a po získaní 2 nasledujúcich referenčných odpovedi sa vnútrožilovo podá dávka zlúčeniny, ktorá sa má pozorovať.
Anti-α efekt
Zaznamená sa percentuálne zníženie zlúčeninou podlá predkladaného vynálezu pri vyvolanej hypertenzii v porovnaní s referenčnou hypertenziou získanou pred injekciou zlúčeniny (asi 100 mmHg;.
- Anti-β efekt
Zaznamená sa percentuálne potlačenie indukovaného zrýchlenia srdcovej akcie testovanou zlúčeninou.
Výsledky týchto testov ukazujú, že pri dávkach pohybujúcich sa medzi 1 až 10 mg/kg zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú anti-a efekt i anti-β efekt, čo je zrejmé zníženie od 50 % až potenciálne 100 % pri indukovanej hypertenzii a/alebo indukovanom zvýšení srdcovej akcie.
III. Aurikulárna fibrilácia
Cieľom tohto testu je zhodnotiť účinnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vzhľadom na aurikulárnu fibriláciu vyvolanú permanentnou stimuláciou blúdivého nervu pri anestetizovaných psoch podľa spôsobu opísaného v Circulation, 1993, 88,
1030-1044. Testované zlúčeniny sa podávajú v kumulatívnych dávkach 3 a 10 mg/kg pomalou vnútrožilovou infúziou 10 minút počas epizódy aurikulárnej fibrilácie. Pri dávke 10 mg/kg zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu všeobecne konvertujú 100 % aurikulárnych fibrilácií do sínusoidného rytmu a preventívne pôsobia proti ich opätovnému vzniku v 50 až 100 % prípadov. Pri tejto dávke je možné pozorovať významný nárast srdcovej periódy a aurikulárne účinných refrakčných periód na rôzne bazálne hodnoty srdcovej periódy.
IV. Inhibícia účinku na neurohumorálny systém
Cieľom tohto testu je zistiť inhibičný účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vzhľadom na vazokonstrikčné účinky vyvo31 lané rôznymi peptidmi, ako je noradrenalin (NA), angiotenzin II (A-II), arginín-vazopresin (AVP), neuropeptid Y (NPY) a endotelin (ET). a tiež vzhľadom na tachykardický účinok vyvolaný izoprenalinom (Iso) pri potkanoch pri vedomí.
hodín pred' testom sa samcom potkanov Sprague Dawleý s hmotnosťou asi 300 g implantuje arteriálny katéter (pravá krčná tepna) na meranie arteriálneho tlaku a žilový katéter (pravá krčná žila) na injikovanie testovaných zlúčenín. Nasledujúci deň sa potkany umiestnia do valcovitých klietok a arteriálny katéter sa prípoji na snímač tlaku prostredníctvom otočného kĺbu na kyvadle. Tento snímač tlaku sa samotný pripojí' na polygraf na zaznamenávanie arteriálneho tlaku.
Pôsobenie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pri vnútrožilovom podávaní sa potom skúma s ohľadom na vazokonstrikčné účinky vyvolané NA (1 μg/kg) , A-II (100 pg/kg) a AVP (40 pg/kg) v príslušných dávkach buď 3, 10 a 30 mg/kg alebo 1,3 až 10 mg/kg a samostatne pri dávke 10 mg/kg s ohľadom na vazokonstrikčné účinky vyvolané NPY (6 pg/kg) a ET (0,5 pg/kg) alebo tachykardické účinky vyvolané Iso (1 pg/kg). Najskôr sa rôzne agonisty peptidu rozpustia v 0,9 % fyziologickom roztoku a testovaná zlúčenina, sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle. Tieto peptidy sa potom injikujú ako bolus v objeme 0,05 ml/kg, 30 a 10 minút pred vnútrožilovým podávaním 0,1 ml/kg roztoku zlúčeniny, ktorá sa má pozorovať alebo rozpúšťadla. Tieto injekcie peptidov sa potom zopakujú 10, 30, 60 a 120 minút po podaní testovanej zlúčeniny. Podľa trvania pôsobenia testovanej zlúčeniny sa tieto injekcie môžu prípadne podávať každých 30 minút v celkovej dobe neprevyšujúcej 5 hodin.
Potom sa meraním rozdielu medzi maximálnym účinkom vyvolaným agonistom peptidu a bazálanou hodnotou arteriálneho tlaku v rôznych časoch hodnotí zmeny arteriálneho tlaku po podaní daného peptidu. Získané výsledky ukazujú, že NS, A-II, AVP, NPY a ET vyvolávajú zodpovedajúce zvýšenie arteriálneho tlaku 45±3,
40±3, 30±2 a 34±4 mmHg a Iso vyvoláva nárast srdcového tepu 209±7 tepov za minútu.
Okrem toho sa zistilo,, že zlúčeniny podľa predkladaného, vynálezu antagonizujú v závislosti od dávky vazokonstrikčné účinky vyvolané NA, A-II a AVP. Tiež antagonizujú účinky vyvolané NPY a ET a nárast srdcového tepu vyvolaný Iso. Pri najvyšších dávkach sa dosiahla maximálna inhibícia po 15 minútach 40 až 80 % a trvanie účinku bolo vyššie alebo rovné 30 minútam.
V. Toxicita
Dokázalo sa, že toxicita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je kompatibilná s ich terapeutickým využitím.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť v akýchkoľvek formách vhodných na podávanie v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Napríklad sa môžu farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu formulovať na perorálne, podjazykové, subkutánne, medzisvalové, vnútrožilové, transdermálne alebo rektálne podávanie. Ak ide o dávkovacie jednotky, môžu byť napríklad vo forme tabliet, vrátane tabliet poťahovaných cukrom, toboliek, vrátane tvrdých želatínových toboliek, práškov, suspenzií, sirupov, alebo granúl na perorálne podávanie, čapíkov na rektálne podávanie alebo roztokov alebo suspenzií na parenterálne podávanie.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať v dávkovacej jednotke napríklad 50 až 500 mg aktívnej zložky na perorálne podávanie, 50 až 200 mg aktívnej zložky na rektálne podávanie a 50 až 150 mg aktívnej zložky na parenterálne podávanie. V závislosti od vybraného spôsobu podávania sa farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa predkladaného vynálezu pripraví zmiešaním najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s vhodnou prísadou, pričom je možné, aby prísadou bola najmenej jedna z nasledujúcich látok: laktóza, škroby, mastenec, stearan horečnatý, polyvinylpyrolidón, kyselina alginová, koloidná silika, destilovaná voda, benzylalkohol alebo sladidlá. Ak sú kompozície vo forme tabliet, môžu sa tieto tablety upraviť, tak, aby poskytovali predĺžený alebo oneskorený účinok a aby kontinuálne uvoľňovali vopred určené množstvo aktívnej látky.
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín a kompozícií podľa predkladaného vynálezu:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid izopropyl-2-butyl-3-[4-[ (E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzof urán-5- karboxylátu
A. Izopropyl-2-butyl-3-[4-(trifluórmetánsulfonyloxy)benzoyl]-l-benzofurán-5-karboxylát
11,7 g (30,8 mmol) izopropyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylátu sa zavedie do 100 ml dichlórmetánu obsahujúceho 2,67 g (33,8 mmol) pyridinu.
Potom sa pri teplote 0 až 5°C pridá 9,54 g (33,8 mmol) anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny v 50 ml dichlórmetánu. Reakčné médium sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru a potom sa premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrogenuhličitanom sodným, vodou a potom roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa odparí do sucha a zvyšok sa potom trituruje heptánom. Produkt sa potom odfiltruje cez sklený lievik s fritou.
Týmto spôsobom sa získa 11 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok 69,6 %
T.t. : 100 až 101°C
B. Hydrochlorid izopropyl-2-bútyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-l-propenyl]benzoyl]-l-benzof urán-5-karboxy lá t u
4,17 g (8,1 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku, 3,73 g (1 ekvivalent) (E)-l-tributylcín-3-(dibutylamino)-1-propénu, 0,96 g chloridu lítneho a 1,08 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia sa rozpustí v 100 ml dioxánu v atmosfére argónu. Zmes sa 3 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom a zvyšok sa prevedie do vody. Zmes sa extrahuje dietyléterom a organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Produkt sa potom čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol/vodný amoniak 100/3/0,2), pričom sa získa
4,95 g (výťažok: 100 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bázy.
4,9 g takto získanej bázickej zlúčeniny sa potom rozpustí v dietyléteri a pridá sa roztok chlorovodíka v dietyléteri. Potom sa zmes nechá kryštalizovať z dietyléteru.
Týmto spôsobom sa získajú 3 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 64%
T.t.: 147 až 149°C
S použitím rovnakého postupu, ako sa uviedlo predtým, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Hydrochlorid metyl-2-butyl-6-metyl-3-[4-[ (E)-3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofurán-5-karboxylátu (Príklad 2)
Výťažok: 58,4 %
NMR (nukleárna magnetická rezonancia) spektrum (200 MHz)
Rozpúšťadlo: DMSO (dimetylsulfoxid) pri 2,5 ppm
DOH pri 3,33 ppm δ (ppm): 0,6 až 1; široký nerozlíšený pík; 9H,. 3 CH3 až 1,9; široký nerozlíšený pík; 12H, 6 CH2
| 2, | 6; singlet; | 3H, | ch3 |
| 2, | 7; triplet; | 2H, | ch2 |
| 3; | multiplet; | 4H, | 2CH2N |
| 3, | 75; singlet; | 3H, | och3 |
3,9; multiplet; 2H, NCH2
6,6; rozštiepený triplet; 1H, CH
7; duplet; 1H, CH
7,4 až 8,1; široký nerozlíšený pík; 6H, aromatický XH
10,8; široký singlet; 1H, NH+
Príklad 3
Oxalát izopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu
A. Izopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propinyl]ben- zoyl j -l-benzofurán-5-karboxylát g (9,75 mmol) izopropyl-2-butyl-3-[4-(trifluórmetánsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu sa v atmosfére argónu zavedie do 50 ml N, N-dimetylformamidu a potom sa pridá 1,63 g 3-(dibutylamino)-1-propinu, 6,72 ml trietylamínu, 0,341 g dichlórbis (trifenylfosfin)paládia a 0,094 g jodidu meďného. Zmes sa zahrieva asi 3 hodiny na 90°C a potom sa odparí a zvyšok sa prevedie do dietyléteru. Organická fáza sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného a potom sa čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol 99/1).
Týmto spôsobom sa získa 4,84 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 91%
B. Oxalát izopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenylJ benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu
4,8 g (8,8 mmol) zlúčeniny získanej predtým sa zavedie do 100 ml toluénu. Pridá sa špachtľa živočíšneho uhlia, zmes sa mieša a filtruje cez kremelinu. Filtračný zvyšok sa premyje 150 ml toluénu, k tomuto filtrátu sa pridá 0,48 g Lindlarovho paládia na uhlí a potom sa zmes hydrogenuje pri 25°C a pri normálnom tlaku.
Priebeh reakcie sa monitoruje pomocou tenkovrstvovej chromatogražie a pridávajú sa 0,480g diely paládia na uhlí až kým nie je reakcia dokončená. Táto zmes sa filtruje cez kremelinu a čistí sa chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol/20% vodný amoniak: 98/2/0,2), pričom sa získa 2,05 g (výťažok: 48,3%) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy. 1,94 g takto získanej bázickej zlúčeniny sa potom rozpustí v 20 ml metanolu, a potom sa pridá roztok 0,328 g kyseliny šťaveľovej v 20 ml metanolu. Zmes sa odparí a zvyšok sa prevedie do dietyléteru. Produkt sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a suší sa vo vákuu.
Týmto spôsobom sa získa 1,649 g požadovanej zlúčeniny.
. Výťažok: 73 %
T. t. : 78 až 80°C
S použitím rovnakého postupu, ako je opísané predtým, sa pripraví nasledujúca zlúčenina:
Hydrochlorid izopropyl-2-butyl-6-metyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino) -1-propenyl ] benzoyl ] -l-benzofurán-5-karboxylátu (Príklad 4).
T.t.: 129°C
Príklad 5
Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylovej kyseliny
2,26 g metyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu a 0,360 g (2 ekvivalenty) hydroxidu sodného sa zavedú do 25 ml dioxánu a potom sa pridá 5 ml vody a 5 ml metanolu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Zvyšok sa prevedie do vody a okys11 sa na pH 5 až 6 zriedenou kyselinou chlorovodíkovou.
Zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Produkt sa čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol 100/7), pričom sa získa
1,45 g (výťažok: 66 %) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
2,25 g takto získanej bázické zlúčeniny a 0,414 g kyseliny šťavelovej sa potom zavedie do acetónu. Zmes sa odparí a kryštalizuje sa z dietyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 2,12 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok : 7.9, 5 %
T.t.: 89 až 92°C
Príklad 6
Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z) -3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofurán-5-karboxamidu
6,79 g (13,9 mmol) 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl ] benzoyl ] -1-benzof urán-5-karboxylove j kyseliny sa zavedie do 100 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 3,13 g (15,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 2,05 g (15,2 mmol) hydroxybenzotriazo38 lu. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 5°C a pridá sa 2,6 ml 20% vodného roztoku amoniaku. Zmes sa znovu mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a potom sa ochladí. Zmes sa filtruje cez sklený lievik s fritou a filtrát sa .premyje vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného ,a potom vodou. Filtrát sa suší a odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol/amoniak 100/3/ 0,1), pričom sa získa 2,92 g (výťažok: 43%) požadovanej zlúčeniny vo forme voľnej bázy.
2,9 g (5,94 mmol) takto získanej bázickej zlúčeniny sa potom zavedie do takého množstva metanolu, aby došlo k úplnému rozpusteniu a potom sa pridá 0,535 g (5,9 mmol) kyseliny šťaveľovej. Zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa trituruje dietyléterom, filtruje sa a potom sa suší.
Týmto spôsobom sa získa 2,36 g požadovanej zlúčeniny vo forme amorfnej pevnej látky.
NMR spektrum (200 MHz)
Rozpúšťadlo: DMSO pri 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 až 0,9; široký nerozlíšený pík; 9H, 3CH2 až 1,8; široký nerozlíšený pík; 12H, 6CH2
2,75; triplet; 2H, CH2
2,9; multiplet; 4H, 2NCH2
3,95; duplet; 2H, NCH2
6; rozštiepený triplet; 1H, CH
6,9; duplet; 1H, CH
7,05 až 8,1; široký nerozlíšený pík; 9H, 7 aromatických 1H, NH2
Príklad 7
Oxalát
2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]39
-N,N'-dimetyl-l-benzof urán-5-karboxamidu
Ά. 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimetyl-3-benzofurán-5-karboxamid i g 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylovéj kyseliny a 10 ml t ionylchloridu sa zavedie do 300 ml 1,2-dichlóretánu. Zmes sa 7 hodín zahrieva do varu pod spätným chladi-
| čom a | potom s odparí do | sucha. Tento | chlorid | sa | potom | rozpustí | |
| v 100 | ml | dichlórmetánu | a roztok sa | nasýti | pri | 5°C | potrebným |
| množstvom | dimetylamínu | vo forme plynu | . Zmes | sa | potom | mieša 72 |
hodin pri teplote miestnosti. Potom sa premyje vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Potom sa uskutoční čistenie chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol 97/3).
Týmto spôsobom sa získa 5,2 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 80,9% (vzhľadom na východiskovú 5-karboxylovú zlúčeninu)
B. 2-Butyl-3-[4-trifluórmetánsulfonyloxy)benzoyl]-N,N-dimetyl-l-benzofurán-5-karboxamid
5,1 g (14 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa zavedie do 50 ml dichlórmetánu, a pridá sa 2,52 ml pyridínu. Pri teplote nižšej ako 10 °C sa potom pridá 5,26 .ml (31,3 mmol) anhydridu trifluórmetánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa do sucha a zvyšok sa prevedie do etylacetátu. Premyje sa vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného. Potom sa zmes čistí chromatografiou na tenkej vrstve (eluent: dichlórmetán/etylacetát 95/5, potom 90/10, potom 80/20).
Týmto spôsobom sa získa 5,358 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 76,9%
C. 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)-1-propinyl]benzoyl]-N,N-dimetyl-l-benzoŕurán-5-karboxamid
5,338 g (10,73 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa v atmosfére argónu zavedie do 60 ml N,N-dimetylformamidu a potom sa pridá 1,8 g (10,73 mmol) 3-(dibutylamino)-1-procínu. Potom sa postupne pridá 7,39 ml trietylamínu, 0,376 g dichlórbis(trifenylfosfin)paládia a potom 0,104 g jodidu meďného. Zmes sa zahrieva 4 hodiny na 90°C, ochladí sa a zriedi sa vodou. Potom sa extrahuje dietyléterom a organická fáza sa premyje vodou a potom roztokom chloridu sodného. Potom sa zmes čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol 98/2.· .
Týmto spôsobom sa získa 3,339 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 60,4 %
D. Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl ] Aľ-dimetyl-l-benzof urán-5-karboxamidu
3,32 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa rozpustí v 100 ml toluénu, potom sa pridá 1,32 g Lindlarovho paládia na aktívnom uhlí a zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a normálnom tlaku. Zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa potom čisti chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol/vodný amoniak
98/2/0,1), pričom sa získa 1,105 g (výťažok: 33,1%) požadovanej zlúčeniny vo forme volnej bázy.
1,095 g (2,12 mmol) takto získanej bázickej zlúčeniny sa potom zavedie do takého množstva metanolu, ktoré je potrebné na dosiahnutie úplného rozpustenia a potom sa pridá 0,191 g (2,12 mmol) kyseliny šťavelovej. Zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa trituruje dietyléterom. Produkt sa odfiltruje a potom suší.
Týmto spôsobom sa získa 1,053 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 81,8 %
NMR spektrum (200 MHz)
Rozpúšťadlo: DMSO pri 2,5 ppm δ (ppm): 0,7 až 1,1; široký nerozlíšený pík; 9H, 3CH3
1,1 až 1,9; široký nerozlíšený pík; 12H, 6CH2
2,7 až 3,2; široký nerozlíšený pík; 12H, 3CH3,
2NCH2
4,15; duplet; 2H, NCH2
6,1; rozštiepený triplet; 1H, CH
7; duplet; 1H, CH
7,3 až 8; široký nerozlíšený pík; 7H, aromatických XH
I
Príklad 8
Oxalát izopropyl-2-butyl-3-[3-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenylj benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu
A. Metyl-2~butyl-3-(2-metoxybenzoyl)-l-benzofurán-5-karboxylát
14,8 g (63,7 mmol) metyl-2-butyl-l-benzofurán-5-karboxylátu a 21,6 g (127 mmol) 3-metoxybenzoylchloridu sa zavedie so 300 ml
1,2-dichlóretánu, a potom sa po častiach pridá 21,6 g (127,4 mmol) chloridu železitého a zmes sa mieša pri teplote miestnosti asi 8 hodín. Zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, vrstvy sa oddelia státím a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa premyjú vodou, zriedeným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou.
Týmto spôsobom sa získa 20,52 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 87,9 %
B. Metyl-2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylát
21,73 g (59,3 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kiroku sa zavedie do 500 ml toluénu a pridá sa 23,72 g (178 mmol) chloridu hlinitého. Zmes sa zahrieva 4 hodiny na 60°C, ochladí sa a oddelí sa státím. Nerozpustná látka prítomná v toluéne sa rozpusti v tetrahydrofuránu, pridá sa zmes vody a ladu a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa spoja a premyjú sa niekoľkokrát vodou a roztokom chloridu sodného, sušia sa a odparia.
Týmto spôsobom sa získa 22 g požadovanej zlúčeniny vo forme surového produktu .
C. 2-Butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylová kyselina g (53,9 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa zavedie do 300 ml dioxánu a potom sa pridá 4,31 g (107,8 mmol) hydroxidu sodného v 150 ml vody. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa prevedie do vody a okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje sa etylacetátom.
Týmto spôsobom sa získa 23 g požadovanej zlúčeniny vo forme surového produktu.
D. Izopropyl-2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofurán-5karboxylát
23,5 g surovej zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku a 5 ml kyseliny sírovej sa zavedie do 500 ml izopropanolu. Zmes sa zahrieva asi 12 hodín do varu pod spätným chladičom a odparí sa do sucha. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a postupne sa premyje vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roz43 tokom chloridu sodného. Potom sa čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlótmetán/metanol 99/1, potom 98/2).
Týmto spôsobom sa získa 13,3 g požadovanej zlúčeniny.
E. Izopropyl-2-butyl-3-[3-(trifluprmetánsulfonyloxy)benzoyl] -1-benzofurán-5-karboxylát g (26,3 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa zavedie do 100 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 2,33 ml (28,9 mmol) pyridínu. Potom sa pri teplote 5 až 10°C pridá 4,87 ml (28,9 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v 50 ml dichlórmetánu.
Zmes sa mieša asi 8 hodín pri teplote miestnosti a odparí sa do sucha. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a premyje sa vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nakoniec roztokom chloridu sodného.
Potom sa produkt čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán).
Týmto spôsobom sa získa 8,31 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 61,6 %
F. Izopropyl-2-butyl-3-[3-[3-(dibutylamino)-1-propinyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylát
8,3 g (16,2 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa zavedie v atmosfére argónu do 80 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a potom sa pridá 2,71 g (16,2 mmol) 3-dibutylamino-l-propínu, 11,16 ml trietylamínu, 0,566 g dichlórbis(trifenylfosfin)paládia a 0,156 g jodidu meďného. Zmes sa zahrieva 6 hodín asi na 90°C. Reakčná zmes sa naleje do vody a potom sa extrahuje dietyléterom. Premyje sa vodou a potom sa čistí chromatografiou (eluent: dichlórmetán/metanol 99/1).
Týmto spôsobom sa získa 5,2 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 60,6 %
G. Oxalát izopropyl-2-butyl-3-[3-[( Z) - 3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu
5,2 g (10,1 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa zavedie do toluénu a získaný roztok sa hydrogenuje v prítomnosti 0,52 g Lindlarovho paládia na uhlí. Reakcia sa monitoruje pomocou tenkovrstvovej chromatografie a podľa postupu reakcie sa pridávajú 0,520 g diely paládia na uhlí. Zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa odparí. Potom sa produkt čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol. 97/3), pričom sa získa 2,586 g požadovanej zlúčeniny v bázickej forme.
2,56 g (48,1 mmol) zlúčeniny v bázickej forme získanej v predchádzajúcom kroku sa zavedie do malého množstva metanolu tak, aby došlo k úplnému rozpusteniu. Potom sa pridá 0,433 g (48,1 mmol) kyseliny šťaveľovej a zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa trituruje dietyléteri a produkt sa odfiltruje a suší.
Týmto spôsobom sa získa 2,516 g požadovanej zlúčeniny.
T.t.: 76 až 78°C
Príklad 9
Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-5-(lH-tetrazol-5-yl)-1-benzofuránu
3,32 g (7,06 mmol) 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl ]benzoyl]1-benzofurán-5-karbonitrilu sa zavedie so 70 ml toluénu a potom sa pridajú 3 g (8,9 mmol) tributylcínazidu. Zmes sa 3 a pol dňa zahrieva do varu pod spätným chladičom a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol 90/10), pričom sa získa 3,105 g požadovanej zlúčeniny v bázickej forme.
3,034 g (5,91 mmol) takto získanej bázickej zlúčeniny sa potom zavedie do takého množstva metanolu, ktoré je potrebné na rozpustenie a potom sa pridá 0,532 g (5,91 mmol) kyseliny šťavelovej. Zmes sa odparí a zvyšok sa trituruje v dietyléteri a produkt sa odfiltruje.
Týmto spôsobom sa získa 2,99 g požadovanej zlúčeniny.
T.t.: 173 až 174°C
Príklad 10
Hydrochlorid izopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-butylamino-l-propenyl]benzoyl]-l-benzofurán-5-karboxylátu
A. Izopropyl-3-[ 4-[ 3-[(terc-butoxykarbonyl) (butyl)amino]-1propinyl]benzoyl]-2-butyl-1-benzofurán-5-karboxylát
11,04 g (22 mmol) izopropyl-2-butyl-3-[4-(triflórmetánsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu, 4,55 g (22 mmol) 3-N-butyl-N-terc-butoxykarbonyl)amino-l-propínu, 0,875 g dichlórbis(trifenylfosfin)paládia a 0,312 g jodidu meďného sa zmieša v 180 ml Ν,Ν-dimetylformamidu obsahujúcom 18 ml trietylamínu. Zmes sa 3 hodiny zahrieva na 90°C v atmosfére argónu a potom sa naleje do zmesi ladu a vody a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po odparení sa zvyšok čistí .chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/etylacetát 100/2).
Týmto spôsobom sa získa 9,73 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 77 %
B. Hydrochlorid izopropyl-2-butyl-3-[4-[3-butylamino-l-propinyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu
0,940 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa zave46 die s 20 ml 3M roztoku chlorovodíka v etylacetáte a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Odparí sa a zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 0,706 g požadovanej zlúčeniny.
I ' výťažok: 84,5 %
T.t. : 166 až 167°C
C. Hydrochlorid izopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-butylamino-l-propenyl1benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylátu
3,68 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku sa zavedie do 20 ml etanolu a hydrogenuje sa v prítomnosti 0,09 g Lindlarovho paládia na aktívnom uhlí. Potom sa postupne pridá 0,12, 0,16 a 0,2 g paládia na uhlí v závislosti na tom, ako reakcia postuouje. Zmes sa potom filtruje cez kremelinu a čistí sa chromatografiou na silike (eluent: dichlórmetán/metanol/vodný amoniak 100/3/0,2), a získa sa 0,34 g (výťažok: 67 %) požadovanej zlúčeniny v bázickej forme.
0,320 g takto získanej zlúčeniny v bázickej forme sa zavedie do dietyléteru a pridá sa roztok chlorovodíka v dietyléteri. Zmes sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru.
Týmto spôsobom sa získa 0,310 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 89 %
T.t. : 175 až 176°C
Príklad 33
Oxalát 2-(dimetylamino)etyl-2-butyl-3-(4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl)-l-benzofurán-5-karboxylátu
A. 2-(Dimetylamino)etyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofurán-5-karboxylát
Zmieša sa 11,63 g (0,0344 mol) 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofurán-5-karboxylovej kyseliny, 250 ml N, N-dimetylformamidu a 5,58 g (0,0344 mol) karbonyldiimidazolu. Zmes sa zahrieva 2 hodiny na 40°C a potom sa pridá 5,23 g (0,0344 mol) DBU (1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu) a 6,13 g (0,0687 mol) 2-(dimetylamino) etanolu. Zmes sa mieša 18 hodín pri 40°C. Odparí sa do sucha, zvyšok sa prevedie do etylacetátu a roztok sa premyje vodou. Po odparení sa zvyšok čistí chromatografiou na silike (eluent: 95/5 dichlórmetán/metanol) .
Týmto spôsobom sa získa 9,35 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 66,4 %
B. 2-(Dimetylamino)etyl-2-butyl-3-[4-(trifluórmetánsulfonyloxy)benzoyllbenzofurán-5-karboxylát
Zmieša sa 10,49 g (0,0256 mol) zlúčeniny získanej v kroku A, 150 ml ĽtCl2 (1,2-dichlóretánu) a 4,46 g (t.j. 0,056 mol) pyridínu. K tejto zmesi sa pri teplote nižšej ako 10 °C pridá 15,88 g (t.j. 0,056 mol) triflylanhydridu rozpusteného v 300 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 5 dni pri teplote miestnosti, odparí sa do sucha a potom sa zvyšok prevedie do vody. Potom sa pridá hydrogenuhličitan sodný do zásaditého pH. Zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje vodou. Po odparení organickej fázy sa zvyšok čistí chromatografiou na silike (eluent: 90/10 dichlórmetán/metanol).
Týmto spôsobom sa získa 3,52 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 25,4 %
C. 2-(Dimetylamino)etyl-2-butyl-3-(4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl)-l-benzofurán-5-karboxylát
Zmieša sa 4,97 g (0,00918 mol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku B, 150 ml dioxánu, 4,23 g (0,00918 mol) (E)-l
-tributylcin-3-(dibutylamino)-1-propénu, 1,084 g chloridu litneho a 1,224 g tetrakis (trifenylfosf in) paládia. Zmes sa 5 hodín zahrieva do varu pod Spätným chladičom. Odparí sa do sucha a zvyšok sa prevedie do etylacetátu a potom sa premyje vodou. 'Čisti sa chromatografiou na silike (eluent: 90/10 dichlórmetán/metanol a potom 95/5/0,2 dichlórmetán/metanol/NH^OH) .
Týmto spôsobom sa získa 0,84 g požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 16,3 %
D. Oxalát 3-(dimetylamino)etyl-2-butyl-3-(4-[(£)-3-(dibutylamino) -1-propenyl]benzoyl)-1-benzofurán-5-karboxylátu
Zmieša sa 835 mg (0,00149 mol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku C, etanol v dostatočnom množstve na úplné rozpustenie a 268 mg (0,00298 mol) kyseliny šťavelovej. Zmes sa potom odparí do sucha a zvyšok sa prevedie do éteru. Produkt sa odfiltruje a suší. Týmto spôsobom sa získa 890 mg požadovanej zlúčeniny.
Výťažok: 80,6 %
S použitím postupov opísaných v predchádzajúcich príkladoch sa pripravia zlúčeniny uvedené ďalej:
| R | Jún | Vlastnosti | Príklad |
| H3CO2C- | -N (C4H9)2 | (Z) izomér Oxalát t.t.: 128 °C | 11 |
| R | Zím | Vlastnosti | Príklad |
| H3CO2C- | 0 | (Z) izomér Hydrochlorid Biela, pevná látka Amorfná | 12 |
| H3CO2C- | /θ2Η5 NXD | (Z) izomér Hydrochlorid Amorfná pevná látka | 13 |
| H3CO2C- | “Os | (Z) izomér Hydrochlorid Biela, pevná látka T. t. : 156 °C | 14 |
| ί — H7C3O2C — | -N(C2H5)2 | (Z) izomér Oxalát T.t. : 148 °C | 15 |
| i-H7C3O2C- | •0 | (Z) izomér Hydrochlorid | 16 |
| í — H7C3O2C — | /C2h5 Nn | (Z) izomér Hydrochlorid Amorfný prášok | 17 |
| i-H7C3O2C- | CľVCH3 0 | (Z) izomér Oxalát Biela, pevná látka T.t.: 148 °C | 18 |
| --°2& | -N (C4H9)2 | (Z) izomér Oxalát T.t.: 77 °C | 19 |
| R | Am | Vlastnosti | Príklad |
| NC- | -N(C.H9)2 | (Z) izomér Oxalát T.t.: 126 °C | 20 |
| H3CO7C- | -N(C;H9)2 ’ | (Z) izomér Hydrochlorid T. t.: 88 °C | 21 |
| OH <A | -N(C4H9)2 , | (E)izomér Oxalát Pevná látka T.t.: 87-90 °C | 22 |
| i — HtCjOjC- | - (CH;)N (CjH9) 2 | (E)izomér Oxalát Pevná látka T.t.: 102- 104 °C | 23 |
| n-Hi3CgO2C- | -N(CrH9)2 | (E)izomér Oxalát Pevná látka T.t.: 97- 100 °C | 24 |
| Í-H7C3O2C- | •0 | (E)izomér Oxalát Pevná látka T.t. : 175 °C | 25 |
| 1-H7C3O2C- | CH, )-»> — N CH, | (E) izomér Oxalát Pevná látka | 26 |
| i-H7C3O2C- | ch3 | (E)izomér Oxalát Pevná látka | 27 |
| R | Am | Vlastnosti | Príklad |
| Oc- | -N (C4H9) 2 | (E)izomér Oxalát Biela pevná látka T.t.: 139- 142 °C | 28 |
| Í-H7C3O2C- | -N (C2H5)2 | (E)izomér Oxalát Biela pevná látka T.t.: 112 °C | 29 |
| Í-H7C3O2C- | \ /CH3 N—J Ó | (E) izomér Oxalát Amorfný | 30 |
| 1-H7C3O2C- | -NH (C4H9) | (E)izomér Oxalát Amorfný | 31 |
| 1-H7C3O2C- | /ÚD CH, | (E)izomér Oxalát Amorfný | 32 |
| (CH3)2N(CH2)2O2C | -NH (C4H9) | (E)izomér | 33 |
Pripravia sa tiež zlúčeniny uvedené ďalej:
| Zlúčenina | Vlastnosti | Príklad |
| Hydrochlorid Pevná látka T.t.: 153-154 °C | 34 | |
| 35 |
| Zlúčenina | Vlastnosti | Príklad |
| Hydrochlorid Pevná látka T.t.: 166-167 °C | 36 | |
| ' o N—\ | Oxalát Amorfný | 37 |
| τ I ~ | (E) izomér Hydrochlorid Biela, pevná látka T.t.: 110-114 °C | 38 |
| (B) izomér Oxalát Pevná látka T.t.: 112 °C | 39 | |
| (E) izomér Hydrochlorid Biela, pevná látka T.t. : 147-150 °C | 40 | |
| (E) izomér | 41 | |
| (E) izomér | 42 | |
| (E) izomér Hydrochlorid Pevná látka T.t.: 171-173 °C | 43 |
| Zlúčenina | Vlastnosti | Príklad |
| W; | (E) izomér Oxalát Prášok T.t.: 110-115 °C | 44 |
| s \ | (E) izomér | 45 |
| (E) izomér Oxalát Amorfný | 46 | |
| (E) izomér Oxalát Amorfný | 47 | |
| /L° o<^2v>-{ í^x | (E) izomér Oxalát Amorfný | 48 |
| (E) izomér Oxalát Amorfný | 49 | |
| Λ ’yO^Wx V'J2jX- ('' | (E) izomér Hydrochlorid Pevná látka T.t. : 189-191 °C | 50 |
| (E) izomér Oxalát Pevná látka T.t.: 91-93 °C | 51 | |
| A· | (E) izomér Oxalát Biela pevná látka T.t. : 120 °C | 52 |
NMR spektrá pri 200 MHz
Príklad 12
Rozpúšťadlo: DMSO pri 2,5 ppm δ (ppm): 0,85; triplet; 3H, CH3
1,1 až 2; široký nerozlíšený pik; 10H, 5CH2
2,6 až 3; široký nerozlíšený pík; 6H, CH2, 2NCH2
3,85; singlet; 3H, OCH3
4,1; multiplet; 2H, NCH2
6,2; rozštiepený triplet; 1H, CH
7; duplet; 1H, CH
7,4 až 8,2; široký nerozlíšený pík; 7H, aromatické XH
10,8; široký singlet; !H, NH+
Príklad 13
Rozpúšťadlo: DMSO pri 2,5 ppm δ (ppm): 0,75; triplet; 3H, CH3
0,9 až 2,1; široký nerozlíšený pik; 15H, CH3, 7CH2
2,75; triplet; 2H, CH2
2,8 až 3,5; široký nerozlíšený pík; 3H, NCH2, NCH
3,8; singlet; 3H, OCH3
4; multiplet; 2H, NCH2
6,15; rozštiepený triplet; 1H, CH
6,95; duplet; 1H, CH
7,35 až 8,15; široký nerozlíšený pík; 7H, aromatic- ké
10,4; široký singlet; ’Ή, NH+
Rozpúšťadlo: DMSO pri 2,5 ppm
Príklad 16 δ (ppm): 0,7; triplet; 3H, CH3
1,0 až 2; široký nerozlíšený pik; 16H, 2CH3, 5CH2 2,55 až 3,5; široký nerozlíšený pík; 6H, CH2, 2NCH2 3,95; multiplet; 2H, CH2'N >
I·
5; heptet; 1H, OCH
6,05; rozštiepený triplet; 1H, CH
6,9; duplet; 1H, CH
7,3 až 8; široký nerozlíšený pík; 7H, aromatické XH 10,6; široký singlet; 1H, NH+
Príklad 17
Rozpúšťadlo: DMSO pri 2,5 ppm δ (ppm): 0,7; triplet; 3H, CH3
0,85 až 2,1; široký nerozlíšený pík; 23H, 3CH3,
7CH2
2,7; triplet; 2H, CH2
2,8 až 3,3; široký nerozlíšený pík; 3H, NCH2, NCH
4; multiplet; 2H, NCH2
5,15; heptet; 1, OCH
6,15; rozštiepený triplet; 1H, CH
6,9; duplet; 1H, CH
7,3 až 8; široký nerozlíšený pík; 7H, aromatické 1H 10,7; široký singlet; 1H, NH+
Príklad 30
Rozpúšťadlo: DMSO δ (ppm): 6,4-8,2 (široký nerozlíšený pík, 9H); 5,09 (kvintet, 1H) ; 3,0-4,2 (široký nerozlíšený pík, 5H); 2,80 (triplet,
2H); 1,0-2,3 (široký nerozlíšený pik, 23H); 0,78 (triplet, 3H)
Príklad 37
Rozpúšťadlo: DMSO δ (ppm): 7,4-8,4 (široký nerozlíšený pík, 7H) ; 5,12 (kvintet, 1H) ; 3,69 (singlet, 2H); 2,4-2,7 (široký nerozlíšený pík,
2H) ; 2,78 (triplet, 4H) ; 0,6-1,7 (široký nerozlíšený pík, 27H)
Príklad 46
Rozpúšťadlo: DMSO δ (ppm): 6,2-8,2 (široký nerozlíšený pík, 9H) ; 5,09 (kvintet, 1H; 3,69 (široký duplet, 2H) ; 3,04 (široký rozštiepený duplet, 4H) ; 2,76 (triplet, 2H) ; 0,6-1,9 (široký nerozlíšený pík,
27H)
Príklad 48
Rozpúšťadlo: DMSO δ (ppm): 6,5-8,0 (široký nerozlíšený pík, 9H) ; 5,08 (kvintet, 1H) ; 3,89 (široký duplet, 2H) ; 3,21 (kvintet, 1H) ; 3,03 (široký rozštiepený duplet, 4H); 1,2-1,8 (široký nerozlíšený pík, 20H); 0,90 (triplet, 6H)
Príklad 49
Rozpúšťadlo: DMSO δ (ppm): 6,3-8,0 (široký nerozlíšený pík, 9H) ; 4,60 (kvintet, 1H) ; 3,83 (široký duplet, 2H) ; 2,96 (široký rozštiepený duplet, 4H); 2,73 (triplet, 2H) ; 0,6-1,8 (široký nerozlíšený pík, 27H)
Príklad 22
Postupmi, ktoré sú v oblasti farmaceutických techník známe, sa pripravia tobolky, ktoré majú nasledujúce zloženie:
| Zložka | mg |
| Zlúčenina podía vynálezu | 100,0 |
| Škrob | 99,5 |
| Koloidný oxid kremičitý | 0,5 |
Claims (29)
1. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu všeobecného vzorca· 1:
a ich farmaceutický prijateľné soli, kde:
c--c znamená skupinu -CH=CH- alebo skupinu -OC-,
A je lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka,
T je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R je:
kyanoskupina, hydroxymetylová skupina, formylová skupina alebo tetrazolylová skupina, esterová skupina všeobecného vzorca a:
O kde R4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, karboxylová skupina všeobecného vzorca b:
A 5 (b)
C--O R5 kde R5 je atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu, amidová skupina všeobecného vzorca c:
ff /R6 .. _c-n\r7 ;
kde je R10, R17 a R18, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
R1 je atóm vodíka, lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylové skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina,
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atómy vodíka, lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylové skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, ' alebo R2 a R3, môžu spoločne tvoriť lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka,
W, W' a Z sú také, že:
ak W a W', ktoré sú rovnaké, sú skupina CH, Z je skupina -0alebo skupina -S-, ak W je skupina CH a W' je skupina C-R8, Z je skupina
-CH=C-R9
R8 a R9 sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka/
X je skupina -O- alebo -S-, tieto deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu sú vo forme jednotlivých izomérov alebo ich zmesí.
2. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, kde c=c je skupina -C=C-.
3. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1 alebo 2, kde R je izopropoxykarbonylová skupina. 4 * *
4. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 a/alebo R2 a/alebo R3 sú n-butylová skupina .
5. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde X je skupina -O-.
6. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde skupina je benzoylová skupina.
7. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde skupina
CH = CH je benzoylová skupina substituovaná v polohe 4 skupinou —CH = CH —A—N
8. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R1 je n-butylová skupina, A je metylénová skupina a R2 a R3, ktoré sú rovnaké, sú n-butylová skupina.
9. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, ktoré sú vo forme izomérov s konfiguráciou E.
10. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, ktoré sú vo forme izomérov s konfiguráciou Z.
11. Izopropyl-2-butyl-3- [4 - [ (E) - 3- (dibutylamino) -1-propenyl] benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylát a jeho farmaceutický prijateľné soli.
12 . Izopropyl-2-butyl-3- [4- [ (Z) -3- (dibutylamino) -1-propenyl]benzoyl]-1-benzofurán-5-karboxylát a jeho farmaceutický prijateľné soli.
13.Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde je farmaceutický prijateľná soľ vybraná zo skupiny, ktorú tvorí maleát, fumarát, metánsulfonát, benzoát, askorbát, pamoát, sukcinát, hexamát, bismetylénsalicylát, acetát, propionát, vinnan, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cmnamát, mandelát, citrakonát, aspartát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, p-aminobenzoát, glutamát, benzénsulfonat, p-tóluénsulfonát a teofylínacetát, a soli tvorené s· aminokyselinami, ako je sol s lyzínom alebo histidínom.
14. Deriváty benzofuránu alebo benzotiofénu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, kde je farmaceutický prijateľná soľ vybraná zo skupiny, ktorú tvorí hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
15 . Hydrochlorid izopropyl-2-butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofurán-5-karboxylát.
16. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, kde R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina a alebo skupina c, keď tieto deriváty sú vo forme izomérov s E konfiguráciou, vyznačujúce sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca 2: (2) kde R' je kyanoskupina, formylová skupina, skupina a alebo skupina c, R10 je atóm halogénu alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupina a R1, T, X, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako v nároku 1, reaguje s derivátom organickej zlúčeniny cínu s konfiguráciou E všeobecného vzorca 3:
(E) (Rn)3Sn—CH = CH — (3) k'de A, R2 a R3 majú rovnaký význam ako sa uviedlo v nároku 1 a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, po zavedení ochrannej skupiny aminoskupiny ak R2 a/alebo R3 je atóm vodíka, pričom sa táto reakcia uskutočňuje v prítomnosti chloridu lítneho a organického derivátu paládia, a potom, ak je to nutné, sa z takto získanej zlúčeniny odstránia ochranné skupiny, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorá môže, ak je to nutné, reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky prijateľnej soli.
17. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, kde R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina a alebo skupina c, keď tieto deriváty sú vo forme izomérov s konfiguráciou Z, vyznačujúci sa tým, že sa alkinylová zlúčenina všeobecného vzorca 4:
(4) kde R' je kyanoskupina, formylová skupina, skupina a alebo skupina c a A, R1, R2, R3, T, W, W' , X a Z majú rovnaký význam ako v nároku 1, hydrogenuje, v prítomnosti vhodného katalyzátora, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorá môže, ak je to nutné, reagovať s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický prijateľnej soli.
18. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, kde R je skupina b, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 5:
kde A, R1, R2, R3, R4, T, W, W' a Z majú rovnaký význam ako v nároku 1, zmydelni v prítomnosti hydroxidu alkalického kovu, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme volnej bázy, kde R5 je atóm alkalického kovu, pričom táto zlúčenina reaguje, v prípade potreby, so silnou kyselinou, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1 vo forme volnej bázy, kde R5 je atóm vodíka; takto získaná volná báza môže, ak je to nutné, reagovať s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom sa získajú farmaceutický prijateľné soli.
19. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, kde R je hydroxymetylová skupina, vyznačujúci sa tým, že sa z ketalu všeobecného vzorca 6:
A ^R3 (6) kde A, R1,
R2, R3, T, X, W, W' a Z majú rovnaký význam, ako je u vedené v nároku 1, odstráni ochranná skupina, pričom sa táto reakcia uskutočňuje pomocou pyridín-p-toluénsulfonátu, pričom sa získa odvodená zlúčenina vo forme volnej bázy, ktorá reaguje, ak je to nutné, s organickou alebo anorganickou kyselinou, pričom vzniká farmaceutický prijateľná sol.
20. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podlá nároku 1, kde R je skupina c, kde R6 a R7 sú rovnaké a každá je atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 7:
HO2
CH = CH“A (7) kde A, R1, R2, R3, T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako je uvedené v nároku 1, reaguje s dicyklohexylkarbodiimidom v prítomnosti hydroxybenzotriazolu a amoniaku, pričom sa získajú požadované zlúčeniny vo forme voľnej bázy, ktoré reagujú, ak je to nutné, s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický prijateľnej soli.
21. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, kde R je skupina c, kde R6 a R7 sú každá atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 8:
R2
R3/ (8) kde A, R1, R2, R3, T, W, W', X a Z majú rovnaký význam, ako je uvedené v nároku 1, hydrolyzuje v prítomnosti silnej kyseliny, pričom, sa získajú požadované zlúčeniny vo forme voľných báz, ktoré reagujú, ak je to nutné, s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický prijateľnej soli.
22. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 1, kde R je tetrazolylová skupina, vyznaču j ú c i sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca 8:
kde A, R1, R2, R3, T, W, W' , X a Z majú rovnaký význam, ako je uvedené v nároku 1, reaguje s [tri(alkyl)]azidocínom obsahujúcim v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom sa získajú požadované zlúčeniny vo forme voľných báz, ktoré reagujú, ak je to nutné, s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceutický prijateľnej soli.
23. Spôsob prípravy derivátov benzofuránu alebo benzotiofénu podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa ochrana aminoskupiny uskutoční pomocou t-butoxykarbonylanhydridu a odstránenie ochrannej skupiny reakciou v kyslom médiu.
24. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje derivát benzofuránu alebo benzotiofénu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15.
25. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu látku najmenej jeden derivát benzofuránu alebo benzotiofénu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, v kombinácii s vhodnou prísadou alebo farmaceutickým vehikulo'm.
26. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa nároku 25, vyznačujúca sa tým, že je vhodná na liečenie patologických syndrómov kardiovaskulárneho systému.
27. Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa nároku 25 alebo 26, vyznačujúca sa tým, že je vhodná na liečenie angíny pektoris, vysokého tlaku, atriálnych, ventrikulárnych alebo supraventrikulárnych arytmií, nedostatočnosti mozgového obehu, srdcovej nedostatočnosti alebo infarktu myokardu, komplikovaného alebo nekomplikovaného srdcovou nedostatočnosťou, alebo na prevenciu mortality po infarkte.
28 .
Farmaceutická alebo veterinárna kompozícia podľa ktoréhokoľ vek z nárokov 25 až 27, vyznačuj úca tým, že obsahuje 50 až 500 mg aktívnej látky.
29. Použitie najmenej jedného derivátu benzofuránu alebo benzotiofénu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až ' 15 na prípravu liečiva určeného na liečenie patologických syndrómov kardiovaskulárneho systému.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0010835A FR2813307B1 (fr) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| PCT/FR2001/002656 WO2002016338A1 (fr) | 2000-08-23 | 2001-08-23 | Aminoalkenylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2112003A3 true SK2112003A3 (en) | 2003-08-05 |
Family
ID=8853675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK211-2003A SK2112003A3 (en) | 2000-08-23 | 2001-08-23 | Aminoalkenylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6946483B2 (sk) |
| EP (1) | EP1315708B1 (sk) |
| JP (1) | JP4918209B2 (sk) |
| KR (1) | KR20030023768A (sk) |
| CN (1) | CN1471519A (sk) |
| AT (1) | ATE273293T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001284154A1 (sk) |
| BG (1) | BG107553A (sk) |
| BR (1) | BR0113350A (sk) |
| CA (1) | CA2415846A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2003520A3 (sk) |
| DE (1) | DE60104866T2 (sk) |
| EA (1) | EA200300063A1 (sk) |
| FR (1) | FR2813307B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0302892A3 (sk) |
| IL (1) | IL153637A0 (sk) |
| IS (1) | IS6676A (sk) |
| MA (1) | MA26944A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03001592A (sk) |
| NO (1) | NO20030801L (sk) |
| OA (1) | OA12358A (sk) |
| PL (1) | PL362123A1 (sk) |
| SK (1) | SK2112003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002016338A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300746B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI641593B (zh) | 2009-01-16 | 2018-11-21 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
| AU2011202542A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-02-02 | Indian Institute Of Science | Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof |
| CN107935972B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用 |
| CN107857748B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
| CN107827849B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 6-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3248401A (en) * | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
| US4831054A (en) * | 1988-04-18 | 1989-05-16 | Taro Pharmaceuticals, Ltd. | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
| AT391316B (de) * | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| US5364880A (en) * | 1993-06-16 | 1994-11-15 | Advanced Therapies, Inc. | Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
| US5622974A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | α-substituted-3-benzyl-benzofurans |
| CA2220991A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
| US5827876A (en) * | 1996-04-09 | 1998-10-27 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes |
| WO1999054325A1 (fr) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. | Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives |
-
2000
- 2000-08-23 FR FR0010835A patent/FR2813307B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 HU HU0302892A patent/HUP0302892A3/hu unknown
- 2001-08-23 PL PL01362123A patent/PL362123A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 EP EP01963120A patent/EP1315708B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AU AU2001284154A patent/AU2001284154A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-23 MX MXPA03001592A patent/MXPA03001592A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 CN CNA018177654A patent/CN1471519A/zh active Pending
- 2001-08-23 SK SK211-2003A patent/SK2112003A3/sk unknown
- 2001-08-23 WO PCT/FR2001/002656 patent/WO2002016338A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 EA EA200300063A patent/EA200300063A1/ru unknown
- 2001-08-23 DE DE60104866T patent/DE60104866T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 CA CA002415846A patent/CA2415846A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-23 KR KR10-2003-7002619A patent/KR20030023768A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 BR BR0113350-0A patent/BR0113350A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 OA OA1200300034A patent/OA12358A/fr unknown
- 2001-08-23 JP JP2002521439A patent/JP4918209B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 IL IL15363701A patent/IL153637A0/xx unknown
- 2001-08-23 US US10/362,291 patent/US6946483B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AT AT01963120T patent/ATE273293T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 CZ CZ2003520A patent/CZ2003520A3/cs unknown
-
2003
- 2003-01-13 IS IS6676A patent/IS6676A/is unknown
- 2003-01-28 ZA ZA200300746A patent/ZA200300746B/xx unknown
- 2003-02-13 BG BG107553A patent/BG107553A/xx unknown
- 2003-02-17 MA MA27043A patent/MA26944A1/fr unknown
- 2003-02-20 NO NO20030801A patent/NO20030801L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030023768A (ko) | 2003-03-19 |
| WO2002016338A1 (fr) | 2002-02-28 |
| EP1315708A1 (fr) | 2003-06-04 |
| DE60104866T2 (de) | 2005-10-20 |
| MXPA03001592A (es) | 2003-09-10 |
| NO20030801L (no) | 2003-04-23 |
| WO2002016338A8 (fr) | 2002-05-10 |
| BR0113350A (pt) | 2003-07-08 |
| OA12358A (fr) | 2006-05-16 |
| PL362123A1 (en) | 2004-10-18 |
| US6946483B2 (en) | 2005-09-20 |
| EA200300063A1 (ru) | 2003-08-28 |
| IL153637A0 (en) | 2003-07-06 |
| DE60104866D1 (de) | 2004-09-16 |
| HUP0302892A3 (en) | 2005-02-28 |
| NO20030801D0 (no) | 2003-02-20 |
| EP1315708B1 (fr) | 2004-08-11 |
| IS6676A (is) | 2003-01-13 |
| JP2004506726A (ja) | 2004-03-04 |
| JP4918209B2 (ja) | 2012-04-18 |
| MA26944A1 (fr) | 2004-12-20 |
| FR2813307A1 (fr) | 2002-03-01 |
| CZ2003520A3 (cs) | 2003-05-14 |
| ATE273293T1 (de) | 2004-08-15 |
| HUP0302892A2 (hu) | 2003-12-29 |
| AU2001284154A1 (en) | 2002-03-04 |
| CN1471519A (zh) | 2004-01-28 |
| CA2415846A1 (fr) | 2002-02-28 |
| FR2813307B1 (fr) | 2002-11-08 |
| BG107553A (en) | 2004-01-30 |
| ZA200300746B (en) | 2004-02-10 |
| US20030187060A1 (en) | 2003-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5603849B2 (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 | |
| JP2903040B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の用途 | |
| JP5140226B2 (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| SK2112003A3 (en) | Aminoalkenylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same |