CZ2003520A3 - (Aminoalkenylbenzoyl) benzofurany nebo benzothiofeny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents
(Aminoalkenylbenzoyl) benzofurany nebo benzothiofeny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003520A3 CZ2003520A3 CZ2003520A CZ2003520A CZ2003520A3 CZ 2003520 A3 CZ2003520 A3 CZ 2003520A3 CZ 2003520 A CZ2003520 A CZ 2003520A CZ 2003520 A CZ2003520 A CZ 2003520A CZ 2003520 A3 CZ2003520 A3 CZ 2003520A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- benzofuran
- formula
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 225
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 21
- -1 cyano, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- VLTNVSHNBDLHJY-UEIGIMKUSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(e)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(/C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 VLTNVSHNBDLHJY-UEIGIMKUSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 2
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXZIFEAFHXWIDR-OUKQBFOZSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(e)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(/C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 CXZIFEAFHXWIDR-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims 1
- CXZIFEAFHXWIDR-SEYXRHQNSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 CXZIFEAFHXWIDR-SEYXRHQNSA-N 0.000 claims 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 6
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 6
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 6
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 4
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 3
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTRGCSYJWMRHGF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WTRGCSYJWMRHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEBRELWTGWYDE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-prop-2-ynylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CC#C)CCCC XTEBRELWTGWYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- GRUSAYOBFUFSKA-USGGBSEESA-N oxalic acid;propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 GRUSAYOBFUFSKA-USGGBSEESA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- JNBMWOWGFGSVKH-KVVVOXFISA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(butylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(\C=C/CNCCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 JNBMWOWGFGSVKH-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- ZCEWMRWJXBEFTR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 ZCEWMRWJXBEFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQOOXVZQUBRFLO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-n,n-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 OQOOXVZQUBRFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBUCVPHCSUMDCK-KHPPLWFESA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C#N)C=C12 IBUCVPHCSUMDCK-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- YTILGCADOKFPOP-GMFCBQQYSA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(O)=O)C=C12 YTILGCADOKFPOP-GMFCBQQYSA-N 0.000 description 1
- DOUCBZIOEKTUQA-USGGBSEESA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-n,n-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C12 DOUCBZIOEKTUQA-USGGBSEESA-N 0.000 description 1
- AEVAAKVKBXABOO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)prop-1-ynyl]benzoyl]-n,n-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(C#CCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C12 AEVAAKVKBXABOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXRKLHMWKKTYCV-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexan-3-yl 3-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC=C(C(=O)C2=COC3=C2C=C(C=C3)C(=O)OC(CC(C)C)CC)C=C1)(F)F GXRKLHMWKKTYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- JRDXRZNFQCKVFW-GMFCBQQYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=CC=C(C=C1)\C=C/CN(CCCC)CCCC)=O)C=C(C=C2)C2=NN=NN2 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=CC=C(C=C1)\C=C/CN(CCCC)CCCC)=O)C=C(C=C2)C2=NN=NN2 JRDXRZNFQCKVFW-GMFCBQQYSA-N 0.000 description 1
- BWLHMEULODCWKB-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=C(C=CC=C1)OC)=O)C=C(C=C2)C(=O)OC Chemical compound C(CCC)C=1OC2=C(C1C(C1=C(C=CC=C1)OC)=O)C=C(C=C2)C(=O)OC BWLHMEULODCWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTCFPDGYLMJLC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-butyl-5-(dimethylcarbamoyl)-1-benzofuran-3-carbonyl]phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 USTCFPDGYLMJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVCHIVQRLIQFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LZVCHIVQRLIQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYCQTUHFQMNIS-QXMHVHEDSA-N methyl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 YWYCQTUHFQMNIS-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- FKWFXDPRMGRESU-ZDCVYKBASA-N oxalic acid;propan-2-yl 2-butyl-3-[3-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCN(CCCC)C\C=C/C1=CC=CC(C(=O)C=2C3=CC(=CC=C3OC=2CCCC)C(=O)OC(C)C)=C1 FKWFXDPRMGRESU-ZDCVYKBASA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- RHIPISABZTWXRO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 RHIPISABZTWXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDJHGFUOCVCQG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CEDJHGFUOCVCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOAJNRXRNLMGO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[3-[3-(dibutylamino)prop-1-ynyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCN(CCCC)CC#CC1=CC=CC(C(=O)C=2C3=CC(=CC=C3OC=2CCCC)C(=O)OC(C)C)=C1 HOOAJNRXRNLMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSZYWCVSCCBPF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 TYSZYWCVSCCBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXHLHPKRJRNMR-HPWRNOGASA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-6-methyl-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 LQXHLHPKRJRNMR-HPWRNOGASA-N 0.000 description 1
- DWUDYZCONVZUND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[3-(butylamino)prop-1-ynyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#CCNCCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 DWUDYZCONVZUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Description
Předkládaný vynález se obecně týká nových heterocyklických derivátů a způsobu jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Přesněji se předkládaný vynález týká nových derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu, které mají obecný vzorec:
A—N
d) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
- znamená skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C=C-,
A je lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku,
T je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R je:
kyanoskupina, hydroxymethylová skupina, formylová skupina nebo tetrazolylová skupina,
- esterová skupina obecného vzorce:
····
- tí - O - FL,
kde K, je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
- karboxylová skupina obecného vzorce:
—C-or5 (b) kde R5 je atom vodíku nebo atom alkalického kovu,
- amidová skupina obecného vzorce:
ff
-c— N
R7 (c) kde R6 a R7, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R6 a R-? společně tvoří alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
- skupina obecného vzorce:
O
II /R.
-C—O— R„—N (d) kde Rjg, Rn a Ri8, které jsou stejné nebo různé, jsou lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri je atom vodíku, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,
R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo R2 a R3, pokud se uvažující dohromady, tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, tyto alternativy R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, a R2 a R3, pokud se uvažují dohromady, jsou znázorněné ve vzorci 1 i
symbolem ' umístěným mezi R2 a R3,
W, W' a Z jsou takové, že:
- pokud W a W', které jsou stejné, jsou skupina CH, Z je skupina -0- nebo skupina -S-,
- pokud W je skupina CH a W' je skupina C-R8, Z je skupina
I
-ch=c-r9, . . , 0
R8 a Rg 3sou stejne nebo ruzne a představuji atom vodíku, atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina,
X je skupina -0- nebo skupina -S-, tyto deriváty benzofuranu nebo benzothifenu jsou ve formě jednotlivých izomerů nebo jejich směsí.
Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle předkládaného vynálezu zejména zahrnují sloučeniny, kde
.. «- ** ,·♦· ·· : :♦ : '· · » · . í : .·· « »·· i .’*·♦·· • ·. ............
1«·· » »· o- je g^upina -c=C-.
Třídami výhodných sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1;
- kde R je isopropoxykarbonylová skupina
- nebo kde Ri a/nebo R2 a/nebo R3 jsou n-butylová skupina
- nebo kde X je skupina -0-.
Další třídou výhodných sloučenin jsou sloučeniny vzorce 1, kde skupina
O
II •c
je benzoylová skupina.
Konkrétní třídou sloučenin obecného vzorce 1 jsou také sloučeniny, kde skupina
je nebzoylová skupina substituovaná v poloze 4 skupinou —CH = ΟΚΑ“ N /Rz ^R/
Konečně sloučeniny obecného vzorce 1, kde R3 je n-butylová skupina, A je methylenová skupina a R2 a R3, které jsou stejné, jsou n-butylová skupina, mohou být považovány za výhodné.
• ·
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být ve formě E nebo Z geometrických izomerů.
Předkládaný vynález se tedy týká jak jednotlivých izomerů sloučenin obecného vzorce 1, tak jejich směsí.
Kromě toho E izomery sloučenin obecného vzorce 1 jsou výhodnými sloučeninami.
Předkládaný vynález se také týká farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce 1 tvořených z organických nebo anorganických kyselin.
Jako příklady lze uvést soli s organickými kyselinami, jako je oxalát, maleát, fumarát, methansulfonát, benzoát, askobát, pamoát, sukcinát, hexamát, bismethylensalicylát, ethandísulfonát, acetát, propionát, tartrát, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cinnamát, mandelát, citrakonát, aspartát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, p-aminobenzoát, glutamát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a theofylinacetát, a soli tvořené s aminokyselinami, jako je sůl s lysinem nebo histidinem.
Jako příklady solí s anorganickými kyselinami lze uvést hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
Jako příklad lze uvést zejména hydrochlorid isopropyl-2-butyl3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-l-propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5karboxylátu.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají významné farmakologické vlastnosti, zejména antiarytmické vlastnosti, protože se prokázalo, že jsou schopné potlačit nebo preventivně působit proti onemocněním ventrikulárního a aurikulárního rytmu. Většina sloučenin podle předkládaného vynálezu má elektrofyziologické vlastnosti třídy 1, 2, 3 a 4 klasifikace podle Vaughn-Williamse, což poskytuje bradykardické, antihypertenzitivní a anti-a-adrenergní a anti-p-adrenergní vlastnosti, které jsou nekompetitivní. Dále většina sloučenin podle před·· · ·» ·« ······ • · · · ···· ·· · • · ··· · · · · • « · · · · · ·· ···· ·· ·· kládaného vynálezu také vykazuje antioxidační vlastnosti, afinitu k sigma receptorům a schopnost zlepšit syntézu NO.
Dále tyto třídy sloučenin podle předkládaného vynálezu mají inhibiční vlastnosti vzhledem k různým hormonálním činidlům, jako jsou například angiotensin II, arginin vasopressin, neuropeptid
V nebo endotelin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být díky těmto vlastnostem využitelné při léčení určitých patologických syndromů kardiovaskulárního systému, zejména při léčení angíny pektoris, vysokého tlaku, arytmií, zejména atriálních, ventrikulárních nebo supraventrikulárních arytmií, nebo nedostatečnosti mozkového oběhu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také použít při léčení srdeční nedostatečnosti nebo infarktu myokardu, komplikovaného nebo nekomplikovaného srdeční nedostatečností, nebo pro prevenci mortality po infarktu.
V oblasti léčby nádorů se mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít jako potenciátory antineoplastik.
Předkládaný vynález se tedy také týká léčiva, které se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu odvozenou od benzofuranu nebo benzothiofenu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se tedy také týká farmaceutické nebo veterinární kompozice obsahující jako aktivní látku nejméně jednu sloučeninu podle předkládaného vynálezu v kombinaci s vhodnou přísadou nebo farmaceutickým vehikulem.
V závislosti na způsobu podávání se denní dávka pro člověka o hmotnosti 60 kg bude pohybovat mezi 2 až 2000 mg aktivní látky, zejména mezi 50 až 500 mg aktivní látky.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravit podle následujících způsobů:
9,4 « · · · · fr····· • fr·· ···* ·· · • ···· ··«« · • · ··· · r · · ···· ··· ·· ···· ·· »í
A. V případě, kdy R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina (a) nebo skupina (c) a pokud sloučenina vzorce 1 je ve formě izomeru s konfigurací E, reakcí sloučeniny obecného vzorce:
(2) kde R' je kyanoskupina, formylová skupina, skupina (a) nebo skupina (c) , Rw je atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo atom jodu, nebo trifluormethansulfonyloxyskupina a Ri, T, X, W, W' a Z mají stejný význam, jako je uvedeno výše, s derivátem organické sloučeniny cínu s konfigurací E obecného vzorce:
^/R2 (E) (Rn)3Sn-CH = CH —A—N.
XR3 (3) kde A, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a Ru je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména butylová skupina, po ochránění aminoskupiny pokud R2 a/nebo R3 je atom vodíku, přičemž se reakce provádí v přítomnosti chloridu lithného a organického derivátu palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, a potom, pokud je to nutné, odstraněním chráních skupin z takto získané sloučeniny, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce 1 ve formě volné báze.
Obvykle se reakce provádí při teplotě varu rozpouštědla, kterým může být například ether nebo dioxan.
Dále se může získat chránění amino funkční skupiny sloučeniny obecného vzorce, to znamená chránění uvažované když R2 a/nebo R3 je atom vodíku, například pomocí reakce sloučeniny, která
4* « 99 99
9 · 4 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · · · 4 · • 4 λ·· 4 · 9 9 g «··· ......... ·· ·’ umožňuje připojení skupiny, která se může snadno odstranit, zejména pomocí t-butoxykarbonylanhydridu, a odstranění chránící skupiny se může provést v tomto případě následně, po zpracování v kyselém médiu.
Β. V případě, kdy R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina (a) nebo skupina (c) a pokud sloučenina obecného vzorce 1 je ve formě izomeru s konfigurací Z, pomocí hydrogenace alkynylové sloučeniny obecného vzorce:
R-
^W-VyC^C-A-N^
Rz
Ra (4) kde A, R', Rj, R2, R3, T, W, W', X a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno výše. Tato reakce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je palladium na aktvním uhlí, čím se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce 1 ve formě volné báze.
Obvykle se reakce provádí v rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, například toluen a při teplotě místnosti.
C. V případě, kdy R je skupina (b) , zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce 1, jak je uvedeno výše, kde R je skupina (a), to znamená sloučeniny obecného vzorce 5
kde A, Ri, R2, R3, R4, T, W, W' a Z mají význam uvedený výše, v přítomnosti bazického činidla, konkrétně hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, se získá sloučenina obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde R5 je atom alkalic• · • + · · · · kého kovu, kdy se tato sloučenina reaguje v případě potřeby se silnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde R5 je atom vodíku.
D. V případě, kdy R je hydroxymethylová skupina, odstraněním chránící skupiny z ketalu obecného vzorce:
yRs
HOHzO ' 1
CH = CH—A—N
R3 (6)
R3, Τ, X, W, W' a Z mají stejný význam, jako je přičemž se tato reakce provádí pomocí p-toluenTz kde A, Ri, R2, uvedeno výše, sulfonátu pyridinu, s výhodou při teplotě varu, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze.
Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu obecného vzorce 1, které mají také obecný vzorec 7:
kde A, Ri, R2, R3, T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako je uvedeno výše, jsou samotné synttickými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1.
E. Například sloučeniny obecného vzorce 1, kde R je skupina (c), kde R6 a R? jsou stejné a každá je atom vodíku, se mohou připravit alternativně reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce 7 pomocí dicyklohexylkarbodiimidu v přítomnosti hydroxy• * ··· 1 » · « ι 4 ♦ benzotriazolu a amoniaku, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze.
Další sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou použít jako meziprodukty při syntéze sloučenin podle předkládaného vynálezu, zejména kyanoderivátů, které mají také obecný vzorec 8:
kde A, Ri, R2, R3, T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako je uvedeno výše.
Mohou se tedy použít následující metody:
F. V případě, kdy R je skupina (c) , kde R6 a R? jsou každá atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce 8 hydrolyzuje v přítomnosti silné kyseliny, jako je například kyselina sírová, a obecně při teplotě místnosti, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze.
G. V případě, kdy R je tetrazolylová skupina, se sloučenina obecného vzorce 8 reaguje, s výhodou v aprotickém rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, například benzen nebo toluen, a obvykle při teplotě varu média, s [tri(alkyl)]azidocínem obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze.
Způsoby popsané výše umožňují získat podle použitého způsobu sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě jednotlivých E nebo Z izomerů nebo ve formě směsí těchto izomerů.
Pokud je to nutné, mohou se tyto izomery získat v oddělené formě ze směsí za použití známých způsobů, jako je například chromatografie nebo krystalizace.
H. Sloučeniny obecného vzorce 1 získané ve formě volné báze podle jednoho ze způsobů uvedených výše, se mohou následně převést, pokud je to nutné, na farmaceuticky přijatelné soli pomocí reakce s příslušnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou askorbovou, kyselinou pamoovou, kyselinou jantarovou, kyselinou hexamovou, kyselinou bismethylensalicylovou, kyselinou ethandisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou vinnou, kyselinou salicylovou, kyselinou citrónovou, kyselinou glukonovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou skořicovou, kyselinou mandlovou, kyselinou citrakonovou, kyselinou asparagovou, kyselinou palmitovou, kyselinou stearovou, kyselinou itakonovou, kyselinou glykolovou, kyselinou p-aminobenzoovou, kyselinou glutamovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou nebo kyselinou theofylinoctovou, lysinem nebo histidinem, nebo kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou sulfamovou, kyselinou fosforečnou nebo kyselinou dusičnou.
Sloučeniny obecného vzorce 2 se mohou získat:
a) pokud Rio je atom halogenu, reakcí sloučeniny obecného vzorce 9:
R’,
Tr~Ri (9) kde Rz, Ri a T mají význam uvedený výše, s halogenidem obecného vzorce 10:
(10)
W, W' a Z mají význam uvedený výše a Hal a Hal', které jsou stejné nebo různé, jsou atomy halogenu, s výhodou atomy bromu nebo jodu, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, chlorid železitý nebo chlorid cíničitý, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 2;
b) pokud Rio je trifluormethansulfonyloxyskupina, reakcí sloučeniny obecného vzorce 11:
kde R', Ri, T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, přičemž tato reakce se provádí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je pyridin, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 2.
Pokud jde o sloučeninu cínu obecného vzorce 3, může se získat reakcí alkynylaminu obecného vzorce 12:
HC=C“A—N
Rz .
R3 (12) kde A, R2 a R3 mají stejný význam, jako je uvedeno výše, po ochránění aminoskupiny, pokud R2 a/nebo R3 jsou atom vodíku, kdy tato reakce se provádí s hydridem obecného vzorce 13:
· 99 *· ·· ···· * · · · · · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 «««« 9 99 9 9 9 9 99 »♦ · * (R„)3Sn-H (13) kde Rn má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za získání požadovaných sloučenin obecného vzorce 3.
Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce 4, mohou se připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s alkynovým derivátem obecného vzorce 12, po ochránění aminoskupiny, pokud R2 a/nebo R3 je atom vodíku, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti organické sloučeniny palladia jako katalyzátoru, zejména dvojmocné soli palladia s výhodou komplexované s nejméně jednou organickou sloučeninou fosforu obsahující trojvalentní fosfor, například v přítomnosti dichlorbis(trifenylfosfin)paladia, a potom, pokud je to nutné, se ze získané sloučeniny odstraní chránící skupina a získá se požadovaná sloučenina obecného vzorce 4.
Chránění aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce 12, totiž chránění předpokládané pokud R2 a/nebo R3 je atom vodíku, se muže provést reakcí se sloučeninou, která umožňuje připojení skupiny, kterou lze snadno odstranit, zejména pomocí t-butyloxykarbonylanhydridu, a následně se provede odstranění chránící skupiny, v tomto případě reakcí v kyselém médiu.
Sloučeniny obecného vzorce 6 se mohou připravit z esteru obecného vzorce 1, kde R je skupina (a):
(a) reakcí tohoto esteru obecného vzorce 1 za varu média s glykolem v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny, za vzniku dietheru obecného vzorce 14:
R4O2C
CH = CH—A“ N
R?
(14) · *· 9* 94 »444 • · · · · · 4 · · · 4 * 4 · · · 4 4 4 * 4 4 4 4 4 4 9 9 9
9 · 4 9 «999
9999 ··· 94 4444 «4 44 kde A, Ri, R2, R3, R4, T, X, W, W' a Z mají stejný význam, jako je uvedeno výše, (b) redukcí této sloučeniny obecného vzorce 14 pomocí hydridu alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid, a v inertním rozpouštědle, jako je ether, za získání požadovaných sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' je umístěna v poloze 5 a je to kyanoskupina nebo skupina vzorce (a) a Ra je umístěna v poloze 2, se mohou připravit pomocí následujícího sledu reakcí:
a) buď se kyanoderivát obecného vzorce 15:
kde T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, reaguje s jodem v přítomnosti amoniaku za vzniku jodovaného derivátu obecného vzorce 16:
(16) kde T a X mají stejný význam, jako je uvedeno níže, nebo se derivát kyseliny benzoové obecného vzorce 17:
• φ ' *♦ kde Τ a X mají stejný význam, jako je uvedeno níže, reaguje nejprve s jodidem alkalického kovu a oxidačním činidlem, jako je chlornan alkalického kovu, například chlornan sodný, a následně s alkoholem obecného vzorce 18:
R^-OH (18) kde Ri má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za získání jodovaného derivátu obecného vzorce 19:
(19) kde R4, T a X mají význam uvedený výše,
b) jodovaný derivát obecného vzorce 16 nebo 19 se reaguje s derivátem acetylenu obecného vzorce 20:
HCheC-Ri (2 0) kde Ri má stejný význam, jako je uvedeno výše, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je derivát palladia, například tetrakis(trifenylfosfín)paladium, a jodidu měďného, za získání požadovaných sloučenin obecného vzorce 2.
Pokud je to nutné, příprava esteru obecného vzorce 19 se může provést podle postupu popsaného výše, ale vychází se z kyseliny » · ···< ·♦·
9999 obecného vzorce 17 ve formě acylhalogenidu získaného po reakci derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce 17 s halogenačním činidlem, například thionylchloridem, fosgenem nebo oxalylchloridem.
B. Sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' je umístěna v poloze 6 a je to kyanoskupína nebo skupina (a) a Ri je umístěna v poloze 2, se mohou získat následujícím způsobem:
a) sloučenina obecného vzorce 21:
kde T a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše a Rý je kyanoskupína nebo skupina (a), se reaguje s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti pyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 22:
T
(22) stejné, jako bylo uvedeno výše, kde R'i, T a X jsou
b) takto získaná sloučenina se reaguje s derivátem acetylenu obecného vzorce 20, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátou, například derivátu palladia, jako je dichlorbis(trifenylfosfin)paladium, a akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, za získání sloučeniny obecného vzorce 23:
(23)
kde R'i, Ri, T a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše,
c) tato sloučenina obecného vzorce 23 se potom cyklizuje v přítomnosti bromidu boritého při teplotě nižší, než -50 °C, za získaná heterocyklické sloučeniny obecného vzorce 24:
kde Ri, T a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše a R''i je kyanoskupina nebo karboxylové skupina, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 9, pokud R''i je kyanoskupina nebo kyseliny, pokud R''- je karboxylová skupina,
d) tato kyselina se esterifikuje alkoholem vzorce 18, za získání sloučeniny obecného vzorce 9.
C. Sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' je umístěna v poloze 4 a je to kyanoskupina nebo skupina (a) a Ri je umístěna v poloze 2, se mohou získat následujícím způsobem:
a) sloučenina obecného vzorce 25:
44 44 4444 • · 4 4 4 4 · · 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4444 44 44 kde R'i, T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, se reaguje s trifluormethansulfonovou kyselinou v přítomnosti pyridinu, za získání sloučeniny obecného vzorce 26:
ΚΊ το SO2CF3
X—ch3 (26) kde R'i, T a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše,
b) takto získaná sloučenina se reaguje s derivátem acetylenu obecného vzorce 20, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je derivát palladia, například dichlorbis(trifenylfosfin)paladium, a akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 27:
kde R'i, Ri a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše,
c) tato sloučenina vzorce 27 se potom cyklizuje v přítomnosti bromidu boritého a získá se heterocyklická sloučenina obecného vzorce 28:
kde R'i, Ri, T a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, kdy tato sloučenina odpovídá požadované sloučenině obecného vzorce 9.
ΦΦ φφφφ
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' je umístěna v poloze 5 a je to kyanoskupina nebo skupina (a) a Rx je v poloze 2, mohou také připravit následujícím způsobem:
I. Pokud R' je skupina (a):
a) benzoát obecného vzorce 29:
(29) kde R4, T a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, se nejprve reaguje s methansulfonovou kyselinou v přítomnosti oxidu fosforečného a hexamethylentetraaminu, za získání formylového derivátu obecného vzorce 30:
kde R4, T a X jsou stejné, jako bylo definováno výše,
b) tato sloučenina obecného vzorce 30 se potom reaguje s esterem obecného vzorce 31:
R—(pH~CO2C4H9—t Br (31) kde Ri má stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za získání sloučeniny obecného vzorce 32:
ΦΦΦ· φφ φφ φφφφ
T“
ff
C—Η
R1-CH—CO2C4H9—t (32) kde Ri, R4, T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
c) tento ester vzorce 32 se potom reaguje s kyselinou mravenčí nebo kyselinou trifluoroctovou a získá se sloučenina obecného vzorce 33:
;—H
R j-CH—CO2H (33) kde Ri, R4, T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
d) tato sloučenina vzorce 33 se cyklizuje v přítomnosti benzensulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu a akceptoru kyseliny, jako je triethylamin a získá se požadovaná sloučenina vzorce 9.
II. Pokud R' je kyanoskupina:
a) formylový derivát obecného vzorce 34:
♦ 9 9 99 99 99 9999
99·· 9 9 9 9 99 9
9 999 9999
9999 999 99 9999 99 99
(34) kde Hal, T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, se nejprve reaguje s kyanidem zinečnatým v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například derivátu palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium, za získání sloučeniny obecného vzorce 35:
kde T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
b) tato sloučenina obecného vzorce 35 se potom demethyluje chloridem lithným a získá se sloučenina obecného vzorce 36:
kde T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
c) tato sloučenina obecného vzorce 36 se potom reaguje s esterem obecného vzorce 37:
R i—(pH-CO2 R4
Br (37) ·· ·Φ· · • · * • · · · ·· · · kde Ri a R4 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, za získání sloučeniny obecného vzorce 38:
R —CH“CO2 R 4 (38) kde Ri, R4, T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
d) a e) tento ester obecného vzorce 38 se zmýdelní v přítomnosti bazického činidla, jako je hydroxid alkalického kovu a takto získaná kyselina se cyklizuje v přítomnosti benzensulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu a akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, za získání požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' je umístěna v poloze 7 a je to kyanoskulina nebo skupina (a) a Ri je umístěna v poloze 2, se mohou získat pomocí kroků uvedených výše:
a) alkohol obecného vzorce 39:
kde R12 je kyanoskupina nebo formylová skupina a T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, se reaguje s methyljodidem v přítomnosti hydridu alkalického kovu a získá se sloučenina obecného vzorce 40:
(40)
ΓΊ]—on —X-CHa
Rl2 kde Rnz T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
b) takto získaná sloučenina se reaguje s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny za získání sloučeniny obecného vzorce 41:
OSO2CF3 x~ch3
R12 (41) kde R12, T a X jsou stejné, jako bylo definováno výše,
c) takto získaná sloučenina se reaguje s sloučeninou obecného vzorce 20 v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je derivát palladia, například dichlorbis(trifenylfosfin)paladium, za získání sloučeniny obecného vzorce 42:
kde Ri, R12, T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
d) takto získaná sloučenina obecného vzorce 42 se následně reaguj e:
- pokud R12 je kyanoskupina, s chloridem lithným, za získání požadovaných sloučenin obecného vzorce 9, kde R' je kyanoskupina, • φφ «· ·· ·<Φ· • · ···« 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 « 9 9999 99 99
- pokud R12 je formylová skupina, s kyanidem alkalického kovu v přítomnosti oxidu manganatého, za získání sloučeniny obecného vzorce 43:
C = c-Rl '— x-ch3
CO2CH3 (43) kde Ri, T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, a tato sloučenina se cyklizuje chloridem lithným za získání směsi esteru a kyseliny obecného vzorce 44:
R13 (44) kde Ri, X a T mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše a R-j3 je methoxykarbonylová skupina nebo karboxylové skupina, přičemž tato směs se reaguje s methanolem v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina sírová, za získání požadovaných sloučenin obecného vzorce 9, kde R' je methoxykarbonylová skupina.
Další sloučeniny obecného vzorce 9, tedy sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' umístěná v poloze 7 je skupina (a) , kromě methoxykarbonylové skupiny, se mohou získat pomocí zmýdelnění esteru obecného vzorce 9, kde R', umístěná v poloze 7, je methoxykarbonylová skupina, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti bazického činidla, jako je hydroxid alkalického kovu, za získání soli, která se okyselí silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, za získání derivátu 7-karboxybenzofuranu, který se esterifikuje akoholem obecného vzorce 45:
Rý-OH (45)
| • 9 9 9 | • 99 | • 9 9 9 | 99 9 9 | 99 9 9 | 999 |
| 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 9 | 9 |
| 9999 | 999 | 99 | 9999 | 99 | 99 |
kde R'4 je alkylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 9.
Sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' je formylová skupina, se mohou připravit pomocí oxidace oxalylchloridem alkoholu obecného vzorce 46:
HOH!Cv3 τ λ
Ri (46) kde Rlz T a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za získání požadovaných sloučenin.
Podobně sloučeniny obecného vzorce 9, kde R' je skupina (c), se mohou získat:
* zmýdelněním esteru obecného vzorce 9, kde R' je skupina (a), přičemž tato reakce se provádí pomocí hydroxidu alkalického kovu, za získání derivátu alkalického kovu, * reakcí tohoto derivátu alkalického kovu se silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, za získání kyseliny, * halogenací této kyseliny pomocí vhodného halogenačního činidla, jako je thionylchlorid, za získání acylhalogenidu, * amidací takto získaného acylhalogenidu, přičemž se tato reakce provádí pomocí sloučeniny obecného vzorce 47:
....
kde R6 a R7 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, za vzniku požadovaných sloučenin obecného vzorce 9.
Sloučeniny obecného vzorce 10 se mohou získat pomocí následující sekvence kroků:
a) acylace sloučeniny obecného vzorce 48:
kde Hal', W, W' a Z mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, acetylchloridem, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 49:
Haf
H3CO2C (49) kde Hal', W, W' a Z mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
b) reakce takto získané sloučeniny nejprve s bromem v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu a potom se silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, za získání kyselin obecného vzorce 50:
Haf
HO2C (50) kde Hal', W, W' a Z mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše,
c) halogenace takto získané kyseliny reakcí například s thionylchloridem, za získání požadovaných sloučenin obecného vzorce
10.
Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce 11, mohou se připravit reakcí derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu obecného vzorce 9 a halogenidu obecného vzorce 51:
···· ··· ·· ···· ·· *·
kde Hal je atom halogenu, jako je atom chloru nebo atom bromu, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, například chloridu železitého, chloridu hlinitého nebo chloridu cíničitého, za získáná methoxyderivátu obecného vzorce 52:
kde R', Ri, T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, a tento methoxyderivát se demethyluje zahříváním v přítomnosti například chloridu hlinitého, za získání požadovaných sloučenin.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce 11 nebo obecného vzorce 52, kde R' je skupina (a), skupina (b) nebo skupina (c), mohou získat za použití různých způsobů, podle kterých se:
* ester obecného vzorce 53:
kde Ri, T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, Rn je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylová skupina nebo ethylová skupina a Ri5 je atom vodíku nebo methylová skupina, zmýdelní, přičemž se tato reakce provádí pomocí hydroxidu alkalického kovu, za získání sloučenin ·· ··· · obecného vzorce 11 nebo obecného vzorce 52, kde R' je skupina (b), kde R6 je atom alkalického kovu, * takto získaný derivát alkalického kovu se reaguje se silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, za získání kyseliny, tedy sloučeniny obecného vzorce 11 nebo vzorce 52, kde R' je skupina (b), kde R6 je atom vodíku, * takto získaná kyselina se reaguje:
buď: a) s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, za získání acylchloridu, který se esterifikuje alkoholem obecného vzorce 18, nebo
b) s alkoholem obecného vzorce 18 v přítomnosti silné kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny sírové, za získání sloučenin obecného vzorce 11 nebo 51, kde R' je skupina (a) nebo: s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, za vzniku acylchloridu, který se amiduje sloučeninou obecného vzorce 47, za získání sloučenin obecného vzorce 11 nebo obecného vzorce 52, kde R' je skupina (c).
Ostatní výchozí sloučeniny nebo meziprodukty použité v různých způsobech popsaných výše jsou většinou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou připravit pomocí známých postupů.
Deriváty benzothiofenu obsahující 1-alkenylbenzoylový řetězec, které jsou různě substituované na homocyklu, jsou již známé. Tyto sloučeniny jsou popsány například v patentech nebo patentových přihláškách US 5 827 876 nebo WO 97/01549, kde jsou uvedeny jako sloučeniny s inhibičními vlastnostmi vůči ubývání kostní tkáně nebos vlastnostmi vhodnými pro léčbu symptomů menopauzy nebo pro léčení restenózy.
• · · · «· «999
Nyní bylo vlastně objeveno, že deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu obsahující aminoalkenylbenzoylový řetězec a další skupiny vázané k heterocyklů prostřednictvímatomu uhlíku, mají velice výhodné farmakologické vlastnosti, zejména antiarytmické vlastnosti, přičemž jsou velmi dobře metabolicky stabilní, mají velice dobrou rozpustnost a velmi dobrou biologickou využitelnost při podávání perorální cestou.
Výsledky farmakologických testů prováděných za účelem urření vlastností sloučenin podle předkládaného vynálezu s ohledem na kardiovaskulární systém, jsou uvedeny dále.
I. Ventrikulární arytmie:
Cílem tohoto testu je určit schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu poskytnout ochranu proti arytmiím způsobeným reperfuzí. Za tímto účelem byl použit způsob popsaný v Manning A. S. a kol., Circ. Res., 1984, 55, 545-548, modifikovaný následujícím způsobem: Krysy rozdělené do skupin se nejprve anestetizují pentobarbitalem sodným (60 mg/kg intraperitoneálně) a potom se intubují a udržují se za asistovaného dýchání .
Potom se vloží do jejich pravé krční žíly kanyla, podá se nitrožilní dávka sloučeniny, která se má studovat, po 5 minutách se umístí podvazovací smyčka okolo levé přední sestupné koronární tepny do bezprostřední proximitní blízkosti místa odkud vychází. Tato tepna se potom uzavře na 5 minut tahem za konec ligatury tak, že se vyvolá reperfuze uvolněním tahu.
Potom se hodnotí arytmie vyvoláná touto reperfuzí.
Analogický test se provádí perorální cestou. V tomto případě se studovaná sloučenina podává 120 minut před podvázáním levé přední sestupné koronární tepny.
Výsledky těchto testů prokázaly, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu významně chrání léčená zvířata v rozsahu až 100 % při dávkách 0,3 až 10 mg/kg nitrožilní cestou a 10 až 90 mg/kg při perorálním způsobu.
II. Antiadrenergní vlastnosti
Cílem tohoto testu je určit schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu potlačit vzrůst krevního tlaku vyvolaný fenylefrinem (anti-α efekt) a zrychlení srdeční akce vyvolané isoprenalinem (anti-β efekt) u psů anestetizovaných předem pentobarbitalem a chloralosou.
U každého psa se nejprve určí dávka fenylefrinu (5 nebo 10 gg/kg) , která vede ke zvýšení arteriálního tlaku mezi 25 až 40 mmHg a dávka isoprenalinu (0,9 nebo 1 gg/kg), která může vést ke zvýšení srdeční akce mezi 60 až 120 tepy/minuta.
Takto určené dávky fenylefrinu a isoprenalinu se injektují střídavě každých 10 minut a po získání 2 následných referenčních odpovědí se nitrožilně podá dávka sloučeniny, která se má studovat.
- Anti-α efekt
Zaznamená se procentuální snížení sloučeninou podle předkládaného vynálezu u vyvolané hypertenze v porovnání s referenční hypertenzí získanou před injekcí sloučeniny (asi 100 mmHg).
- Anti-β efekt
Zaznamená se procentuální potlačení zrychlení srdeční akce sloučeninou, která se má studovat.
Výsledky těchto testů ukazují, že při dávkách pohybujících se mezi 1 až 10 mg/kg sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují anti-α efekt i anti-β efekt, což je zřejmé zesnížení od 50 % až potenciálně 100 % u indukované hypertenze a/nebo indukovaného zvýšení srdeční akce.
III. Aurikulární fibrilace
Cílem tohoto testu je zhodnotit účinnost sloučenin podle předkládaného vynálezu vzhledem k aurikulární fibrilaci vyvolané permanentní stimulací bloudivého nervu u anestetizovaných psů podle způsobu popsaného v Circulation, 1993, 88, 1030-1044. Sloučeniny, které se mají studovat, se podávají v kumulativních dávkách 3 a 10 mg/kg pomalou nitrožilní infuzí 10 minut během epizody aurikulární fibrilace. Při dávce 10 mg/kg sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecně konvertují 100 % aurikulárních fibrilaci do sinusoidního rytmu a preventivně působí proti jejich opětovnému vzniku v 50 až 100 % případů. Při této dávce lze pozorovat významný vzrůst srdeční periody a aurikulárně účinných refrakčních period pro různé bazální hodnoty srdeční periody.
IV. Inhibice účinků na neurohormonální systém
Cílem tohoto testu je zjistit inhibiční účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu vzhledem k vasokontriktivním účinkům vyvolaným různými peptidy, jako je noradrenalin (NA), angiotensin II (A-II), arginin vasopresin (AVP), neuropeptid Y (NPY) a endotelin (ET) a také vzhledem k tachykardickému účinku vyvolanému isoprenalinem (Iso) u krys při vědomí.
hodin před testem se samcům krys Sprague Dawley o hmotnosti asi 300 g implantuje arteriální katétr (pravá krkavice) pro měření arteriálního tlaku a žilní katétr (pravá krční žíla) pro injektování sloučenin, které se mají studovat. Následující den se krysy umístí do válcovitách klecí a arteriální katétr se připojí k snímači tlaku prostřednictvím otočného kloubu na kyvadle. Tento snímač tlaku se samotný připojí k polygrafu pro zaznamenávání arteriálního tlaku.
·· · ·· · · «<···» « · «· · · · » · « ·
Působení sloučenin podle předkládaného vynálezu při nitrožilním podávání se potom zkoumá s ohledem na vasokonstriktivní účinky vyvolané NA (1 μg/kg) , A-II (100 a AVP (40 μg/kg) v příslušných dávkách buď 3, 10 a 30 mg/kg nebo 1,3 až 10 mg/kg a samostatně při dávce 10 mg/kg s ohledem na vasokonstriktivní účinky vyvolané NPY (β μ9^9) a ET (0,5 μg/kg) nebo tachykardické účinky vyvolané Iso (1 μg/kg). Nejprve se různá agonisté peptidů rozpustí v 0,9% fyziologickém šalinu a sloučenina, která se má studovat, se rozpustí ve vhodném rozpouštědle. Tyto peptidy se potom injektují jako bolus v objemu 0,05 ml/kg, 30 a 10 minut před nitrožilním podáváním 0,1 ml/kg roztoku sloučeniny, která se má studovat nebo rozpouštědla. Tyto injekce peptidů se potom zopakují 10, 30, 60 a 120 minut po podání sloučeniny, která se má studovat. Podle trvání působení sloučeniny, která se má testovat, se tyto injekce mohou popřípadě podávat každých 30 minut v celkové době nepřevyšující 5 hodin.
Potom se pomocí měření rozdílu mezi maximálním účinkem vyvolaným agonistou peptidů a bazální hodnotou arteriálního tlaku v různých časech hodnotí změny arteriálního tlaku po podání daného peptidů. Získané výsledky ukazují, že NS, A-II, AVP, NPY a ET vyvolávají odpovídající zvýšení arteriálního tlaku 45±3, 40±3, 30±2 a 34±4 mmHg a Iso vyvolá vzrůst srdečního tepu 209±7 tepů za minutu.
Kromě toho bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu antagonizují v závislosti na dávce vasokonstriktivní účinky vyvolané NA, A-II a AVP. Také antagonizují účinky vyvolané NPY a ET a vzrůst srdečního tepu vyvolaný Iso. Při nejvyšších dávkách byla maximální inhibice dosažená po 15 minutách 40 až 80 % a trvání účinku bylo vyšší nebo rovno 30 minutám.
V. Toxicita • · · · » ·« ·*···· ···· ···· ·· · ·· · · · · · · * · · · · ·♦·· · • · · · · · · 9 · ···· ··· ·· ···· ·· 4«
Bylo prokázáno, že toxicita sloučenin podle předkládaného vynálezu je kompatibilní s jejich terapeutickým využitím.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou připravit v jakýchkoli formách vhodných pro podávání v humánní nebo veterinární medicíně. Například se mohou farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu formulovat pro perorální, podjazykové, subkutánní, mezisvalové, nitrožilní, trandermální nebo rektální podávání. Pokud jde o dávkovači jednotky, mohou být například ve formě tablet, včetně tablet potažených cukrem, tobolek, včetně tvrdých želatinových tobolek, prášků, suspenzí, syrupů, nebo granulí pro perorální podávání, čípků pro rektální podávání nebo roztoků nebo suspenzí pro parenterální podávání.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat v dávkovači jednotce například 50 až 500 mg aktivní složky pro perorální podávání, 50 až 200 mg aktivní složky pro rektální podávání a 50 až 150 mg aktivní složky pro parenterální podávání. V závislosti na vybraném způsobu podávání se farmaceutická nebo veterinární kompozice podle předkládaného vynálezu připraví smísením nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s vhodnou přísadou, přičemž je možné, aby přísadou byla nejméně jedna z následujících látek: laktóza, škroby, mastek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina alginová, koloidní oxid křemičitý, destilovaná voda, benzylalkohol nebo sladidla. Pokud jsou kompozice ve formě tablet, mohou se tato tablety upravit tak, aby poskytovaly prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu a aby kontinálně uvolňovaly předem určené množství aktivní látky.
Následující neomezující příklady ilustrují přípravu sloučenin a kompozic podle předkládaného vynálezu:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid isopropyl-2-butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu
A. Isopropyl-2-butyl-3-[4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoyl]1-benzofuran-5-karboxylát
11,7 g (30,8 mmol) isopropyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1benzofuran-5-karboxylátu se zavede do 100 ml dichlormethanu obsahujícího 2,67 g (33,8 mmol) pyridinu.
Potom se při teplotě 0 až 5 °C přidá 9,54 g (33,8 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v 50 ml dichlormethanu. Reakční médium se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Zbytek se převede do diethyletheru a potom se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, hydrogenuhličitanem sodným, vodou a potom roztokem chloridu sodného. Organická fáze se odpaří do sucha a zbytek se potom trituruje heptanem. Produkt se potom odfiltruje přes nálevku s fritou.
Tímto způspbem se získá 11 g požadované sloučeniny.
Výtěžek 69,6 %
T. t.: 100 až 101 °C
B. Hydrochlorid isopropyl-2-butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1propenyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboxy1átu
4,17 g (8,1 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím kroku, 3,73 g (1 ekvivalent) (E)-l-tributylcín-3-(dibutylamino)-1-propenu, 0,96 g chloridu lithného a 1,08 g tetrakis(trifenylfosfin)paladia se rozpustí v atmosféře argonu v 100 ml dioxanu. Směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a zbytek se převede do vody. Směs se extrahuje diethyletherem a organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Produkt se potom čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol/vodný amoniak 100/3/0,2), za • 9 9 «9 99 999999
9 *9 9999 * 9 9 • 9 99 999« • 99·· 9999 9
9 ·«· 9··· ··»· 999 ·· 9999 «· <9 získání 4,95 g (výtěžek: 100 %) požadované sloučeniny ve formě báze.
4,90 g takto získané bazické sloučeniny se pak rozpustí v diethyletheru a přidá se roztok chlorovodíku v diethyletheru. Potom se směs nechá krystalizovat z diethyletheru.
Tímto způsobem se získají 3 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 64 %
T. t.: 147 až 149 °C
Za použití stejného postupu, jako bylo uvedeno výše, se připraví následující sloučeniny:
Hydrochlorid methyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu (příklad 2)
Výtěžek: 58,4 %
NMR (nukleární magnetická resonance) spektrum (200 MHz)
Rozpouštědlo: DMSO (dimethylsulfoxid) při 2,5 ppm
DOH při 3,33 ppm δ (ppm): 0,6 až 1; široký nerozlišený pík; 9H, 3 CH3 až 1,9; široký nerozlišený pík; 12H, 6 CH2
2,6; singlet; 3H, CH3
2,7; triplet; 2H, CH2
3; multiplet; 4H, 2CH2N
3,75; singlet; 3H, OCH3
3,9; multiplet; 2H NCH2
6,6; rozštěpený triplet; 1H, CH • 4 · * · « ♦ « · · 4 • · * ·
7; doubíet; 1H, CH
7,4 až 8,1; široký nerozlišený pík; 6H, aromatický JH
10,8; široký singlet; 1H, NH+
Příklad 3
Oxalát isopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu
A. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propynyl]benzoyl) -l-benzofuran-5-karboxylát g (9,75 mmol) isopropyl-2-butyl-3-[4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu se v atmosféře argonu zavede do 50 ml N, N-dimethylformamidu a pak se přidá 1,63 g 3(dibutylamino)-1-propynu, 6,72 ml triethylaminu, 0,341 g dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a 0,094 g jodidu měďného. Směs se zahřívá asi 3 hodiny na 90 °C a potom se odpaří a zbytek se převede do diethyletheru. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a potom se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 99/1).
Tímto způsobem se získá 4,84 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 91 %
B. Oxalát isopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboxylátu
4,8 g (8,8 mmol) sloučeniny získané výše se zavede do 100 ml toluenu. Přidá se špachtle živočišného uhlí, směs se míchá a filtruje přes křemelinu. Filtrační zbytek se promyje 150 ml toluenu, k tomuto filtrátu se přidá 0,480 g Lindlarova palladia ·* · ·· ·* ·· ···· • · · · 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 9999 99 *· na uhlí a potom se směs hydrogenuje při 25 °C a za normálního tlaku.
Průběh reakce se monitoruje pomocí tenkovrstvé chromatografie a dokud není reakce dokončena, přidávají se 0,480g porce palladia na uhlí. Tato směs se filtruje přes křemelinu a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol/20% vodný amoniak: 98/2/0,2), za získání 2,05 g (výtěžek: 48,3 %) požadované sloučeniny ve formě volné báze. 1,94 g takto získané bazické sloučeniny se potom rozpustí v 20 ml methanolu, a potom se přidá roztok 0,328 g kyseliny šťavelové v 20 ml methanolu. Směs se odpaří a zbytek se převede do diethyletheru. Produkt se odfitlruje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu.
Tímto způsobem se získá 1,649 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 73 %
T. t. : 78 až 80 °C
Za použití stejného postupu, jako je popsáno výše, se připraví následující sloučeniny:
Hydrochlorid isopropyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu (příklad 4) .
T. t.: 129 °C
Příklad 5
Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]1-benzofuran-5-karboxylové kyseliny
2,26 g methyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu a 0,360 g (2 ekvivalenty) hydroxidu sodného se zavedou do 25 ml dioxanu a pak se přidá 5 ml vody a 5 ml methanolu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě »· ···· místnosti a potom se odpaří. Zbytek se převede do vody a okyselí se na pH 5 až 6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.
Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 100/7), za získání 1,45 g (výtěžek: 66 %) požadované sloučeniny ve formě volné báze.
2,25 g takto získané bazické sloučeniny a 0,414 g kyseliny šťavelové se potom zavede do acetonu. Směs se odpaří a krystalizuje se z diethyletheru.
Tímto způsobem se získá 2,12 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 79,5 %
T. t.: 89 až 92 °C
Příklad 6
Oxalát 2-butyl-3- [4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propeny1]benzoyl]l-banzofuran-5-karboxamidu
6,79 g (13,9 mmol) 2-butyl-3-[4-(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylové kyseliny se zavede do 100 ml dichlormethanu a pak se přidá 3,13 g (15,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 2,05 g (15,2 mmol) hydroxybenzotriazolu. Směs se míchá 0,5 hodiny úři teplotě místnosti, potom se ochladí na 5 °C a přidá se 2,6 ml 20% vodného roztoku amoniaku. Směs se znovu míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se ochladí. Směs se filtruje přes nálevku s fritou a filtrát se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Filtrát se suší a odpaří a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol/amoniak 100/3/0,1), za získání 2,92 g (výtěžek: 43 %) požadované sloučeniny ve formě volné báze.
·· ···· ·« ····
2,90 g (5,94 mmol) takto získané bazické sloučeniny se potom zavede do takového množství methanolu, aby došlo k úplnému rozpuštění a potom se přidá 0,535 g (5,9 mmol) kyseliny šťavelové. Směs se odpaří do sucha a zbytek se trituruje diethyletherem, filtruje se a potom se suší.
Tímto způsobem se získá 2,36 g požadované sloučeniny ve formš amorfní pevné látky.
NMR spektrum (200 MHz)
Rozpouštědlo: DMSO při 2,5 ppm δ (ppm): 0,β až 0,9; široký nerozlišený pík; 9H, 3CH3 až 1,8; široký nerozlišený pík; 12H, 6CH2
2,75; triplet; 2H, CH2
2,9; multiplet; 4H, 2NCH2
3,95; doublet; 2H, NCH2
6; rozštěpený triplet; 1H, CH
6,9; doublet; 1H, CH
7,05 až 8,1; široký nerozlišený pík; 9H, 7 aromatických NH2
Příklad 7
Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-l-propenyl]benzoyl]N,N-dimethyl-l-benzofuran-5-karboxamidu
A. 2-Butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-N,N-dimethyl-3-benzofuran-5karboxamid g 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-l-benzofuran-5-karboxylové kyseliny a 10 ml thionylchloridu se zavede do 300 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se 7 hodin zahřívá k varu pod zpětným chla44 4 ·* 44 44 4444 • 44« 4 · 4 4 44 4 • 4 444 4444
444« 444 44 4444 44 44 dičem a pak se odpaří do sucha. Tento chlorid se potom rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a roztok se nasytí při 5 °C potřebným množstvím dimethylaminu ve formě plynu. Směs se potom míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Potom se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom se provede čištění pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 97/3).
Tímto způsobem se získá 5,2 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 80,9 % (vzhledem k výchozí 5-karboxylové sloučenině)
B. 2—Butyl—3—[4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoyl]-N,N-dimethyl-1-benzofuran-5-karboxamid
5,1 g (14 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede do 50 ml dichlormethanu, a přidá se 2,52 ml pyridinu.Při teplotě nižší, než 10 °C se potom přidá 5,26 ml (31,3 mmol) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, odpaří se do sucha a zbytek se převede do ethylacetátu. Promyje se vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Potom se směs čistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě (eluent: dichlormethan/ethylacetát 95/5, pak 90/10, pak 80/20).
Tímto způsobem se získá 5,358 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 76,9 %
C. 2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)-l-propynyl]benzoyl]-N,N-dimethyl-l-benzofuran-5-karboxamid
5,338 g (10,73 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku se v atmosféře argonu zavede do 60 ml N,N-dimethylformamidu a pak se přidá 1,8 g (10,73 mmol) 3-(dibutylamino)-1-propynu. Potom se postupně přidá 7,39 ml triethylaminu, 0,376 g dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a pak 0,104 g jodidu měďného. Směs se zahřívá 4 hodiny na 90 °C, ochladí se a zředí se vodou.
ΦΦ φ φφ φφ φ φφφ φ · φ φ φ · φφφ φφφφ φφφ φφ φφφφ «φ φφφφ
Potom se extrahuje diethyletherem a organická fáze se promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného. Potom se směs čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 98/2) .
Tímto způsobem se získá 3,339 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 60,4 %
D. Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-N,N-dimethyl-l-benzofuran-5-karboxamidu
3,32 g sloučeniny získané v předchozím kroku se rozpustí v 100 ml toluenu, potom se přidá 1,32 g Lindlarova palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a normálním tlaku. Směs se filtruje přes křemelinu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se potom čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol/vodný amoniak 98/2/0,1), za získání 1,105 g (výtěžek: 33,1 %) požadované sloučeniny ve formě volné báze.
1,095 g (2,12 mmol) takto získané bazické sloučeniny se potom zavede do takového množství methanolu, které je potřebné pro dosažení úplného rozpuštění a potom se přidá 0,191 g (2,12 mmol) kyseliny šťavelové. Směs se odpaří do sucha a zbytek se trituruje diethyletherem. Produkt se odfiltruje a potom suší.
Tímto způsobem se získá 1,053 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 81,8 %
NMR spektrum (200 MHz)
Rozpouštědlo: DMSO při 2,5 ppm δ (ppm):0,7 až 1,1; široký nerozlišený pík; 9H, 3CH3
1,1 až 1,9; široký nerozlišený pík; 12H, 6CH2
2,7 až 3,2; široký nerozlišený pík; 12H, 3CH2, 2NCH3 • 9
9999
4,15; doublet; 2H, NCH2
6,1; rozštěpený triplet; 1H, CH
7; doublet; 1H, CH
7,3 až 8; široký nerozlišený pík; 7H, aromatických JH
Příklad 8
Oxalát isopropyl-2-butyl-3- [3- [ (Z) -3- (dibutylamino) -1-prope...nyl]benzoyl-l-benzofuran-5-karboxylátu
A. Methyl-2-butyl-3-(2-methoxybenzoyl)-l-benzofuran-5-karboxylát
14,8 g (63,7 mmol) methyl-2-butyl-l-benzofuran-5-karboxylátu a 21,6 g (127 mmol) 3-methoxybenzoylchloridu se zavede do 300 ml 1,2-dichlorethanu, a potom se po částech přidá 21,6 g (127,4 mmol) chloridu železitého a směs se míchá při teplotě místnosti asi 8 hodin. Směs se nalije do směsi ledu a vody, vrstvy se oddělí stáním a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se promyjí vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou.
Tímto způsobem se získá 20,52 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 87,9 %
B. Methyl-2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-l-benzofuran-5-karboxylát
21,73 g (59,3 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede do 500 ml toluenu a přidá se 23,72 g (178 mmol) chloridu hlinitého. Směs se zahřívá 4 hodiny na 60 °C, ochladí se a oddělí se stáním. Nerozpustná látka přítomná v toluenu se rozpustí v tetrahydrofuranu, přidá se směs vody a ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a promyjí se několikrát vodou a roztokem chloridu sodného. Suší se a odpaří.
• 4 »4 44·· ♦ · 4 • · · · · · 4 · · ·
4 ·44 4444
4444 ·44 44 4444 44 ·4
Tímto způsobem se získá 22 g požadované sloučeniny v surové formě.
C. 2-Butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-l-benzofuran-5-karboxylová kyselina g (53,9 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede di 300 ml dioxanu a pak se přidá 4,31 g (107,8 mmol) hydroxidu sodného v 150 ml vody. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Zbytek se převede do vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Extrahuje se ethylacetátem.
Tímto způsobem se získá 23 g požadované sloučeniny v surové formě.
D. Isopropyl-2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-l-benzofuran-5-karboxylát
23,5 g surové sloučeniny získané v předchozím kroku a 5 ml kyseliny sírové se zavede do 500 ml isopropanolu. Směs se zahřívá asi 12 hodin k varu pod zpětným chladičem a odpaří se do sucha. Zbytek se převede do ethylacetátu a postupně se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Potom se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 99/1, pak 98/2).
Tímto způsobem se získá 13,3 g požadované sloučeniny.
E. Isopropyl-2-butyl-3-[3-(trifluormethansulfonyloxy)benzoyl]l-benzofuran-5-karboxylát g (26,3 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede do 100 ml dichlormethanu a pak se přidá 2,33 ml (28,9 mmol) pyridin. Potom se při teplotě 5 až 10 °C přidá 4,87 ml (28,9 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 50 ml dichlormethanu.
44 *« ···*
4 4 4 4 4 4 • · «« · · ♦ ♦
9 4 9 9 4 9 4 4 9
9 9 4 4 4 9 4 9
9444 444 49 4444 49 44
Směs se míchá asi 8 hodin při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nakonec roztokem chloridu sodného.
Potom se produkt čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan).
Tímto způsobem se získá 8,31 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 61,6 %
F. Isopropyl-2-butyl-3-[3-[3-(dibutylamino)-1-propynyl]benzoyl] -l-benzofuran-5-karboxylát
8,3 g (16,2 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede v atmosféře argonu do 80 ml N,N-dimethylformamidu a pak se přidá 2,71 g (16,2 mmol) 3-dibutylamino-l-propynu, 11,16 ml triethylaminu, 0,566 g dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a 0,156 g jodidu měďného. Směs se zahřívá 6 hodin asi na 90 °C. Reakční směs se nalije do vody a potom se extrahuje diethyletherem. Promyje se vodou a potom se čistí pomocí chromatografie (eluent: dichlormethan/methanol 99/1).
Tímto způsobem se získá 5,2 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 60,6 %
G. Oxalát isopropyl-2-butyl-3-[3-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboxylátu
5,2 g (10,1 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede do toluenu a získaný roztok se hydrogenuje v přítomnosti 0,520 g Lindlarova palladia na uhlí. Reakce se monitoruje pomocí tenkovrstvé chromatografie a podle postupu reakce se přidávají 0,520g frakce palladia na uhlí. Směs se filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Potom se produkt čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol ·« ·· *· • · « « · »»*· • · · · « ·· ···» ·* ··
97/3), za získání 2,586 g požadované sloučeniny v bazické formě.
2,56 g (48,1 mmol) sloučeniny v bazické formě získané v předchozím kroku se zavede do malého množství methanolu tak, aby došlo k úplnému rozpuštění. Potom se přidá 0,433 g (48,1 mmol) kyseliny šťavelocé a směs se odpaří do sucha. Zbytek se trituruje v diethyletheru a produkt se odfiltruje a suší.
Tímto způsobem se získá 2,516 g požadované sloučeniny.
T. t.: 76 až 78 °C
Příklad 9
Oxalát 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]5-(lH-tetrazol-5-yl)-1-benzofuranu
3,32 g (7,06 mmol) 2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl] benzoyl]-l-benzofuran-5-karbonitrilu se zavede do 70 ml toluenu a pak se přidá 3 g (8,9 mmol) tributylcínazidu. Směs se 3 a půl dne zahřívá k varu pod zpětným chladičem a potom se odpaří do sucha. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol 90/10), za získání 3,105 g požadované sloučeniny v bazické formě.
3,034 g (5,91 mmol) takto získané bazické sloučeniny se potom zavede do takového množství methanolu, které je potřebné k rozpuštění a potom se přidá 0,532 g (5,91 mmol) kyseliny šťavelové. Směs se odpaří a zbytek se trituruje v diethyletheru a produkt se odfiltruje.
Tímto způsobem se získá 2,99 g požadované sloučeniny.
T. t.: 173 až 174 °C
Příklad 10
Hydrochlorid isopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-butylamino-l- propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu ·· · ·« ·* ·Α ·Μ· • A AA · · · · < · A
AA · A A · · »
A A A A · A · A A A • · · · · · · · A • A·· AAA ·Α AAAA AC AA
A. Isopropyl-3-[4-[3-[(terc-butoxykarbonyl)(butyl)amino]-1-propynyl]benzoyl)-2-butyl-l-benzofuran-5-karboxylát
11,04 g (22 mmol) isopropyl-2-butyl-3-[4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu, 4,55 g (22 mmol) 3(N-butyl-N-terc-butoxykarbonyl)amino-l-propynu, 0,875 g dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a 0,312 g jodidu měďného se smísí v 180 ml N,N-dimethylformamidu obsahujícím 18 ml triethylaminu. Směs se 3 hodiny zahřívá na 90 °C v atmosféře argonu a potom se nalije do směsi ledu a vody. Extrahuje se diethyletherem a potom se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření se zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormethan/ethylacetát 100/2).
Tímto způsobem se získá 9,73 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 77 %
B. Hydrochlorid isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-butylamino-l-propynyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboxylátu
0,940 g sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede do 20 ml 3M roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Odpaří se a zbytek se krystalizuje z diethyletheru.
Tímto způsobem se získá 0,706 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 84,5 %
T. t.: 166 až 167 °C
C. Hydrochlorid isopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-butylamino-lpropenyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboxylátu
0, 680 g sloučeniny získané v předchozím kroku se zavede do 20 ml ethanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 0,090 g Lindlarova palladia na aktivním uhlí. Potom se postupně přidá 0,120, 0,160 a 0,200 g palladia na uhlí v závislosti na tom, jak reakce * ·
postupuje. Směs se potom filtruje přes křemelinu a čistí se pomocí chromatografíe na silikagelu (eluent: dichlormethan/methanol/vodný amoniak 100/3/0,2), a získá se 0,340 g (výtěžek: 67 %) požadované sloučeniny v bazické formě.
0,320 g takto získané sloučeniny v bazické formě se zavede do diethyletheru a přidá se roztok chlorovodíku v diethyletheru. Směs se odpaří a zbytek se krystalizuje z diethyletheru.
Tímto způsobem se získá 0,310 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 89 %
T. t.: 175 až 176 °C
Příklad 33
Oxalát 2-(dimethylamino)ethyl-2-butyl-3-(4-[(E)-3-(dibutylamino) -1-propenyl]benzoyl)-l-benzofuran-5-karboxylátu
A. 2-(Dimethylamino)ethyl-2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran]-5-karboxylát
Smísí se 11,63 g (0,0344 mol) 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)benzofuran-5-karboxylové kyseliny, 250 ml N,N-dimethylformamidu a 5,58 g (0,0344 mol) karbonyldiimidazolu. Směs se zahřívá 2 hodiny na 40 °C a potom se přidá 5,23 g (0,0344 mol) DBU (1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu) a 6,13 g (0,0687 mol) 2(dimethylamino)ethanolu. Směs se míchá 18 hodin při 40 °C. Odpaří se do sucha, zbytek se převede do ethylacetátu a roztok se promyje vodou. Po odpaření se zbytek čistí pomocí chromatograf ie na silikagelu (eluent: 95/5 dichlormethane/methanol).
Tímto způsobem se získá 9,35 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 66,4 %
B. 2-(Dimethylamino)ethyl-2-butyl-3-[4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát • · · · · ·· ······ • · · · · · · · · · · • · 9 · 9 9 9 9 • 999 ··· ·· ···· ·· 99
Smísí se 10,49 g (0,0256 mol) sloučeniny získané v kroku A, 150 ml EtCl2 (1,2-dichlorethanu) a 4,46 g (t.j. 0,056 mol) pyridinu. K této směsi se při teplotě nižší, než 10 °C přidá 15,88 g (t.j. 0,056 mol) triflylanhydridu rozpuštěného v 300 ml dichlormethanu. Směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti, odpaří se do sucha a potom se zbytek převede do vody. Potom se přidá hydrogenuhličitan sodný do bazického pH. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou. Po odpaření organické fáze se zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: 90/10 dichlormethan/methanol).
Tímto způsobem se získá 3,52 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 25,4 %
C. 2-(Dimethylamino)ethyl-2-butyl-3-(4-[(E)-3-(dibutylamino)-1propenyl]benzoyl)-1-benzofuran-5-karboxylát
Smísí se 4,97 g (0,00918 mol) sloučeniny získané v předchozím kroku B, 150 ml dioxanu, 4,23 g (0, 00918 mol) (E)-1-tributylcín-3-(dibutylamino)-1-propenu, 1,084 g chloridu lithného a 1,224 g tetrakis (trif enylfosfin) paladia. Směs se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Odpaří se do sucha a zbytek se převede do ethylacetátu a potom se promyje vodou. Po odpaření organické fáze se zbytek čistí pomocí chromatografie na silikagelu (eluent: 90/10 dichlormethan/methanol a pak 95/5/0,2 dichlormethan/methanol/NřhOH) .
Tímto způsobem se získá 0,84 g požadované sloučeniny
Výtěžek: 16,3 %.
D. Oxalát 2-(dimethylamino)ethyl-2-butyl-3-(4-[(E)-3-(dibutylamino) -l-propenyl]benzoyl)-l-benzofuran-5-karboxylátu
Smísí se 835 mg (0, 00149 mol) sloučeniny získané v předchozím kroku C, methanol v množství dostatečném pro úplné rozpuštění a 268 mg (0,00298 mol) kyseliny šťavelové. Směs se potom odpaří ·
• · do sucha a zbytek se převede do etheru. Produkt se odfitlruje a suší. Tímto způsobem se získá 890 mg požadované sloučeniny.
Výtěžek: 80,6 • · · · · · · ··· • · · · ···· · · • · · · · · · • ···« 9 · v a • · · · · · i · *··· ··· e· ···>· ··
Za použití postupů popsaných v předchozích příkladech se připraví sloučeniny uvedené níže:
| R | Am | Vlastnosti | Příklad |
| H3CO2C- | -N(C4H9) 2 | (Z) izomer Oxalát t.t.: 128 °C | 11 |
| H3CO2C- | •0 | (Z) izomer Hydrochlorid Bílá, pevná látka Amorfní | 12 |
| H3CO2C- | ζο2η5 XD | (Z) izomer Hydrochlorid Amorfní pevná látka | 13 |
| H3CO2C- | OS | (Z) izomer Hydrochlorid Bílá, pevná látka T.t.: 156 °C | 14 |
| Í-H7C3O2C- | -N(C2H5)2 | (Z) izomer Oxalát T.t.: 148 °C | 15 |
| Í-H7C3O2C- | -0 | (Z) izomer Hydrochlorid | 16 |
| Í-H7C3O2C- | /C2H5 -Nn | (Z) izomer Hydrochlorid Amorfní prášek | 17 |
| Í-H7C3O2C- | ^ch3 | (Z) izomer Oxalát Bílá, pevná látka T.t.: 148 °C | 18 |
| -N(C4H9)2 | (Z) izomer Oxalát T.t.: 77 °C | 19 |
| R | Am | Vlastnosti | Příklad |
| NC- | -N(C4H9) 2 | (Z) izomer Oxalát T.t.: 126 °C | 20 |
| H3CO2C- | -N(C4H9)2 | (Z) izomer Hydrochlorid T.t.: 88 °C | 21 |
| Λ | -N(C4H9)2 | (E)izomer Oxalát Pevná látka T.t.: 87-90 °C | 22 |
| i-H7C3O2C- | - (CH2)N(C4H9)2 | (E)izomer Oxalát Pevná látka T.t.: 102104 °C | 23 |
| n-Hi3CgO2c- | -N(C4H9) 2 | (E)izomer Oxalát Pevná látka T.t.: 97100 °C | 24 |
| i-H7C3O2C- | -0 | (E)izomer Oxalát Pevná látka T.t. : 175 °C | 25 |
| í-H7C3O2C- | ý-CH, —N | (E)izomer Oxalát Pevná látka | 26 |
| ycH, CH, | |||
| í-h7c3o2c- | (E)izomer Oxalát Pevná látka | 27 | |
| < ch3 | |||
| Oo=c- | -N(C4H9)2 | (E)izomer Oxalát Bílá pevná látka T.t.: 139142 °C | 28 |
| 1-H7C3O2C- | -N(C2H5)2 | (E)izomer Oxalát Bílá pevná látka T.t.: 112 °C | 29 |
• · • · « · » 9 ···· ···
J · · « ♦ · * v · • * · 9 9 £ 9 · «9 9999
| R | Am | Vlastnosti | Příklad |
| Í-H-7C3O2C- | N—' ó | (E)izomer Oxalát Amorfní | 30 |
| i—H7C3O2C— | ~NH(C4H9) | (E)izomer Oxalát Amorfní | 31 |
| Í-H7C3O2C- | /30 CH, | (E)izomer Oxalát Amorfní | 32 |
| (ch3) 2n (CH2) 2o2c- | -NH (C4H9) | (E)izomer | 33 |
Připraví se také sloučeniny uvedené níže:
| Sloučenina | Vlastnosti | Příklad |
| Hydrochlorid Pevná látka T.t.: 153-154 °C | 34 | |
| 35 | ||
| Hydrochlorid Pevná látka T.t.: 166-167 °C | 36 | |
| 0 | Oxalát Amorfní | 37 |
| ' 0 | (E) izomer Hydrochlorid Bílá, pevná látka T.t.: 110-114 °C | 38 |
| (E) izomer Oxalát Pevná látka T.t.: 112 °C | 39 |
• * ·-»· · ·« β · ·u <·
| Sloučenina | Vlastnosti | Příklad |
| (E) izomer Hydrochlorid Bílá, pevná látka T.t.: 147-150 °C | 40 | |
| IqJOJCT | (E) izomer | 41 |
| (E) izomer | 42 | |
| (E) izomer Hydrochlorid Pevná látka T.t.: 171-173 °C | 43 | |
| <x—' | (E) izomer Oxalát Prášek T. t.: 110-115 °C | 44 |
| J.o “νΟ^'Ν-^__x o<sS^xv-\ ίχ^χ | (E) izomer | 45 |
| \kBrc- | (E) izomer Oxalát Amorfní | 46 |
| (E) izomer Oxalát Amorfní | 47 | |
| x^*o °^03h( | (E) izomer Oxalát Amorfní | 48 |
| (E) izomer Oxalát Amorfní | 49 | |
| (E) izomer Hydrochlorid Pevná látka T.t.: 189-191 °C | 50 |
| Sloučenina | Vlastnosti | Příklad |
| (E) izomer Oxalát Pevná látka T.t.: 91-93 °C | 51 | |
| (E) izomer Oxalát Bílá pevná látka T.t.: 120 °C | 52 |
NMR spektra při 200 MHz
Příklad 12
Rozpouštědlo: DMSO při 2,5 ppm.
δ (ppm): 0,85; triplet; 3H, CH3
1,1 až 2; široký nerozlišený pík; 10H, 5CH2
2,6 až 3; široký nerozlišený pík; 6H, CH2, 2NCH2
3,85; singlet; 3H, OCH3
4,1; multiplet; 2H, NCH2
6,2; rozštěpený triplet; IH, CH
7; doublet; IH, CH
7,4 až 8,2; široký nerozlišený pík; 7H, aromatické XH
10,8; široký singlet; ΧΗ, NH+
Příklad 13
Rozpouštědlo: DMSO při 2,5 ppm δ (ppm): 0,75; triplet; 3H, CH3
0,9 až 2,1; široký nerozlišený pík; 15H, CH3, 7CH2 « · « · · ·
2,75; triplet; 2H, CH2
2,8 až 3,5; široký nerozlišený pík; 3H, NCH2, NCH
3,8; singlet; 3H, OCH3
4; multiplet; 2H, NCH2
6,15; rozštěpený triplet; 1H, CH
6,95; doublet; 1H, CH
7,35 až 8,15; široký nerozlišený pík; 7H, aromatické
10,4; široký singlet; 1H, NH+
Příklad 16
Rozpouštědlo: DMSO při 2,5 ppm δ (ppm): 0,7; triplet; 3H, CH3
1,0 až 2; široký nerozlišený pík; 16H, 2CH3, 5CH2
2,55 až 3,5; široký nerozlišený pík; 6H, CH2, 2NCH2
3,95; multiplet; 2H, CH2N
5; heptet; 1H, OCH
6,05; rozštěpený triplet; 1H, CH
6,9; doublet; 1H, CH
7,3 až 8; široký nerozlišený pík; 7H, aromatické *H
10,6; široký singlet; 1H, NH+
Příklad 17
Rozpouštědlo: DMSO při 2,5 ppm
Ó (ppm): 0,7; triplet; 3H, CH3
0,85 až 2,1; široký nerozlišený pík; 23H, 3CH3, 7CH2
2,7; triplet; 2H, CH2
2,8 až 3,3; široký nerozlišený pík; 3H, NCH2, NCH
4; multiplet; 2H, NCH2
5,15; heptet; 1H, OCH
6,15; rozštěpený triplet; 1H, CH
6,9; doublet; 1H, CH
7,3 až 8; široký nerozlišený pík; 7H, aromatické JH
10,7; široký singlet; 1H, NH+
Příklad 30
Rozpouštědlo: DMSO δ (ppm): 6,4-8,2 (široký nerozlišený pík, 9H) ; 5,09 (kvintet,
1H); 3,0-4,2 (široký nerozlišený pík, 5H); 2,80 (triplet, 2H); 1,0-2,3 (široký nerozlišený pík, 23H); 0,78 (triplet, 3H)
Příklad 37
Rozpouštědlo: DMSO δ (ppm): 7,4-8,4 (široký nerozlišený pík, 7H) ; 5,12 (kvintet,
1H); 3,69 (singlet, 2H); 2,4-2,7 (široký nerozlišený pík, 2H); 2,78 (triplet, 4H); 0,6-1,7 (široký nerozlišený pík, 27H) «·»·
Příklad 46
Rozpouštědlo: DMSO δ (ppm): 6,2-8,2 (široký nerozlišený pík, 9H) ; 5,09 (kvintet,
1H); 3,69 široký doublet, 2H); 3,04 (široký rozštěpený doublet,
4H): 2,76 (triplet, 2H); 0,6-1,9 (široký nerozlišený pík, 27H)
Příklad 48
Rozpouštědlo: DMSO δ (ppm): 6,5-8,0 (široký nerozlišený pík, 9H); 5,08 (kvintet,
1H) ; 3,89 široký doublet, 2H); 3,21 (kvintet, 1H); 3,03 (široký rozštěpený doublet, 4H): 1,2-1,8 (široký nerozlišený pík, 20H) ; 0,90 (triplet, 6H)
Příklad 49
Rozpouštědlo: DMSO δ (ppm): 6,3-8,0 (široký nerozlišený pík, 9H); 4,60 (kvintet,
1H) ; 3,83 široký doublet, 2H) ; 2,96 (široký rozštěpený doublet, 4H): 2,73 (triplet, 2H); 0,6-1,8 (široký nerozlišený pík, 27H)
Příklad 22
Pomocí postupů, které jsou v oblasti farmaceutických technik známé, se připraví tobolky, které mají následující složení:
Složka mg
Sloučenina podle vynálezu 100,0
Škrob 99,5
Koloidní oxid křemičitý 0,5
Claims (29)
1. Deriváty benzofiranu nebo benzothiofenu obecného vzorce 1:
/R2\
W-W>C (í y
0) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
znamená skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C=C-,
A je lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylenová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku,
T je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R j e:
kyanoskupina, hydroxymethylová skupina, formylová skupina nebo tetrazolylová skupina,
- esterová skupina obecného vzorce a:
-H-o-r, <a) kde R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
- karboxylová skupina obecného vzorce b:
···· »·· «* ···· —C-or5 (b) kde R5 je atom vodíku nebo atom alkalického kovu,
- amidová skupina obecného vzorce c:
(C) kde R6 a R·?, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo Re a R7, pokud se uvažují dohromady, tvoří alkylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,
- skupina obecného vzorce d:
O
II — c-o— R,e—n\r (d) kde Ri6, R17 a Rj8, které jsou stejné nebo různé, jsou lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Ri je atom vodíku, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,
R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, jsou atom vodíku, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo R2 a R3, pokud se uvažující dohromady, tvoří lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku,
W, W' a Z jsou takové, že:
- pokud W a W', které jsou stejné, jsou skupina CH, Z je skupina -O- nebo skupina -S-,
- pokud W je skupina CH a W' je skupina C-R8, Z je skupina
I
- CH==C''Rq ' R8 a Rg jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
X je skupina -O- nebo skupina -S-, tyto deriváty benzofuranu nebo benzothifenu jsou ve formě jednotlivých izomerů nebo jejich směsí.
(2) kde R' je kyanoskupina, formylová skupina, skupina (a) nebo skupina (c) , Rio je atom halogenu nebo trifluormethansulfonyloxyskupina a Ri, T, X, W, W' a Z mají stejný význam, jako v nároku 1, reaguje s derivátem organické sloučeniny cínu s konfigurací E obecného vzorce 3:
·· *· ·· ···· • · · · φ · · • · * » · *
2. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde
Q 7.-.-..7 0
- je skupina -C=C-.
3. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1 nebo 2, kde R je isopropoxykarbonylová skupina.
4 9 4 9 9 4 9
49 ·· ·· 44 9 9 ^/R2 (Ε) (Rn)3Sn-CH = CH —A— Ν.
XR3 (3) kde A, R2 a R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1 a Rn je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, po ochránění aminoskupiny pokud R2 a/nebo R3 je atom vodíku, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti chloridu lithného a organického derivátu palladia, a potom, pokud je to nutné, se z takto získané sloučeniny odstraní chrání skupiny, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě volné báze, která se může, pokud je to nutné, reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
4 4 ► ·
I · · 4 *· 9·
4 4 4 *
4444 9 —c — skupina je benzoylová skupina.
4. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde Ri a/nebo R2 a/nebo R3 jsou n-butylová skupina.
5. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde X je skupina -O-.
6. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, kde
7. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde skupina je benzoylová skupina substituovaná v poloze 4 skupinou —CH = CH —A—
Rs
Rí
8. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde Ri je n-butylová skupina, A je methylenová skupina a R2 a R3, které jsou stejné, jsou n-butylová skupina.
9. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, které jsou ve formě izomerů s konfigurací E.
10. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, které jsou ve formě izomerů s konfigurací Z.
11. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
12. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[(Z)-3-(dibutylamino)-1-propenyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
13. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde je farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny, kterou tvoří maleát, fumarát, methansulfonát, benzoát, askobát, pamoát, sukcinát, hexamát, bismethylensalicylát, acetát, propionát, tartrát, salicylát, citrát, glukonát, laktát, malát, cinnamát, mandelát, citrakonát, aspartát, palmitát, stearát, itakonát, glykolát, p-aminobenzoát, glutamát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a theofylinacetát, a soli tvořené s aminokyselinami, jako je sůl s lysinem nebo histidinem.
14. Deriváty benzofuranu nebo benzothiofenu podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, kde je farmaceuticky přijatelná sůl vybraná ze skupiny, kterou tvoří hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, sulfamát, fosfát a nitrát.
15. Hydrochlorid isopropyl-2-butyl-3-[4-[(E)-3-(dibutylamino)1-propenyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-karboxylátu.
16. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina (a) nebo skupina (c), kdy tyto deriváty jsou ve formě izomerů s E konfigurací, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 2:
17. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde R je kyanoskupina, formylová skupina, skupina (a) nebo skupina (c) , kdy tyto deriváty jsou ve formě izomerů s konfigurací Z, vyznačující se tím, že se alkynylová sloučenina obecného vzorce 4:
kde R' je kyanoskupina, formylová skupina, skupina (a) nebo skupina (c) a A, Ri, R2, R3, T, W, W', X a Z mají stejný význam jako v nároku 1, hydrogenuje, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, za získání požadované sloučeniny ve formě volné báze, která se může, pokud je to nutné, reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
·♦· · ·
18. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde R je skupina (b) , vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 5:
R4O2' // R2 /W-W^CH = CH“A— Nx ( v (5) kde A, Rlř R2, R3, R4, T, W, W' a Z mají význam uvedený v nároku 1, zmýdelní v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde R5 je atom alkalického kovu, přičemž tato sloučenina se reaguje v případě potřeby se silnou kyselinou, za získání požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde Rs je atom vodíku; takto získaná volná báze se může, pokud je to nutné, reagovat s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky přijatelné soli.
19. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde R je hydroxymethylová skupina, vyznačující se tím, že se z ketalu obecného vzorce 6:
Rs
HOH2C·
CH = CH—A~N r3 (6) kde A, Ri, R2, R3, Τ, X, W, W' a Z mají stejný význam, jako je uvedeno v nároku 1, odstraní chránící skupina, přičemž se tato reakce provádí pomocí p-toluensulfonátu pyridinu, za získání odvozené sloučeniny ve formě volné báze, která se reaguje, pokud je to nutné, s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
20. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde R je skupina (c) , kde R6 a R7 jsou stejné a každá je atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 7:
kde A, Ri, R2, R3, T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako je uvedeno v nároku 1, reaguje pomocí dicyklohexylkarbodiimidu v přítomnosti hydroxybenzotriazolu a amoniaku, za získání požadovaných sloučenin ve formě volné báze, které se reagují, pokud je to nutné, s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
21. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde R je skupina (c) , kde R6 a R-? jsou každá atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 8:
kde A, Rl, R2, R3, T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako je uvedeno v nároku 1, hydrolyzuje v přítomnosti silné kyseliny, za získání požadovaných sloučenin ve formě volné báze, které se reagují, pokud je to nutné, s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
22. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 1, kde R je tetrazolylová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 8:
kde A, Ri, R2, Rsz T, W, W', X a Z mají stejný význam, jako je uvedeno v nároku 1, reaguje s [tri(alkyl)]azidocínem obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, za získání požadované sloučeniny ve formě volné báze, které se reagují, pokud je to nutné, s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
23. Způsob přípravy derivátů benzofuranu nebo benzothiofenu podle nároku 16, vyznačující se tím, že se chránění aminoskupiny provede pomocí t-butoxykarbonylanhydridu a odstranění chránící skupiny reakcí v kyselém médiu.
24. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzofuranu nebo benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 15.
25. Farmaceutická nebo veterinární kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku nejméně jeden derivát benzofuranu nebo benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 15, v kombinaci s vhodnou přísadou nebo farmaceutickým vehikulem.
26. Farmaceutická nebo veterinární kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že je vhodná pro léčení patologických syndromů kardiovaskulárního systému.
27. Farmaceutická nebo veterinární kompozice podle kteréhokoli z nároků 25 nebo 26, vyznačující se tím, že je vhodná pro léčení angíny pektoris, vysokého tlaku, atriálních, ventrikulárních nebo supraventrikulárních arytmií, nedostatečnosti mozkového oběhu, srdeční nedostatečnosti nebo infarktu »· ·«·· myokardu, komplikovaného nebo nekomplikovaného srdeční nedostatečností, nebo pro prevenci mortality po infarktu.
28. Farmaceutická nebo veterinární kompozice podle kteréhokoli z nároků 25 až 27, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 500 mg aktivní látky.
29. Použití nejméně jednoho derivátu benzofuranu nebo benzothiofenu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických syndromů kardiovaskulárního systému.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0010835A FR2813307B1 (fr) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003520A3 true CZ2003520A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=8853675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003520A CZ2003520A3 (cs) | 2000-08-23 | 2001-08-23 | (Aminoalkenylbenzoyl) benzofurany nebo benzothiofeny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6946483B2 (cs) |
| EP (1) | EP1315708B1 (cs) |
| JP (1) | JP4918209B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030023768A (cs) |
| CN (1) | CN1471519A (cs) |
| AT (1) | ATE273293T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001284154A1 (cs) |
| BG (1) | BG107553A (cs) |
| BR (1) | BR0113350A (cs) |
| CA (1) | CA2415846A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003520A3 (cs) |
| DE (1) | DE60104866T2 (cs) |
| EA (1) | EA200300063A1 (cs) |
| FR (1) | FR2813307B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302892A3 (cs) |
| IL (1) | IL153637A0 (cs) |
| IS (1) | IS6676A (cs) |
| MA (1) | MA26944A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001592A (cs) |
| NO (1) | NO20030801L (cs) |
| OA (1) | OA12358A (cs) |
| PL (1) | PL362123A1 (cs) |
| SK (1) | SK2112003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002016338A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300746B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI641593B (zh) | 2009-01-16 | 2018-11-21 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
| AU2011202542A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-02-02 | Indian Institute Of Science | Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof |
| CN107935972B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用 |
| CN107857748B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
| CN107827849B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 6-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3248401A (en) * | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
| US4831054A (en) * | 1988-04-18 | 1989-05-16 | Taro Pharmaceuticals, Ltd. | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
| AT391316B (de) * | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| US5364880A (en) * | 1993-06-16 | 1994-11-15 | Advanced Therapies, Inc. | Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
| US5622974A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | α-substituted-3-benzyl-benzofurans |
| CA2220991A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
| US5827876A (en) * | 1996-04-09 | 1998-10-27 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes |
| WO1999054325A1 (fr) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. | Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives |
-
2000
- 2000-08-23 FR FR0010835A patent/FR2813307B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 HU HU0302892A patent/HUP0302892A3/hu unknown
- 2001-08-23 PL PL01362123A patent/PL362123A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 EP EP01963120A patent/EP1315708B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AU AU2001284154A patent/AU2001284154A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-23 MX MXPA03001592A patent/MXPA03001592A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 CN CNA018177654A patent/CN1471519A/zh active Pending
- 2001-08-23 SK SK211-2003A patent/SK2112003A3/sk unknown
- 2001-08-23 WO PCT/FR2001/002656 patent/WO2002016338A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 EA EA200300063A patent/EA200300063A1/ru unknown
- 2001-08-23 DE DE60104866T patent/DE60104866T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 CA CA002415846A patent/CA2415846A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-23 KR KR10-2003-7002619A patent/KR20030023768A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 BR BR0113350-0A patent/BR0113350A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 OA OA1200300034A patent/OA12358A/fr unknown
- 2001-08-23 JP JP2002521439A patent/JP4918209B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 IL IL15363701A patent/IL153637A0/xx unknown
- 2001-08-23 US US10/362,291 patent/US6946483B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AT AT01963120T patent/ATE273293T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 CZ CZ2003520A patent/CZ2003520A3/cs unknown
-
2003
- 2003-01-13 IS IS6676A patent/IS6676A/is unknown
- 2003-01-28 ZA ZA200300746A patent/ZA200300746B/xx unknown
- 2003-02-13 BG BG107553A patent/BG107553A/xx unknown
- 2003-02-17 MA MA27043A patent/MA26944A1/fr unknown
- 2003-02-20 NO NO20030801A patent/NO20030801L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030023768A (ko) | 2003-03-19 |
| WO2002016338A1 (fr) | 2002-02-28 |
| EP1315708A1 (fr) | 2003-06-04 |
| DE60104866T2 (de) | 2005-10-20 |
| MXPA03001592A (es) | 2003-09-10 |
| NO20030801L (no) | 2003-04-23 |
| WO2002016338A8 (fr) | 2002-05-10 |
| BR0113350A (pt) | 2003-07-08 |
| OA12358A (fr) | 2006-05-16 |
| PL362123A1 (en) | 2004-10-18 |
| US6946483B2 (en) | 2005-09-20 |
| EA200300063A1 (ru) | 2003-08-28 |
| IL153637A0 (en) | 2003-07-06 |
| DE60104866D1 (de) | 2004-09-16 |
| HUP0302892A3 (en) | 2005-02-28 |
| NO20030801D0 (no) | 2003-02-20 |
| EP1315708B1 (fr) | 2004-08-11 |
| IS6676A (is) | 2003-01-13 |
| JP2004506726A (ja) | 2004-03-04 |
| JP4918209B2 (ja) | 2012-04-18 |
| MA26944A1 (fr) | 2004-12-20 |
| FR2813307A1 (fr) | 2002-03-01 |
| ATE273293T1 (de) | 2004-08-15 |
| HUP0302892A2 (hu) | 2003-12-29 |
| AU2001284154A1 (en) | 2002-03-04 |
| CN1471519A (zh) | 2004-01-28 |
| SK2112003A3 (en) | 2003-08-05 |
| CA2415846A1 (fr) | 2002-02-28 |
| FR2813307B1 (fr) | 2002-11-08 |
| BG107553A (en) | 2004-01-30 |
| ZA200300746B (en) | 2004-02-10 |
| US20030187060A1 (en) | 2003-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5603849B2 (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 | |
| JP2903040B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の用途 | |
| JP5140226B2 (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
| CZ2003520A3 (cs) | (Aminoalkenylbenzoyl) benzofurany nebo benzothiofeny, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje |