JP2004506726A - アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 - Google Patents
アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004506726A JP2004506726A JP2002521439A JP2002521439A JP2004506726A JP 2004506726 A JP2004506726 A JP 2004506726A JP 2002521439 A JP2002521439 A JP 2002521439A JP 2002521439 A JP2002521439 A JP 2002521439A JP 2004506726 A JP2004506726 A JP 2004506726A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- benzofuran
- compound
- general formula
- give
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 54
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 50
- -1 cyano, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 claims description 2
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- CRQOTDHYKLBZFY-UHFFFAOYSA-N azidotin Chemical compound [Sn]N=[N+]=[N-] CRQOTDHYKLBZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940018560 citraconate Drugs 0.000 claims description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- VLTNVSHNBDLHJY-UEIGIMKUSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(e)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(/C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 VLTNVSHNBDLHJY-UEIGIMKUSA-N 0.000 claims description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005794 circulatory dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 claims 1
- CXZIFEAFHXWIDR-OUKQBFOZSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(e)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(/C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 CXZIFEAFHXWIDR-OUKQBFOZSA-N 0.000 claims 1
- CXZIFEAFHXWIDR-SEYXRHQNSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 CXZIFEAFHXWIDR-SEYXRHQNSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 8
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- 0 CCC*N=*C=C*N* Chemical compound CCC*N=*C=C*N* 0.000 description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 6
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 6
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 4
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 4
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- XTEBRELWTGWYDE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-prop-2-ynylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CC#C)CCCC XTEBRELWTGWYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 3
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- WTRGCSYJWMRHGF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WTRGCSYJWMRHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 QMHILIQFOBNARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCEWMRWJXBEFTR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(3-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C=1C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 ZCEWMRWJXBEFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBUCVPHCSUMDCK-KHPPLWFESA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C#N)C=C12 IBUCVPHCSUMDCK-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- YXEOWCCOUISBRG-GMFCBQQYSA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(N)=O)C=C12 YXEOWCCOUISBRG-GMFCBQQYSA-N 0.000 description 1
- YTILGCADOKFPOP-GMFCBQQYSA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(O)=O)C=C12 YTILGCADOKFPOP-GMFCBQQYSA-N 0.000 description 1
- DOUCBZIOEKTUQA-USGGBSEESA-N 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-n,n-dimethyl-1-benzofuran-5-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C12 DOUCBZIOEKTUQA-USGGBSEESA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OMJPRZXWFZPNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWYCQTUHFQMNIS-QXMHVHEDSA-N methyl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 YWYCQTUHFQMNIS-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- FKWFXDPRMGRESU-ZDCVYKBASA-N oxalic acid;propan-2-yl 2-butyl-3-[3-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCCCN(CCCC)C\C=C/C1=CC=CC(C(=O)C=2C3=CC(=CC=C3OC=2CCCC)C(=O)OC(C)C)=C1 FKWFXDPRMGRESU-ZDCVYKBASA-N 0.000 description 1
- GRUSAYOBFUFSKA-USGGBSEESA-N oxalic acid;propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 GRUSAYOBFUFSKA-USGGBSEESA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CEDJHGFUOCVCQG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CEDJHGFUOCVCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSZYWCVSCCBPF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C2C=1C(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 TYSZYWCVSCCBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNBMWOWGFGSVKH-KVVVOXFISA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(butylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(\C=C/CNCCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 JNBMWOWGFGSVKH-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- LQXHLHPKRJRNMR-HPWRNOGASA-N propan-2-yl 2-butyl-3-[4-[(z)-3-(dibutylamino)prop-1-enyl]benzoyl]-6-methyl-1-benzofuran-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(\C=C/CN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C=C12 LQXHLHPKRJRNMR-HPWRNOGASA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
Abstract
Description
この発明は、一般的に、新規の複素環誘導体およびそれらの製造方法に関する。
さらに詳しくは、この発明は、下記の一般式で表すことができる新規のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体およびそれらの医薬的に許容される塩に関する:
【化23】
[式中、
【化24】
は、
【化25】
基、または
【化26】
基を表し、
【0002】
Aは直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C3アルキレン基またはC2−C3アルケニレン基を表し、
Tは水素またはC1−C4アルキル基を表し、
Rは:
・ シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・ 一般式:
【化27】
[式中、R4はC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル基を表す]
のエステル基、
【0003】
・ 一般式:
【化28】
[式中、R5は水素またはアルカリ金属原子を表す]
のカルボキシ基、
・ 一般式:
【化29】
[式中、R6およびR7は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C4アルキル基を表すか、あるいはR6およびR7は、それらが一緒になっている場合にはC2−C6アルキレン鎖を表す]
のアミド基、
【0004】
・ 一般式:
【化30】
[式中、R16、R17およびR18は同一または異なって、直鎖状または分枝鎖状のC1−C4アルキレン基を表す]
の基を表し、
R1は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基またはフェニル基を表し、
【0005】
R2およびR3は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基を表し、
あるいは、R2およびR3はそれらが一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のC3−C10アルキレン基を表し、
これらの二者択一は、R2およびR3は同一または異なって、なならびにR2およびR3は一緒になって、式(1)においてR2およびR3の間に位置する記号:
【化31】
により表されており、
【0006】
W、W’およびZは、次のものである:
− WおよびW’が同一である場合はCHを表し、Zは−O−または−S−を表し、
− WがCHを表し、W’がC−R8を表す場合は、Zは、
【化32】
を表し、R8およびR9は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、C1−C4アルキル基またはC1−C4アルコキシ基を表し、
Xは−O−または−S−を表す]
により表され、これらのベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、特有の異性体または異性体の混合物の形態である。
【0007】
特に、本発明のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、
【化33】
が、
【化34】
基を表すことを特徴とする。
本発明の好ましい化合物の種類は、:
− Rがイソプロポキシカルボニル基を表すか、
− またはR1および/またはR2および/またはR3がn−ブチル基を表すか、
− もしくはXが−O−を表す
式(1)の化合物で表すことができる。
【0008】
式(1)の好ましい化合物のもう一つの種類は、
【化35】
がベンゾイル基を表すものである。
【0009】
同様に、式(1)の化合物の特定のクラスは、以下の構成要素:
【化36】
が、
【化37】
基により、4位で置換されているベンゾイル基を表すものである。
【0010】
最後に、R1がn−ブチルを表し、Aがメチレン基を表し、R2およびR3が同一である場合は、n−ブチル基を表す式(1)の化合物が優先されると考えられ得る。
式(1)の化合物は、EまたはZの幾何異性体の形態で提供され得る。
したがって、本発明は、式(1)の化合物の個々の異性体およびそれらの混合物の双方に関する。
さらに、式(1)の化合物のE異性体は好ましい化合物を構成する。
本発明は、無機または有機酸から形成される式(1)の化合物の医薬的に許容される塩にも関する。
【0011】
このタイプの有機の塩の例としては、オキサレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、エタンジスルホネート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、p−アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート塩ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩が挙げられる。
このタイプの無機の塩のとしては、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、サルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩が挙げられる。
【0012】
本発明の化合物が、注目すべき薬理学的特性、特に、抗不整脈特性を有することが見出されたが、それらが心室性および心房性リズムの疾患を抑制または防止することが可能であると証明されたからである。本発明の化合物のほとんどは、非競合性の除脈特性、抗高血圧性ならびに抗−α−アドレナリン作用特性および抗−β−アドレナリン作用特性を与えるVaughan−Williams分類のクラス1、2、3および4の電気生理学的特性を有する。さらに、多くの化合物は、抗酸化特性、シグマ受容体への親和性およびNOの合成を高める能力を示してきた。
そのうえ、本発明のこれらの化合物は、例えば、アンジオテンシンII、アルギニンバソプレシン、ニューロペプチドYまたはエンドセリン等の種々のホルモン剤に対する抑制特性を実証する。
【0013】
これらの特性は、当該化合物を心臓血管系のある種の病理症候群の治療、特に、狭心症、高血圧、不整脈、とりわけ心房性、心室性または上室性不整脈もしくは脳の循環機能不全の治療に大変役立たせることができる。同様に、本発明の化合物は、心不全もしくは心不全で併発または非併発する心筋梗塞の治療、あるいは心筋梗塞後の死亡防止に用いることができる。
抗腫瘍の分野では、本発明の化合物は、抗腫瘍性の相乗因子として用いてもよい。
【0014】
したがって、本発明は、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン、もしくは後者の医薬的に許容される塩に由来する化合物を含むことを特徴とする薬剤にも関する。
したがって、本発明は、適当な結合剤または賦形剤と組合せにおいて、本発明の少なくとも一つの化合物を、有効成分として含む医薬または獣医薬組成物にも関する。
選択された投与ルートによっては、体重が60 kgのヒトの1日投与量は、有効成分の2〜2000mgの間、特に有効成分の50〜500mgの間である。
【0015】
式(1)の化合物は、以下の方法に従って製造することができる:
A. − Rが、シアノ基、ホルミル基、基(a)または基(c)を表し、式(1)の化合物がE配置を有する異性体の形態であるときは、一般式:
【化38】
[式中、R’はシアノ基、ホルミル基、基(a)または基(c)を表し、R10はハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素、もしくはトリフルオロメタンスルホニロキシ基を表し、R1、T、X、W、W’およびZは前記と同じ意味を有する]
の化合物を、一般式:
【化39】
[式中、A、R2およびR3は前記と同じ意味を有し、R11はC1−C4アルキル基、特にブチル基を表す]
に対応するE配置を有する有機スズ誘導体と、R2および/またはR3が水素を表す場合には、アミン官能基を保護した後に、リチウムクロライドおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのような有機パラジウム誘導体の存在下に反応させて、次いで必要に応じて、このように形成された化合物を脱保護させることにより、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
【0016】
通常、反応は、例えば、ジオキサンのようなエーテルであってもよい溶媒の還流温度で起きる。
さらに、式(3)の化合物のアミン官能基の保護、即ち、R2および/またはR3が水素を表すときに考えられる保護は、容易に除去され得る基の結合を可能にする化合物を用いて、特に、t−ブトキシカルボニルアンハイドライドを用いる処理によって得ることができ、この場合、脱保護は、その後酸性媒体中での処理により行われる。
【0017】
B. − Rが、シアノ基、ホルミル基、基(a)または基(c)を表し、式(1)の化合物がZ配置を有する異性体の形態であるときは、一般式:
【化40】
[式中、A、R’、R1、R2、R3、T、W、W’、XおよびZは前記と同じ意味を有する]
のアルキニル化合物を水素添加し、この反応はパラジウム炭素のような適当な触媒の存在下で行なわれ、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
通常、反応は、芳香族炭化水素のような溶媒、例えばトルエン中、室温で行われる。
【0018】
C. − Rが基(b)を表す場合には、Rが基(a)を表す前記のような式(1)の化合物、即ち、一般式:
【化41】
[式中、A、R1、R2、R3、R4、T、W、W’およびZは前記と同じ意味を有する]
の化合物を、塩基剤、すなわち水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下にけん化して、遊離塩基の形態にある式(1)の化合物(ここで、R5はアルカリ金属原子を表す)を生じさせ、必要に応じて、その化合物を強酸、例えば塩酸で処理して、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物(ここで、R5は水素を表す)を生じさせる。
【0019】
D. − Rがヒドロキシメチル基を表す場合には、一般式:
【化42】
[式中、A、R1、R2、R3、T、X、W、W’およびZは前記と同じ意味を有する]
のケタールを、ピリジン p−トルエンスルホネートを用いて、好ましくは還流温度で脱保護して、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
【0020】
一般式:
【化43】
[式中、A、R1、R2、R3、T、W、W’、XおよびZは前記と同じ意味を有する]
にも対応する式(1)のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、それ自体、式(1)の化合物を製造するための合成中間体である。
【0021】
E. − 例えば、Rが基(c)を表し、R6およびR7は同一であり、それぞれ水素を表す式(1)の化合物は、代わりに、式(7)の当該化合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびアンモニアの存在下に、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応させて製造してもよく、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
【0022】
式(1)のその他の化合物、特に、一般式:
【化44】
[式中、A、R1、R2、R3、T、W、W’、XおよびZは前記と同じ意味を有する]
にも対応するシアノ誘導体は、本発明の化合物の合成において、中間体として用いることができる。
したがって、利用法としては、次の方法が挙げられる、即ち:
【0023】
F. − Rが基(c)を表し、R6およびR7がそれぞれ水素を表す場合には、式(8)の化合物は、例えば硫酸のような強酸の存在下に、一般に室温で加水分解して、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物を生じさせる。
G. − Rがテトラゾリル基を表す場合に、式(8)の化合物を、好ましくは、芳香族炭化水素のような非プロトン性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中、通常媒体の還流温度で、[トリ(C1−C4アルキル)]アジドチン、例えば、アジ化トリブチルスズと反応させ、遊離塩基の形態にある式(1)の所望の化合物が生じる。
前記の方法は、用いる工程によって、個々のEもしくはZ異性体の形態にある、または異性体の混合物の形態にある式(1)の化合物を得ることを可能にする。
これらの異性体は、必要に応じて、例えば、クロマトグラフィーまたは沈殿等の公知の方法を用いることにより、それらの混合物から分離形態で製造することができる。
【0024】
H.− 上記の方法の一つまたは何れかの方法により、遊離塩基の形態で得られる式(1)の化合物は、必要に応じて、その後、適当な有機または無機酸、例えばオギザリック、マレイック、フマリック、メタンスルホニック、ベンゾイック、アスコルビック、パモイック、サクシニック、ヘキサミック、ビスメチレンサリチリック、エタンジスルホニック、アセティック、プロピオニック、タータリック、サリチリック、シトリック、グルコニック、ラクティック、マリック、シンナミック、マンデリック、シトラコニック、アスパルティック、パルミティック、ステアリック、イタコニック、グリコリック、p−アミノベンゾイック、グルタミック、ベンゼンスルホニック、p−トルエンスルホニックもしくはテオフィリンアセティック アシッド、リジンもしくはヒスチジンまたはハイドロクロリック、ハイドロブロミック、スルフリック、スルファミック、ホスホリックまたはニトリック アシッドとの反応により医薬的に許容される塩に変換することができる。
【0025】
式(2)の化合物を得ることができる:
a) R10がハロゲン原子を表す場合、一般式:
【化45】
[式中、R’、R1およびTは前記と同じ意味を有する]
の化合物を、一般式:
【化46】
[式中、W、W’およびZは前記と同じ意味を有し、HalおよびHal’は同一または異なってハロゲン原子、好ましくは、臭素またはヨウ素を表す]
のハライドと、塩化アルミニウム、塩化第二鉄または塩化スズのようなルイス酸の存在下反応させることにより得られ、式(2)の所望の化合物を形成する、
【0026】
b) R10がトリフルオロメタンスルホニロキシ基を表す場合には、一般式:
【化47】
[式中、R’、R1、T、W、W’、XおよびZは前記と同じ意味を有する]
の化合物を、ピリジンのような酸受容体の存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより得られ、式(2)の所望の化合物を生じる。
【0027】
式(3)のスズ化合物に関して、それらは、一般式:
【化48】
[式中、A、R2およびR3は前記と同じ意味を有する]
のアルキニルアミンを、R2および/またはR3が水素を表す場合にアミン官能基を保護の後、一般式:
(R11)3Sn−H (13)
[式中、R11は前記と同じ意味を有する]
の水素化物と反応させることにより得ることができ、式(3)の所望の化合物を生じる。
【0028】
式(4)の化合物に関して、それらは式(2)の化合物を、R2および/またはR3が水素を表す場合にアミン官能基を保護の後、式(12)のアルキン誘導体と、触媒として有機パラジウム化合物、本質的に、好ましくは三価のリンを含む少なくとも一つの有機リン化合物と複合しているパラジウム(II)の塩、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下に反応させることにより製造することができ、次いで、必要に応じて、このようにして形成された化合物を脱保護して、式(4)の所望の化合物を生じさせる。
【0029】
式(12)の化合物のアミン官能基の保護、すなわち、R2および/またはR3が水素を表すときに考えられる保護は、例えば、容易に除去できる基の結合を可能にする化合物を用いて、特に、t−ブトキシカルボニルアンハイドライドを用いる処理により得ることができ、脱保護は、この場合その後、酸性媒体中での処理により行われる。
【0030】
式(6)の化合物は、Rが基(a)を表す式(1)のエステルから出発して製造することができる:
(a) この式(1)のエステルを、p−トルエンスルホン酸の存在下にグリコールを用いて、媒体の還流温度で処理することによって、一般式:
【化49】
[式中、A、R1、R2、R3、R4、T、X、W、W’およびZは前記と同じ意味を有する]
のジエーテルを生じさせ、
【0031】
(b) この式(14)の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルカリ金属を用い、エーテルのような溶媒中で還元することにより、所望の化合物を生じさせる。
式(2)の化合物(ここで、R’は5位に位置し、シアノ基、基(a)または基(f)を表し、R1は2位に位置する)は、以下の工程の順序に従って製造することができる:
【0032】
a) 一般式:
【化50】
[式中、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
のシアノ誘導体を、アンモニアの存在下にヨウ素で処理して、一般式:
【化51】
[式中、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
のヨード誘導体を形成させるか、
【0033】
または、一般式:
【化52】
[式中、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の安息香酸誘導体を、まず初めに、ヨウ化アルカリ金属および次亜塩素酸アルカリ金属のような酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムで処理して、その後、一般式:
【化53】
[式中、R4は上記と同じ意味を有する]
のアルコールで処理して、一般式:
【化54】
[式中、R4、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
のヨード誘導体を得るか、
【0034】
b) 式(16)または(19)のヨウ素化誘導体を、一般式:
【化55】
[式中、R1は上記と同じ意味を有する]
のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびヨウ化銅の存在下に反応させ、式(2)の所望の化合物を生じさせる。
【0035】
必要に応じて、式(19)のエステルの製造は、ハロゲン化剤、例えばチオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドを用いる、式(17)の安息香酸誘導体の処理後に得られるアシルハライドの形態にある式(17)の酸から出発することを除いて、上記の方法に従って行なうことができる。
【0036】
B.− 式(9)の化合物(ここで、R’は6位に位置して、シアノ基または基(a)を表し、R1は2位に位置する)は、次のように得ることができる:
a) 一般式:
【化56】
[式中、TおよびXは上記と同じ意味を有し、R’1はシアノ基または基(a)を表す]
の化合物を、ピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式:
【化57】
[式中、R’1、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生成させ、
【0037】
b) このようにして形成される化合物を、式(20)のアセチレン誘導体と、適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム誘導体と、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式:
【化58】
[式中、R’1、R1、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を形成させ、
【0038】
c) 次いで、この式(23)の化合物を、三臭化ホウ素の存在下に、−50℃以下の温度で環化して、一般式:
【化59】
[式中、R1、TおよびXは上記と同じ意味を有し、R”1はシアノまたはカルボキシ基を表す]
の複素環式化合物を生じさせ、R”1がシアノ基を表す式(9)の所望の化合物か、またはR”1がカルボキシ基を表すときは酸を生じ、
【0039】
d) この酸を、式(18)のアルコールでエステル化して、式(9)の所望の化合物を生じさせる。
【0040】
C.− 式(9)の化合物(ここで、R’は4位に位置して、シアノ基または基(a)を表し、R1は2位に位置する)は、次のようにして得ることができる:
a) 一般式:
【化60】
[式中、R’1、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を、ピリジンの存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式:
【化61】
[式中、R’1、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生成させ、
【0041】
b) このようにして形成される化合物を、式(20)のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式:
【化62】
[式中、R’1、R1およびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、
【0042】
c) この式(27)の化合物を、次いで三臭化ホウ素の存在下に環化して、一般式:
【化63】
[式中、R’1、R1、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の複素環式化合物を生じさせ、それは、式(9)の所望の化合物に対応する。
あるいは、式(9)の化合物(ここで、R’は5位に位置してシアノ基、基(a)または基(f)を表し、R1は2位にある)は、次のようにしても調製することができる:
【0043】
I. R’が基(a)を表すとき:
a) 一般式:
【化64】
[式中、R4、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
のベンゾエートを、まず初めに、五酸化リンおよびヘキサメチレンテトラアミンの存在下に、メタンスルホン酸で処理して、一般式:
【化65】
[式中、R4、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
のホルミル誘導体を生じさせ、
【0044】
b) 引き続き、この式(30)の化合物を、一般式:
【化66】
[式中、R1は前記と同じ意味を有する]
のエステルと反応させて、一般式:
【化67】
[式中、R1、R4、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、
【0045】
c) この式(32)のエステルを、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、一般式:
【化68】
[式中、R1、R4、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の酸を生じさせ、
【0046】
d) この化合物(33)を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはp−トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、式(9)の所望の化合物を生じさせる。
【0047】
II. R’がシアノ基を表すときは:
a) 一般式:
【化69】
[式中、Hal、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
のホルミル誘導体を、まず初めに、適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム誘導体の存在下に、シアン化亜鉛で処理して、一般式:
【化70】
[式中、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、
【0048】
b) この式(35)の化合物を、塩化リチウムで引き続き脱メチル化して、一般式:
【化71】
[式中、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、
【0049】
c) 次いで、この式(36)の化合物を、炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、一般式:
【化72】
[式中、R1およびR4は上記と同じ意味を有する]
のエステルで処理して、一般式:
【化73】
[式中、R1、R4、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、
【0050】
d)およびe) この式(38)のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下にけん化して、このようにして得られる酸を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはp−トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、所望の化合物を生じさせる。
【0051】
式(9)の化合物(ここで、R’は7位に位置してシアノ基または基(a)を表し、R1は2位に位置する)は、以下の工程の順序に従って得ることができる:
a) 一般式:
【化74】
[式中、R12はシアノまたはホルミル基を表し、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
のアルコールを、水素化アルカリ金属の存在下にヨウ化メチルで処理して、一般式:
【化75】
[式中、R12、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、
【0052】
b) このようにして形成される化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、一般式:
【化76】
[式中、R12、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、
【0053】
c) このようにして形成される化合物を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下に、式(20)の化合物で処理して、一般式:
【化77】
[式中、R1、R12、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生成させ、
【0054】
d) このようにして形成される式(42)の化合物を、引き続き:
・R12がシアノ基を表すときは、塩化リチウムと反応させて、式(9)の所望
の化合物(ここで、R’はシアノ基を表す)を形成させ、
・R12がホルミル基を表すときは、酸化マンガンおよび酢酸の存在下に、シア ン化アルカリ金属と反応させて、一般式:
【化78】
[式中、R1、TおよびXは上記と同じ意味を有する]
の化合物を生じさせ、それを、塩化リチウムで環化して、一般式:
【化79】
[式中、R1、XおよびTは上記と同じ意味を有し、R13はメトキシカルボニルまたはカルボキシ基を表す]
のエステルと酸の混合物を生じさせ、その混合物を、硫酸のような強酸の存在下に、メタノールで処理して、式(9)の所望の化合物(ここで、R’はメトキシカルボニル基を表す)を生じさせる。
【0055】
式(9)のその他の化合物、すなわち、(式中、R’は7位に位置して、メトキシカルボニル基を除く基(a)または基(f)を表す)式(9)の化合物は、(式中、R’は7位に位置してメトキシカルボニル基を表す)式(9)のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、けん化させることにより得ることができ、塩を生じさせ、それを塩酸のような強酸で酸性化し、7−カルボキシベンゾフラン誘導体を生じさせ、それを、一般式:
R’4−OH (45)
[式中、R’4はC2−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基を表す]
のアルコールでエステル化して、式(9)の所望の化合物を生じさせる。
【0056】
R’がホルミル基を表す式(9)の化合物は、一般式:
【化80】
[式中、R1、XおよびTは上記と同じ意味を有する]
のアルコールを、オキサリルクロライドを用いる酸化により調製することができ、所望の化合物を生じる。
【0057】
同様に、R’が基(c)を表す式(9)の化合物は、:
* R’が基(a)を表す式(9)のエステルを、水酸化アルカリ金属を用いてけん化して、アルカリ金属誘導体が生じさせ、
* 当該アルカリ金属誘導体を塩酸のような強酸で処理して、酸を生じさせ、
* この酸をチオニルクロライドのような適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化して、アシルハライドが生じさせ、
* このようにして得られるアシルハライドを、一般式:
【化81】
[式中、R6およびR7は前記と同じ意味を有する]
の化合物を用いてアミド化して、式(9)の所望の化合物を形成させることによって得ることができる。
【0058】
式(10)の化合物は、以下の方法の順番で得ることができる:
a) 一般式:
【化82】
[式中、Hal’、W、W’およびZは前記と同じ意味を有する]
の化合物のアセチルクロライドを用いるアシル化、この反応を塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下に行い、一般式:
【化83】
[式中、Hal’、W、W’およびZは前記と同じ意味を有する]
の化合物を形成させ、
【0059】
b) このようにして形成された化合物を、水酸化アルカリ金属の存在下に、まず初めに臭素、次いで、塩酸または硫酸のような強酸と反応させ、一般式:
【化84】
[式中、Hal’、W、W’およびZは前記と同じ意味を有する]
の酸を生じさせ、
【0060】
c) このようにして形成された酸の、例えばチオニルクロライドを用いる処理によるハロゲン化は、式(10)の所望の化合物を生成する。
【0061】
式(11)の化合物に関しては、それらは、式(9)のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を、一般式:
【化85】
[式中、Halは塩素または臭素のようなハロゲン原子を表す]
のハライドと反応させて得ることができ、この反応は、触媒としてルイス酸、例えば塩化第二鉄、塩化アルミニウムまたは四塩化スズの存在下で行われ、一般式:
【化86】
[式中、R’、R1、T、W、W’、XおよびZは前記と同じ意味を有する]
のメトキシ誘導体を生じさせ、そのメトキシ誘導体を、例えば塩化アルミニウムの存在下に、加熱することによって脱メチル化して、所望の化合物を形成させる。
【0062】
あるいは、R’が基(a)、基(b)または基(c)を表す式(11)または式(52)の化合物は、様々な方法を利用するために、
* 一般式:
【化87】
[式中、R1、T、W、W’、XおよびZは前記と同じ意味を有し、R14はC1−C4アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表し、R15は水素またはメチル基を表す]
のエステルを、水酸化アルカリ金属を用いてけん化して、R’が基(b) (ここで、R6はアルカリ金属原子を表す)を表す式(11)または式(52)の化合物を生じさせ、
【0063】
* このようにして形成されたアルカリ金属誘導体を塩酸のような強酸で処理して、酸、即ち、R’が基(b) (ここで、R6は水素を表す)を表す式(11)または式(52)の化合物を生じさせ、
* このようにして生じる酸を、
a) チオニルクロライドのようなハロゲン化剤で処理して、アシルクロライドを生じさせ、式(18)のアルコールでエステル化するか、
または
【0064】
b) 触媒としての強酸、例えば硫酸の存在下に、式(18)アルコールで処理して、R’が基(a)を表す式(11)または式(51)の化合物が生じさせるか、
あるいは:チオニルクロライドのようなハロゲン化剤で処理して、アシルクロライドが生じさせ、式(47)の化合物でアミド化して、R’が基(c)を表す式(11)または式(52)の化合物が生じさせる
のいずれかで処理することによって得ることができる。
【0065】
前記の種々の工程に関連する他の出発化合物または中間体は、大部分が公知の化合物であるか、または公知の方法で製造され得る化合物である。
1−アルケニルベンゾイル鎖からなり、同素環が様々に置換されるベンゾチオフェン誘導体は既に公知である。そのような化合物は、例えば米国特許出願第5827876号または国際特許出願第WO97/01549号に開示されていて、そこでそれらは、骨量の減少に関する阻害特性または閉経症状の治療もしくは再狭窄の治療に対する特性を有するものとして示されている。
【0066】
実際に、今回、本発明の文脈の中で、アミノアルケニルベンゾイル鎖および炭素原子を介して複素環に結合したその他の基を含むベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、非常に有利な薬理学的性質、とりわけ抗不整脈の性質を示し、一方で非常によい代謝安定性、きわめて許容できる溶解性、経口経路を介する非常によい生物学的利用能を提供することが見出された。
心臓血管系に関する本発明の化合物の性質を決定する目的のために行なわれた薬理試験の結果を以下に列挙する。
【0067】
I. 心室性不整脈
この試験の目的は、再潅流により引き起こされる不整脈の予防を提供するために本発明の化合物の能力を測定することである。このために、利用法としては、Manning A.S.らによりCirc. Res.、1984、55、545〜548に報告されている方法が挙げられ、次のように改良した:
バッチに分けたラットにペントバルビタールナトリウム(60mg/kgを腹膜内経路で)を用い、先ず麻酔をかけ、次いでそれらに挿管し、補助呼吸下に維持する。
【0068】
その後、静脈内投与用のカニューレをそれらの右頚静脈に挿入し、試験化合物の静脈内投与量を投与し、5分後に、その起始点のすぐ近傍の左冠動脈前下行枝の周りに、環状結紮糸を置く。次いで、この動脈を、結紮糸の端を引っ張って5分間塞ぎ、張力を緩めることによって再潅流を引き起こす。
この再潅流によって誘発される不整脈を、次いで評価する。
類似の試験を経口ルートで行った。この場合、試験化合物を、左冠動脈前下行枝の結紮120分前に投与する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、静脈内ルートを介して0.3〜10mg/kgおよび経口ルートを介して10〜90mg/kgの間の投与量において、100%まで変動して、処置動物を著しく守ることを示した。
【0069】
II. 抗アドレナリン特性
この試験の目的は、ペントバルビタールおよびクロラローゼで予め麻酔をかけた犬において、フェニレフリン(抗−α作用)により誘発される血圧の上昇およびイソプレナリン(抗−β作用)により誘発される心拍数の増加を、減少させるための本発明の化合物の能力を測定することである。
それぞれの犬について、25〜40 mmHgの動脈圧の上昇をもたらすフェニレフリンの用量(5または10 μg/kg)および60〜120脈拍/分の心拍数の増加をもたらすはずのイソプレナリンの用量(0.9または1 μg/kg)を最初に測定する。
このようにして決定したフェニレフリンおよびイソプレナリンの用量を10分ごとに交互に注射し、2つの連続する基準応答を得た後、試験化合物の用量を静脈内ルートを介して投与する。
【0070】
− 抗−α作用
誘発した高血圧における、本発明の化合物による減少の百分率を、この化合物(約100 mmHg)の注射前に得られた基準の高血圧と比較して記録する。
− 抗−β作用
誘発した心拍数の増加において、試験化合物による減少の百分率を記録する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、1〜10mg/kgを変動する投与量において、誘発した高血圧および/または誘発した心拍数の増加の50%〜ほぼ100%を範囲とする減少により反映される抗−αおよび/または抗−β作用を発揮することを示す。
【0071】
III 心房細動
この試験の目的は、Circulation、1993、88、1030〜1044に記載の方法に従って、麻酔をかけた犬の迷走神経の永続的刺激により誘発される心房細動に関する本発明の化合物の有効性を評価することである。
試験化合物は、持続性心房細動のエピソードの間、10分間の緩やかな静脈注入により3〜10mg/kgの次第に増加する投与量で投与する。
10mg/kgの投与量で、本発明の化合物は、一般的に、100%の心房細動を洞律動に変換し、症例の50〜100%でその再誘発を防ぐ。この投与量で、心臓周期の様々な基礎値に対する、心臓周期および心房作用不応期における著しい増加が観察される。
【0072】
IV. 神経ホルモン系における抑制効果
この試験の目的は、ノルアドレナリン(NA)、アンジオテンシンII(A−II)、アルギニンバソプレシン(AVP)、ニューロペプチドY(NPY)およびエンドセリン(ET)のような種々のペプチドにより誘発される血管収縮効果に関し、また意識のあるラットにおいて、イソプレナリン(Iso)により誘発される頻拍性効果にも関する本発明の化合物の抑制効果を調べることである。
約300 gの体重のオスのスプラーグ ダウレイ(Sprague Dawley)ラットに試験の24時間前に、動脈圧を測定するために動脈カテーテル(右頚動脈)および試験物質を注射するための静脈カテーテル(右頚静脈)を挿入する。次の日に、ラットを円柱形のケージに入れ、動脈カテーテルを振子上の回転ジョイントを介して圧力センサーに接続する。この圧力センサーは、それ自体、動脈圧を記録するためのポリグラフに接続されている。
【0073】
次いで、静脈内ルートを介する本発明の化合物作用を、3、10および30mg/kgかまたは1.3〜10mg/kgかのいずれかの各投与量におけるNA(1 μg/kg)、A−II(100 μg/kg)およびAVP(40 μg/kg)、ならびに10mg/kgの投与量単独により誘発される血管収縮効果に関して、NPY(6 μg/kg)およびET(0.5 μg/kg)によって誘発される血管収縮効果またはIso(1 μg/kg)によって誘発される頻拍性効果に関して研究する。
【0074】
先ず、種々のペプチド作用薬を0.9%生理的食塩水に溶解し、試験化合物を適当な溶媒に溶解する。その後、これらのペプチドを、0.1 ml/kgの試験化合物の溶液または溶媒溶液の静脈内投与の30および10分前に、0.05 ml/kgの容量下でボーラス(bolus)として注射する。続いて、これらのペプチド注射を、試験化合物の投与10、30、60および120分後に繰り返す。試験化合物の作用持続によって、これらの注射は、任意に、常に全体で5時間を越えないよう30分ずつ延長する。
【0075】
次いで、所定のペプチドを投与した後の動脈圧の変化を、ペプチド作用薬で引き起こされる最大効果および動脈圧の基本値との差を異なる時間で測定することによって評価される。得られた結果は、NA、A−II、AVP、NPYおよびETがそれぞれ、動脈圧において45 ± 3、40 ± 3、30 ± 2および34 ± 4 mmHgの上昇を引き起こし、Isoが心拍数において、1分につき209 ± 7脈拍の上昇を引き起こすことを示す。
【0076】
さらに、本発明の化合物は、投与量依存法で、NA、A−IIおよびAVPによって誘発される血管収縮効果に拮抗することが観察される。それらはNPYおよびETによって誘発される効果およびIsoによって誘発される心拍数の増加にも拮抗する。最高投与量において、15分後に得られた最大抑制は40〜80%の間を変動し、作用の持続時間は少なくとも30分以上である。
【0077】
V. 毒性
治療的使用に適合することが証明された本発明の化合物の毒性。
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは獣医療法における投与に適したいかなる形態で提供することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用に配合され得る。投与単位に関しては、後者は、経口投与用に、例えば、糖衣錠を含む錠剤、硬ゼラチンカプセルを含むカプセル、散剤、懸濁剤、シロップまたは顆粒剤、直腸投与用に座薬または非経口投与用に溶剤もしくは懸濁剤の形態をとることができる。
【0078】
本発明の医薬組成物は、投与単位当たり、例えば重量につき、経口投与用に活性成分を50〜500mg、直腸投与用に活性成分を50〜200mgおよび非経口投与用に活性成分を50〜150mg含むことができる。
選択した投与ルートによっては、本発明の医薬組成物または獣医薬組成物は、少なくとも1つの式(1)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤との組合せにより製造され、後者は、例えば、次の物質:ラクトース、スターチ、タルク、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留水、ベンジルアルコールまたは甘味剤から選択される少なくとも1つの成分から構成することが可能である。
組成物が錠剤の場合、後者はそれらが持続または遅延活性を示し、有効成分の所定量を持続的に放出するように処理することができる。
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物および組成物の製造を示している:
【0079】
実施例1
イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド
A. イソプロピル 2−ブチル−3−[4−(トリフルオロメタンスルホニロキシ)ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
イソプロピル 2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート11.7g (30.8mmol)を、ピリジン2.67g (33.8mmol)を含むジクロロメタン100ml中に加える。
【0080】
次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸9.54g (33.8mmol)を、ジクロロメタン50mlに0°〜5℃で加える。反応媒体を1時間半室温で攪拌し、次いで濃縮乾燥する。残渣をジエチルエーテル中に採取し、次いで水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで食塩水で洗浄する。有機相を濃縮乾燥し、次いで残渣をヘプタン中で粉末化する。次いで、生成物を焼結ガラス漏斗でろ取する。
このようにして、11gの所望の化合物を得る。
収率: 69.6%
M.p.: 100〜101℃
【0081】
B. イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド
前項で得られた化合物4.17g (8.1mmol)、(E)−1−トリブチルスズ−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペン3.73g (1当量)、リチウムクロライド0.96gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.08gを、アルゴン下にジオキサン100mlに溶解する。混合物を3時間還流させ、それを蒸発させて、残渣を水中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 100/3/0.2)により精製を行ない、4.95g (収率:100%)の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
【0082】
次いで、このようにして得られた4.90gの塩基性の化合物をジエチルエーテルに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加える。引き続きジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、3gの所望の化合物を得る。
収率: 64%
M.p.: 147〜149℃
上記と同じ方法を用いることにより、次の化合物を製造した:
メチル2−ブチル−6−メチル−3−[4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド(実施例2)
収率: 58.4%
【0083】
NMR(核磁気共鳴)スペクトル(200 MHz)
溶媒:2.5 ppmのDMSO (ジメチルスルホキシド)
3.33 ppmのDOH
δ(ppm): 0.6〜1;ブロードな、解析不能なピーク;9H、3CH3
1〜1.9;ブロードな、解析不能なピーク;12H、6CH2
2.6;シングレット;3H、CH3
2.7;トリプレット;2H、CH2
3;マルチプレット;4H、2CH2N
3.75;シングレット;3H、OCH3
3.9;マルチプレット;2H NCH2
6.6;スプリットトリプレット;1H、CH
7;ダブレット;1H、CH
7.4〜8.1;ブロードな、解析不能なピーク;6H、芳香族1H
10.8;ブロードシングレット;1H、NH+
【0084】
実施例3
イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート オキサレート
A. イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロピニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
イソプロピル 2−ブチル−3−[4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート5g (9.75mmol)を、アルゴン下に、N,N−ジメチルホルムアミド50mlに加え、次いで3−(ジブチルアミノ)−1−プロピン1.63g、トリエチルアミン6.72ml、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.341gおよびヨウ化銅0.094gを加える。混合物を約90℃で3時間加熱し、次いで蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。有機相を水および食塩水で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 99/1)による精製を行なう。
このようにして、4.84gの所望の化合物を得る。
収率: 91%
【0085】
B. イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート オキサレート
上記で得られた化合物4.8g (8.8mmol)をトルエン100mlに加える。スパーテルいっぱいの獣炭を加えて、混合物を攪拌し、珪藻土でろ過する。ろ過残渣をトルエン150mlですすぎ、リンドラーパラジウム炭素0.480gをこのろ液に加え、次いで水素添加を5℃、標準圧力で行なう。
反応の進行を薄膜クロマトグラフィーでモニターし、この反応が終わるまでパラジウム炭素を0.480gずつ加える。混合物を珪藻土でろ過し、ろ過残渣をすすぎ、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/20%アンモニア水:98/2/0.2)による精製を行ない、2.05g (収率:48.3%)の遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。次いで、このようにして得られた塩基性化合物1.94gをメタノール20mlに溶解し、次いでシュウ酸0.328gのメタノール(20ml)溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。生成物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥する。
このようにして、1.649gの所望の化合物を得る。
収率: 73%
M.p.: 78〜80℃
上記と同じ方法を用いることによって、次の化合物を製造した:
イソプロピル2−ブチル−6−メチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド (実施例4)。
M.p.: 129℃
【0086】
実施例5
2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸 オキサレート
メチル2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート2.26gおよび水酸化ナトリウム0.360g (2当量)をジオキサン25mlに加え、次いで水5mlおよびメタノール5mlを加える。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣を水中に採取し、希塩酸でpH=5〜6に酸性化する。
【0087】
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 100/7)による精製を行ない、1.45g (収率:66%)の遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物2.25gおよびシュウ酸0.414gをアセトンに加える。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、2.12gの所望の化合物を回収する。
収率: 79.5%
M.p.: 89〜92℃
【0088】
実施例6
2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシアミド オキサレート
2−ブチル−3−[4−(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸6.79g (13.9mmol)をジクロロメタン100mlに加え、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド3.13g (15.2mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール2.05g (15.2mmol)を加える。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで5℃に冷却し、20%アンモニア水2.6mlを加える。混合物を再度室温で18時間攪拌し、次いで冷却する。混合物を焼結ガラス漏斗でろ過し、ろ液を水、炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。ろ液を乾燥して濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 100/3/0.1)により精製を行ない、2.92g (収率:43%)の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
【0089】
引き続きこのようにして得られた塩基性化合物2.90g (5.94mmol)を完全な溶解を得るのに必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸0.535g (5.9mmol)を加える。混合物を濃縮乾燥し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、ろ取して、次いで乾燥させる。
このようにして、2.36gの所望の化合物を不定形固体の形態で回収する。
【0090】
NMRスペクトル(200 MHz)
溶媒:2.5 ppmのDMSO
δ(ppm): 0.6〜0.9;ブロードな、解析不能なピーク;9H、3CH3
1〜1.8;ブロードな、解析不能なピーク;12H、6CH2
2.75;トリプレット;2H、CH2
2.9;マルチプレット;4H、2NCH2
3.95;ダブレット;2H、NCH2
6;スプリットトリプレット;1H、CH
6.9;ダブレット;1H、CH
7.05〜8.1;ブロードな、解析不能なピーク;9H、7芳香族1H、NH2
【0091】
実施例7
2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−N,N−ジメチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキシアミド オキサレート
A. 2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−N,N−ジメチル−3−ベンゾフラン−5−カルボキシアミド
2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸6gおよびチオニルクロライド10mlを、1,2−ジクロロエタン300mlに加える。混合物を7時間還流して、次いで濃縮乾固する。次いで、このクロライドをジクロロメタン100mlに溶解し、溶液を5℃でガス状のジメチルアミンの必要量で飽和する。次いで、混合物を室温で72時間攪拌する。水、希塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄を行なう。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 97/3)により精製を行なう。
このようにして、5.2gの所望の化合物を得る。
収率: (出発5−カルボキシル化合物に対して)80.9%
【0092】
B. 2−ブチル−3−[4−(トリフロオロメタンスルホニルオキシ)ベンゾイル]−N,N−ジメチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキシアミド
前工程で得られた化合物5.1g (14mmol)をジクロロメタン50mlに加え、ピリジン2.52mlを加える。次いで、ジクロロメタン30ml中の無水トリフルオロメタンスルホン酸5.26ml(31.3mmol)を10℃以下の温度で加える。混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮乾燥して、残渣を酢酸エチル中に採取する。水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄を行なう。次いで、薄膜クロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/酢酸エチル 95/ 、次いで90/10、次に80/20)により精製を行なう。
このようにして、5.358gの所望の化合物を得る。
収率: 76.9%
【0093】
C. 2−ブチル−3−[4−[3−(ジブチルアミノ)−1−プロピニル]ベンゾイル]−N,N−ジメチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキシアミド
前工程で得られた化合物5.338g (10.73mmol)を、アルゴン下にN,N−ジメチルホルムアミド60mlに加え、次いで3−(ジブチルアミノ)−1−プロピン1.8g (10.73mmol)を加える。トリエチルアミン7.39ml、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.376g、次いでヨウ化銅0.104gを引き続き加える。混合物を90℃で4時間加熱し、冷却して、水で希釈する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水、次いで食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 98/2)により精製を行なう。
このようにして、3.339gの所望の化合物を得る。
収率: 60.4%
【0094】
D. 2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−N,N−ジメチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキシアミド オキサレート
前工程で得られた化合物3.32gをトルエン100mlに溶解し、次いでリンドラーパラジウム炭素1.32gを加え、室温および標準圧力で水素添加を行なう。混合物を珪藻土でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。引き続き残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 98/2/0.1)により精製し、1.105g (収率:33.1%)の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物1.095g (2.12mmol)を、完全な溶解を得るのに必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸0.191g (2.12mmol)を加える。混合物を濃縮乾燥し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化する。生成物をろ取し、次いで乾燥させる。
このようにして、1.053gの所望の化合物を得る。
収率: 81.8%
【0095】
NMRスペクトル(200 MHz)
溶媒:2.5 ppmのDMSO
δ(ppm): 0.7〜1.1;ブロードな、解析不能なピーク;9H、3CH3
1.1〜1.9;ブロードな、解析不能なピーク;12H、6CH2
2.7〜3.2;ブロードな、解析不能なピーク;12H、3CH2、2NCH3
4.15;ダブレット;2H、NCH2
6.1;スプリットトリプレット;1H、CH
7;ダブレット;1H、CH
7.3〜8;ブロードな、解析不能なピーク;7H、芳香族1H
【0096】
実施例8
イソプロピル 2−ブチル−3−[3−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート オキサレート
A. メチル 2−ブチル−3−(3−メトキシベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
メチル2−ブチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート14.8g (63.7mmol)および3−メトキシベンゾイルクロライド21.6g (127mmol)を1、2−ジクロロエタン300mlに加え、次いで塩化第二鉄21.6g (127.4mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で約8時間撹拌する。混合物を水/氷混合物に注ぎ、沈降により層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。水、希炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。
このようにして、20.52gの所望の化合物を得る。
収率: 87.9%
【0097】
B. メチル 2−ブチル−3−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
前工程で得られた化合物21.73g (59.3mmol)をトルエン500mlに加え、塩化アルミニウム23.72g (178mmol)を加える。混合物を60℃で4時間加熱し、冷却して、沈降により分離させる。トルエン中に存在する不溶物質をテトラヒドロフランに溶解し、水および氷の混合物を加え、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を組み合わせ、水および食塩水で数回洗浄する。それらを乾燥して濃縮する。
このようにして、22gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
【0098】
C. 2−ブチル−3−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸
前工程で得られた化合物19g (53.9mmol)をジオキサン300ml中に加え、次いで、水150ml中の水酸化ナトリウム4.31g (107.8mmol)を加える。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。残渣を水中に採取し、希塩酸で酸性化する。次いで、酢酸エチルで抽出する。
このようにして、23gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
【0099】
D. イソプロピル 2−ブチル−3−(3−ヒドロキシベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
前工程で得られた粗化合物23.5gおよび硫酸5mlをイソプロパノール500mlに加える。混合物を約12時間還流させ、濃縮乾燥する。残渣を酢酸エチル中に採取し、順次水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 99/1、次いで、98/2)により精製を行なう。
このようにして、13.3gの所望の化合物を得る。
【0100】
E. イソプロピル 2−ブチル−3−[3−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
前工程で得られた化合物10g (26.3mmol)をジクロロメタン100mlに加え、次いでピリジン2.33ml (28.9mmol)を加える。次いで、ジクロロメタン50ml中の無水トリフルオロメタンスルホン酸4.87ml (28.9mmol)を5°〜10℃で加える。
混合物を室温で約8時間撹拌し、濃縮乾燥する。残渣を酢酸エチル中に採取し、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に食塩水で洗浄する。
引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン)により精製を行なう。
このようにして、8.31gの所望の化合物を得る。
収率: 61.6%
【0101】
F. イソプロピル 2−ブチル−3−[3−[3−(ジブチルアミノ)−1−プロピニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
前工程で得られた化合物8.3g (16.2mmol)をアルゴン下にN,N−ジメチルホルムアミド80mlに加え、次いで3−ジブチルアミノ−1−プロピン2.71g (16.2mmol)、トリエチルアミン11.16ml、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.566gおよびヨウ化銅0.156gを加える。混合物を約90℃で6時間加熱し、反応混合物を水に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出する。水洗して、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 99/1)を行なう。
このようにして、5.2gの所望の化合物を得る。
収率: 60.6%
【0102】
G. イソプロピル 2−ブチル−3−[3−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート オキサレート
前工程で得られた化合物5.2g (10.1mmol)をトルエンに加え、得られた溶液をリンドラーパラジウム炭素0.520gの存在下で水素添加する。反応を薄膜クロマトグラフィーでモニターし、反応の進行程度によってパラジウム炭素を0.520gずつ加える。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 97/3)により精製を行ない、2.586gの塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、前工程で得られた塩基性化合物2.56g (48.1mmol)を完全な溶解を得るのに必要な量のメタノールに加える。引き続きシュウ酸0.433g (48.1mmol)を加え、混合物を濃縮乾燥する。残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ取して乾燥させる。
このようにして、2.516gの所望の化合物を回収する
M.p.: 76〜78℃
【0103】
実施例9
2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ−1−プロペニル)ベンゾイル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1−ベンゾフラン オキサレート
2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボニトリル3.32g (7.06mmol)をトルエン70mlに加え、次いでアジ化トリブチルスズ3g (8.9mmol)を加える。混合物を3日半還流させ、次いで濃縮乾固する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール 90/10)により精製を行ない、3.105gの塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
引き続きこのようにして得られた3.034g (5.91mmol)の塩基性化合物を、溶解を得るのに必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸0.532g (5.91mmol)を加える。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ取する。
このようにして、2.99gの所望の化合物を得る。
M.p.: 173〜174℃
【0104】
実施例10
イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−ブチルアミノ−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド
A. イソプロピル 3−(4−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)−(ブチル)アミノ]−1−プロピニル]ベンゾイル)−2−ブチル−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
イソプロピル2−ブチル−3−[4−(トリフルオロメタンスルホニロキシ)ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート11.04g (22mmol)、3−(N−ブチル−N−tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−プロピン4.55g (22mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.875gおよびヨウ化銅0.312gを、トリエチルアミン18mlを含むN,N−ジメチルホルムアミド180mlに混入する。混合物をアルゴン下に90℃で3時間加熱し、次いで、水/氷混合物に注ぐ。ジエチルエーテルで抽出し、次いで水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/酢酸エチル
100/2)により精製を行なう。
このようにして、9.73gの所望の化合物を得る。
収率: 77%
【0105】
B. イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[3−ブチルアミノ−1−プロピニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド
前工程で得られた化合物0.940gを3M塩酸/酢酸エチル溶液20mlに加え、混合物を室温で2時間撹拌する。をれを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、0.706gの所望の化合物を回収する。
収率: 84.5%
M.p.: 166〜167℃
【0106】
C. イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−ブチルアミノ−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド
前工程で得られた化合物0.680gをエタノール20ml中に加え、リンドラーパラジウム炭素0.090gの存在下に水素添加を行ない、次いで、反応の進行程度によって、パラジウム炭0.120、0.160および0.200gを連続して加える。引き続き混合物を珪藻土で濾過し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 100/3/0.2)により精製を行ない、0.340g (収率:67%)の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた0.320gの塩基性化合物をジエチルエーテル中に加え、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、0.310gの所望の化合物を回収する。
収率: 89%
M.p.: 175〜176℃
【0107】
実施例33
2−(ジメチルアミノ)エチル2−ブチル−3−(4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートオキサレート
A.2−(ジメチルアミノ)エチル2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン−5]−カルボキシレート
2−ブチル−3−(4−ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン−5−カルボン酸11.63g (0.0344 mol)、N,N−ジメチルホルムアミド250mlおよびカルボニルジイミダゾール5.58g (0.0344 mol)を混合する。混合物を40℃で2時間加熱し、次いで、DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン)5.23g (0.0344 mol)および2−(ジメチルアミノ)エタノール6.13g (0.0687 mol)を加える。混合物を40℃で18時間加熱しながら攪拌する。それを濃縮乾燥し、次いで、残渣を酢酸エチル中に採取し、溶液を水で洗浄する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)により精製を行なう。
このようにして、9.35gの所望の化合物を得る。
収率: 66.4%
【0108】
B.2−(ジメチルアミノ)エチル 2−ブチル−3−[4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン−5−カルボキシレート
前工程Aで得られた化合物10.49g (0.0256 mol)、EtCl2 (1,2−ジクロロエタン) 150mlおよびピリジン(4.46)g、即ち、(0.056) molを混合する。ジクロロメタン300mlに溶解した無水トリフルオロメタンスルホン酸(15.88)g、即ち、(0.056) molをこの混合物に10℃以下の温度で加える。混合物を室温で5日間撹拌し、濃縮乾燥して、次いで、残渣を水中に採取する。引き続き塩基性pHに達するまで、NaHCO3を加える。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤: 90/10ジクロロメタン/メタノール)により精製を行なう。
このようにして、3.52gの所望の化合物を得る。
収率: 25.4%
【0109】
C.2−(ジメチルアミノ)エチル2−ブチル−3−(4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレート
前工程Bで得られた化合物4.97g (0.00918 mol)、ジオキサン150ml、(E)−1−トリブチルスズ−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペン4.23g (0.00918 mol)、リチウムクロライド1.084gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.224gを混合する。混合物を5時間還流させ、それを濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチル中に採取し、次いで、水洗する。シリカクロマトグラフィー(溶出剤: 90/10ジクロロメタン/メタノール 次いで、95/5/0.2ジクロロメタン/メタノール/NH4OH)により精製を行なう。
このようにして、0.84gの所望の化合物を得る。
収率: 16.3%。
【0110】
D.2−(ジメチルアミノ)エチル 2−ブチル−3−(4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル)−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートオキサレート
前工程Cで得られた化合物835mg (0.00149 mol)、完全な溶解に十分な量のメタノールおよびシュウ酸268mg (0.00298 mol)を混合する。引き続き混合物を濃縮乾固し、残渣をエーテル中に採取する。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、890mgの所望の化合物を得る。
収率: 80.6%
【0111】
前記実施例に記載される方法を用いて、以下の化合物を製造した:
【化88】
【0112】
【表1】
【0113】
【表1つづき1】
【0114】
【表1つづき2】
【0115】
【表1つづき3】
さらに、下記の化合物を製造した。
【0116】
【表2】
【0117】
【表2つづき1】
【0118】
【表2つづき2】
【0119】
【表2つづき3】
200 MHzのNMRスペクトル
【0120】
実施例12
溶媒:2.5 ppmのDMSO
δ(ppm): 0.85;トリプレット;3H、CH3
1.1〜2;ブロードな、解析不能なピーク;10H、5CH2
2.6〜3;ブロードな、解析不能なピーク;6H、CH2、2NCH2
3.85;シングレット;3H、OCH3
4.1;マルチプレット;2H、NCH2
6.2;スプリットトリプレット;1H、CH
7;ダブレット;1H、CH
7.4〜8.2;ブロードな、解析不能なピーク;7H、芳香族1H
10.8;ブロードシングレット;1H、NH+
【0121】
実施例13
溶媒:2.5 ppmのDMSO
δ(ppm): 0.75;トリプレット;3H、CH3
0.9〜2.1;ブロードな、解析不能なピーク;15H、CH3、7CH2
2.75;トリプレット;2H、CH2
2.8〜3.5;ブロードな、解析不能なピーク;3H、NCH2、NCH
3.8;シングレット;3H、OCH3
4;マルチプレット;2H、NCH2
6.15;スプリットトリプレット;1H、CH
6.95;ダブレット;1H、CH
7.35〜8.15;ブロードな、解析不能なピーク;7H、芳香族1H
10.4;ブロードシングレット;1H、NH+
【0122】
実施例16
溶媒:2.5 ppmのDMSO
δ(ppm): 0.7;トリプレット;3H、CH3
1.0〜2;ブロードな、解析不能なピーク;16H、2CH3、5CH2
2.55〜3.5;ブロードな、解析不能なピーク;6H、CH2、2NCH2
3.95;マルチプレット;2H、CH2N
5;ヘプテット;1H、OCH
6.05;スプリットトリプレット;1H、CH
6.9;ダブレット;1H、CH
7.3〜8;ブロードな、解析不能なピーク;7H、芳香族1H
10.6;ブロードシングレット;1H、NH+
【0123】
実施例17
溶媒:2.5 ppmのDMSO
δ(ppm): 0.7;トリプレット;3H、CH3
0.85〜2.1;ブロードな、解析不能なピーク;23H、3CH3、7CH2
2.7;トリプレット;2H、CH2
2.8〜3.3;ブロードな、解析不能なピーク;3H、NCH2、NCH
4;マルチプレット;2H、NCH2
5.15;ヘプテット;1H、OCH
6.15;スプリットトリプレット;1H、CH
6.9;ダブレット;1H、CH
7.3〜8;ブロードな、解析不能なピーク;7H、芳香族1H
10.7;ブロードシングレット;1H、NH+
【0124】
実施例30
溶媒:DMSO
δ(ppm): 6.4〜8.2 (ブロードな、解析不能なピーク、9H);5.09 (クィンテット、1H);3.0〜4.2 (ブロードな、解析不能なピーク、5H);2.80 (トリプレット、2H);1.0〜2.3 (ブロードな、解析不能なピーク、23H);0.78 (トリプレット、3H)
【0125】
実施例37
溶媒:DMSO
δ(ppm): 7.4〜8.4 (ブロードな、解析不能なピーク、7H);5.12 (クィンテット、1H);3.69 (シングレット、2H);2.4〜2.7 (ブロードな、解析不能なピーク、2H);2.78 (トリプレット、4H);0.6〜1.7 (ブロードな、解析不能なピーク、27H)
【0126】
実施例46
溶媒:DMSO
δ(ppm): 6.2〜8.2 (ブロードな、解析不能なピーク、9H);5.09 (クィンテット、1H);3.69 ブロードダブレット、2H);3.04 (ブロードスプリットダブレット、4H): 2.76 (トリプレット、2H);0.6〜1.9 (ブロードな、解析不能なピーク、27H)
【0127】
実施例48
溶媒:DMSO
δ(ppm): 6.5〜8.0 (ブロードな、解析不能なピーク、9H);5.08 (クィンテット、1H);3.89 ブロードダブレット、2H);3.21 (クィンテット、1H);3.03 (ブロードスプリットダブレット、4H): 1.2〜1.8 (ブロードな、解析不能なピーク、20H);0.90 (トリプレット、6H)
【0128】
実施例49
溶媒:DMSO
δ(ppm): 6.3〜8.0 (ブロードな、解析不能なピーク、9H);4.60 (クィンテット、1H);3.83(ブロードダブレット、2H);2.96 (ブロードスプリットダブレット、4H): 2.73 (トリプレット、2H);0.6〜1.8 (ブロードな、解析不能なピーク、27H)
【0129】
実施例22
公知の製薬技術に従って、以下の成分を含むカプセルを製造した:
成分 mg
本発明の化合物 100.0
スターチ 99.5
コロイド状シリカ 0.5
Claims (29)
- 一般式:
Aは直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C3アルキレン基またはC2−C3アルケニレン基を表し、
Tは水素またはC1−C4アルキル基を表し、
Rは:
・ シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・ 一般式:
のエステル基、
・ 一般式:
のカルボキシ基、
・ 一般式:
のアミド基、
・ 一般式:
の基を表し、
R1は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基またはフェニル基を表し、
R2およびR3は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基を表し、
あるいは、R2およびR3はそれらが一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のC3−C10アルキレン基を表し、
W、W’およびZは、次のものである:
− WおよびW’が同一である場合はCHを表し、Zは−O−または−S−を表し、
− WがCHを表し、W’がC−R8を表す場合は、Zは、
Xは−O−または−S−を表す]
の、個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。 - Rがイソプロポキシカルボニル基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- R1および/またはR2および/またはR3がn−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- Xが−O−を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- R1がn−ブチル基を表し、Aがメチレン基を表し、R2およびR3が同一であってn−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- E配置を有する異性体の形態にあることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- Z配置を有する異性体の形態にあることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートおよびその医薬的に許容される塩。
- イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(Z)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートおよびその医薬的に許容される塩。
- 医薬的に許容される塩が、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、p−アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、p−トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート、ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩から選択される請求項1〜12のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- 医薬的に許容される塩が、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、スルファメート、ホスフェートおよびナイトレートから選択される請求項1〜12のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
- イソプロピル 2−ブチル−3−[4−[(E)−3−(ジブチルアミノ)−1−プロペニル]ベンゾイル]−1−ベンゾフラン−5−カルボキシレートハイドロクロライド。
- 一般式:
の化合物を、一般式:
に相当するE配置を有する有機スズ誘導体と、R2および/またはR3が水素を表す場合には、アミン官能基の保護の後、リチウムクロライドおよび有機パラジウム誘導体の存在下に反応させ、次いで、必要に応じて、このようにして形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、有機酸または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Rがシアノ基、ホルミル基、基(a)または基(c)を表し、E配置を有する異性体の形態にある、請求項1に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。 - アミン官能基の保護がt−ブトキシカルボニルアンハイドライドを用いて行われ、脱保護が酸性媒体中での処理によって行われることを特徴とする、請求項16に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
- 請求項1〜15のいずれか一つに記載のベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬。
- 有効成分としての、請求項1〜15のいずれか一つに記載の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤または賦形剤との組合わせで含むことを特徴とする医薬または獣医薬組成物。
- 心臓血管系の病理症候群の治療用の請求項25に記載の医薬または獣医薬組成物。
- 狭心症、高血圧、心房性、心室性または上室性不整脈、脳の循環機能不全、心不全もしくは心不全で併発または非併発する心筋梗塞の治療用、あるいは心筋梗塞後の死亡防止用の請求項25または26に記載の医薬または獣医薬組成物。
- 有効成分を50〜500mg含むことを特徴とする請求項25〜27のいずれか一つに記載の医薬または獣医薬組成物。
- 心臓血管系の病理症候群の治療用を意図した薬剤の製造のための、請求項1〜15のいずれか一つに記載の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0010835A FR2813307B1 (fr) | 2000-08-23 | 2000-08-23 | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
FR00/10835 | 2000-08-23 | ||
PCT/FR2001/002656 WO2002016338A1 (fr) | 2000-08-23 | 2001-08-23 | Aminoalkenylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004506726A true JP2004506726A (ja) | 2004-03-04 |
JP4918209B2 JP4918209B2 (ja) | 2012-04-18 |
Family
ID=8853675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002521439A Expired - Fee Related JP4918209B2 (ja) | 2000-08-23 | 2001-08-23 | アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6946483B2 (ja) |
EP (1) | EP1315708B1 (ja) |
JP (1) | JP4918209B2 (ja) |
KR (1) | KR20030023768A (ja) |
CN (1) | CN1471519A (ja) |
AT (1) | ATE273293T1 (ja) |
AU (1) | AU2001284154A1 (ja) |
BG (1) | BG107553A (ja) |
BR (1) | BR0113350A (ja) |
CA (1) | CA2415846A1 (ja) |
CZ (1) | CZ2003520A3 (ja) |
DE (1) | DE60104866T2 (ja) |
EA (1) | EA200300063A1 (ja) |
FR (1) | FR2813307B1 (ja) |
HU (1) | HUP0302892A3 (ja) |
IL (1) | IL153637A0 (ja) |
IS (1) | IS6676A (ja) |
MA (1) | MA26944A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03001592A (ja) |
NO (1) | NO20030801L (ja) |
OA (1) | OA12358A (ja) |
PL (1) | PL362123A1 (ja) |
SK (1) | SK2112003A3 (ja) |
WO (1) | WO2002016338A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200300746B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI641593B (zh) | 2009-01-16 | 2018-11-21 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含n-(4-{〔6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基〕氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
AU2011202542A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-02-02 | Indian Institute Of Science | Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof |
CN107935972B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯并呋喃类衍生物及其应用 |
CN107857748B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 5-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
CN107827849B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-06-02 | 沈阳药科大学 | 6-[2-羟基-3-(烷胺基)丙氧基]苯并呋喃类化合物及其应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248401A (en) * | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
JPH0242073A (ja) * | 1988-04-18 | 1990-02-13 | Taro Pharmaceut Ind Ltd | 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 |
JPH03501389A (ja) * | 1988-09-15 | 1991-03-28 | エーベヴエ アルツナイミツテル ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 |
JPH04316554A (ja) * | 1990-08-06 | 1992-11-06 | Sanofi Sa | ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインドリジン誘導体、製法および組成物 |
JPH08511273A (ja) * | 1993-10-12 | 1996-11-26 | ファイザー・インク. | エストロゲン作動薬としてのベンゾチオフェンと関連化合物 |
JPH08511546A (ja) * | 1993-06-16 | 1996-12-03 | アドバンスト セラフィーズ インク. | 心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体 |
US5827876A (en) * | 1996-04-09 | 1998-10-27 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
US5622974A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | α-substituted-3-benzyl-benzofurans |
CA2220991A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
WO1999054325A1 (fr) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. | Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives |
-
2000
- 2000-08-23 FR FR0010835A patent/FR2813307B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 HU HU0302892A patent/HUP0302892A3/hu unknown
- 2001-08-23 PL PL01362123A patent/PL362123A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 EP EP01963120A patent/EP1315708B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AU AU2001284154A patent/AU2001284154A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-23 MX MXPA03001592A patent/MXPA03001592A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 CN CNA018177654A patent/CN1471519A/zh active Pending
- 2001-08-23 SK SK211-2003A patent/SK2112003A3/sk unknown
- 2001-08-23 WO PCT/FR2001/002656 patent/WO2002016338A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 EA EA200300063A patent/EA200300063A1/ru unknown
- 2001-08-23 DE DE60104866T patent/DE60104866T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 CA CA002415846A patent/CA2415846A1/fr not_active Abandoned
- 2001-08-23 KR KR10-2003-7002619A patent/KR20030023768A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 BR BR0113350-0A patent/BR0113350A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 OA OA1200300034A patent/OA12358A/fr unknown
- 2001-08-23 JP JP2002521439A patent/JP4918209B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 IL IL15363701A patent/IL153637A0/xx unknown
- 2001-08-23 US US10/362,291 patent/US6946483B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 AT AT01963120T patent/ATE273293T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 CZ CZ2003520A patent/CZ2003520A3/cs unknown
-
2003
- 2003-01-13 IS IS6676A patent/IS6676A/is unknown
- 2003-01-28 ZA ZA200300746A patent/ZA200300746B/xx unknown
- 2003-02-13 BG BG107553A patent/BG107553A/xx unknown
- 2003-02-17 MA MA27043A patent/MA26944A1/fr unknown
- 2003-02-20 NO NO20030801A patent/NO20030801L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3248401A (en) * | 1966-04-26 | Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans | ||
JPH0242073A (ja) * | 1988-04-18 | 1990-02-13 | Taro Pharmaceut Ind Ltd | 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 |
JPH03501389A (ja) * | 1988-09-15 | 1991-03-28 | エーベヴエ アルツナイミツテル ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 |
JPH04316554A (ja) * | 1990-08-06 | 1992-11-06 | Sanofi Sa | ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインドリジン誘導体、製法および組成物 |
JPH08511546A (ja) * | 1993-06-16 | 1996-12-03 | アドバンスト セラフィーズ インク. | 心不整脈の治療のためのベンゾイルベンゾフラン誘導体 |
JPH08511273A (ja) * | 1993-10-12 | 1996-11-26 | ファイザー・インク. | エストロゲン作動薬としてのベンゾチオフェンと関連化合物 |
US5827876A (en) * | 1996-04-09 | 1998-10-27 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20030023768A (ko) | 2003-03-19 |
WO2002016338A1 (fr) | 2002-02-28 |
EP1315708A1 (fr) | 2003-06-04 |
DE60104866T2 (de) | 2005-10-20 |
MXPA03001592A (es) | 2003-09-10 |
NO20030801L (no) | 2003-04-23 |
WO2002016338A8 (fr) | 2002-05-10 |
BR0113350A (pt) | 2003-07-08 |
OA12358A (fr) | 2006-05-16 |
PL362123A1 (en) | 2004-10-18 |
US6946483B2 (en) | 2005-09-20 |
EA200300063A1 (ru) | 2003-08-28 |
IL153637A0 (en) | 2003-07-06 |
DE60104866D1 (de) | 2004-09-16 |
HUP0302892A3 (en) | 2005-02-28 |
NO20030801D0 (no) | 2003-02-20 |
EP1315708B1 (fr) | 2004-08-11 |
IS6676A (is) | 2003-01-13 |
JP4918209B2 (ja) | 2012-04-18 |
MA26944A1 (fr) | 2004-12-20 |
FR2813307A1 (fr) | 2002-03-01 |
CZ2003520A3 (cs) | 2003-05-14 |
ATE273293T1 (de) | 2004-08-15 |
HUP0302892A2 (hu) | 2003-12-29 |
AU2001284154A1 (en) | 2002-03-04 |
CN1471519A (zh) | 2004-01-28 |
SK2112003A3 (en) | 2003-08-05 |
CA2415846A1 (fr) | 2002-02-28 |
FR2813307B1 (fr) | 2002-11-08 |
BG107553A (en) | 2004-01-30 |
ZA200300746B (en) | 2004-02-10 |
US20030187060A1 (en) | 2003-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5603849B2 (ja) | アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物 | |
JP2903040B2 (ja) | ピラゾロピリジン化合物の用途 | |
JP5140226B2 (ja) | アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
JP4918209B2 (ja) | アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物 | |
JPH0552834B2 (ja) | ||
WO2012066234A9 (fr) | Nouveaux derives d'indolizine, leur préparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080821 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110614 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110912 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110921 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111214 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120124 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120130 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150203 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |