JPH0242073A - ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアルキルベンゾイルベンゾフラン類、よ
り詳しくは新規な２−アルキル−３−〔４−（ω−Ｎ、
Ｎ−ジアルキルアミノアシルアミノ）−３，５−ジアル
キルベンゾイル〕ベンゾフラン類及びこれらのベンゾフ
ラン類を含有する不整脈治療用医薬組成物に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕不整脈
は心筋梗塞に続く死またはその他の心臓病理に由来する
死の重要な原因である。この疾患を抑制するために従来
から用いられている薬物、例えばキニジン、リドカイン
及びプロ力インアミドは重大な欠点を有している。

Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　ＧｉｌｍａｎによるｒＴｈｅ
　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈ
ｅｒａｐａｕｔｉｃｓＪ　　（治療の薬理的基礎）、７
ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、　ｐｐ、　７６１〜７７０によ
ると、［キニジン投与を受ける患者の約１／３は治療の
停止を要する即時的副作用をこうむり、−一一プロカイ
ンアミドは種々の不整脈の治療に有用で、いくつかの投
与経路で投与できる。しかし残念なことにブロカインア
ミドの効能及び多用途性は、作用持続時間が短いこと及
び長期に亘って用いられる場合に副作用が高発生率で発
生することによって損われ、−ｍ−リドカインは狭い抗
不整脈スペクトルを有し、−一一主たる副作用は中枢神
経系であり、−ｍ−高濃度の使用は聴力低下、失見当、
筋肉彎縮、痙彎または呼吸停止を引き起こす原因となる
。」 改良された抗不整脈薬が大いに望まれていることが明ら
かである。

本発明の目的は、改良された抗不整脈活性を有する新規
化合物を提供することにある。

本発明の特別の目的は改良された抗不整脈活性を有する
新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類を提
供することにある。

本発明の第二の目的は不整脈の治療に有用な新規医薬組
成物を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

これらの目的及び下記記述から明らかとなる他の目的は
下記式（１） 運の反応によって行われる： Ａ： （式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基であり、Ｒ１は
炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ８は各々
炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎは１または２の整
数である）の新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾ
フラン類及びそれらの医薬的に許容され得る塩によって
達成される。

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が高い抗不整脈活性を
示し、従って、不整脈治療のための改良された方法を与
えることを見い出した。

ＲがＣ２Ｈ５、ｎ　　Ｃ３Ｈ７及びｎ−Ｃ，）１．であ
る式（１）の化合物が好ましく、またＲ２がＣＨ８、Ｃ
，Ｈ６、ｉ−Ｃ，Ｈ，及びｔ−Ｃ，Ｈ，である式（Ｉ）
の化合物も好ましい。好ましい化合物の別の一群はＲ２
及びＲ３が共にＣＪｓである化合物である。

本発明の式（１）の化合物の製造は、以下の−Ｂ　： ■ Ｃ： ■ （式中、Ｒ，ＲいＲ２、Ｒ３及びｎは前記と同義である
）。

工程Ａに示された、ｎ−１の場合の２，６−ジアルキル
−α−クロロアセチルアニリド（Ｕ）＊たはｎ＝２の場
合の２．６−ジアルキル−β−クロロプロピオニルアニ
リド（ＩＩ）を製造するため、例えばＵＳ特許２４４１
４９８号公報に記載されているように、クロロアセチル
クロライドまたはβ−クロロプロピオニルクロライドと
２．６−ジアルキルアニリンとを、低級脂肪酸または低
級脂肪酸エステル等の不活性溶媒中で反応させる。

ついでジアルキルクロロアシルアニリド（ｎ）を工程Ｂ
に示すごとく還流する炭化水素溶媒中で２級アミンと反
応させる。この反応も上記ＵＳ特許公報にすでに記載さ
れている。分離精製後、２゜６−ジアルキル−ω−Ｎ、
Ｎ−ジアルキルアミノアシルアニリド生成物＜ｍ＞と得
る。

工程Ｃに示すごとく、本発明の化合物（１）は２−アル
キルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド（ＩＶ）
と２，６−ジアルキル−ω−Ｎ、　Ｎ−ジアルキルアミ
ノアシルアニリド（ＩＩＩ）との反応によって得られる
。この反応はルイス酸触媒を用いるフリーデル・クラフ
ト系によって不活性溶媒中で行なわれる。

本発明の化合物は、抗不整脈活性を改良した。

例えば、ラット冠結紮モデルにおいてリドカインと比較
した場合、２−エチル−３−Ｃ４−（Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノアセチルアミノ）−３，５−ジメチ
ルベンゾイル〕ベンゾフラン（Ｒ＝ＣｚＨｓ、Ｒ＋＝Ｃ
Ｉ（８、Ｒ２及びＲ３＝ＣＪｓ及びｎ＝１ｔ”ある式（
Ｉ）の化合物）は、心室細動及び心室性頻脈の両方を抑
制することにおいて、より優れた活性を示し、攻撃され
た動物の生残率を促進することにおいて同等であった。

このように式（Ｉ）の化合物は改良されたレベルの抗不
整脈活性を有すると共に副作用が軽減されている。

式（Ｉ）の抗不整脈化合物は経口または非経口的使用用
に製剤化できる。急性の緊急処置の場合には、通常体液
と相溶性がある水性媒体中に活性剤として式（Ｉ）の抗
不整脈化合物の医薬的に許容される塩、例えば塩酸塩、
硫酸塩またはリン酸塩を含有する静脈内投与形態物を用
いる。かかる使用のための無菌等張溶液は、ｐＨ４，０
〜７．０のクエン酸、リン酸またはその他の生理的に許
容し得る緩衝液中の活性薬物の可溶性塩から構成される
。

無菌性を維持するため、特に多重投与用製剤において、
ベンジルアルコール、メチルパラベンもしくはプロピル
パラベン、Ｎａｐｐ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによって販売
されているｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存剤
を用いることができる。代表的な静脈内または筋肉内投
与用製剤には、溶液１ｍｌあたり活性化合物１０〜１０
０ｍｇを含有する。静脈内または筋肉内径路による患者
体重１ｋｇあたり活性化合物０．５〜１０ｍｇの投与が
満足すべき心臓律動が確立されるまで、６〜８時間毎に
続けられる。

慢性療法の場合、通常式（１）の化合物を１用量あたり
１０〜２００ｍｇ含有する経口錠剤またはカプセル剤の
投与によって治療する。この分野における常法に従って
、活性化合物をラクトース、スターチ、アビセル（“Ａ
ｖｉｃｅｌ”）等の賦形剤並びに適当な崩壊性及び溶解
性を与えるのに必要な量の滑沢剤及び分散剤、例えばス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカ等と混
合して投薬形態物にする。

通常の抗不整脈維持用量は、１日あたり患者体重１ｋｇ
について活性化合物１〜１００ｍｇの範囲であり、３〜
４回に分けてまたは１回の持続放出用量で投与される。

以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、本
発明をいかなる意味においても限定するものではない。

実施例１ 工程Ａ　２，６−ジアルキルアニリンとω−クロロアセ
チルクロライドとの反応によるＮ−アシルアミノアニリ
ド（ＩＩ）の製造２．６−シメチルアニリン１モルを氷
酢酸８０〇−中に溶解する。得られた混合物を１０℃に
冷却し、次いでα−クロロアセチルクロライド１．１ｍ
ｏｌをすばやく加えた。この混合物を２分間激しく撹拌
し、ついで連続的に撹拌しつつすばやく酢酸ナトリウム
水（水ＩＩ！あたり酢酸ナトリウム２５０ｇ）１０００
ｒＩｄｌを加えた。撹拌を３０分間続けた。生成した沈
殿を濾取し、水洗し、５０℃で注意深く真空乾燥した。

２．６−ジメチル−α−クロロアセトアニリドの収率は
、理論値の７０〜８０％であった。

同じ手法により、２．６−ジエチルアミン、２．６−ジ
イツプロピルアニリンまたは２，６−ジーｔｅｒ　ｔ−
ブチルアニリンとα−クロロアセチルクロライドとを反
応させて、対応する式（ｎ）のα−クロロ−２，６−ジ
アルキルアセトアニリドを生成させた。

同様に上記のいずれかのアニリンとβ−クロロプロピオ
ニルクロライドとを反応させて、対応する式（Ｉｆ）の
β−クロロ−２，６−ジアルキル−プロピオンアニリド
を得た。

実施開ｌ 工程Ｂ　ω−クロロアセチル−２，６−ジアルキルアニ
リド（ｎ）と２級アミンとの反応によるＮ、Ｎ−ジアル
キルアミノアシル−２，６−ジアルキルアニリド（ＩＩ
Ｉ）の製造 α−クロロアセチル−２，６−シメチルアニリド１＋１
１０１及びジエチルアミン３ｍｏｌを乾燥ベンゼン１０
００ｍｌ中に溶解した。

この混合物を４時間還流加熱した。沈殿したジエチルア
ミン塩酸塩を濾去し、ベンゼン溶液を３Ｎ塩酸で２回（
−回につき６００ｍ１）洗浄した。

水性酸抽出液を３０％水酸化ナトリウム水の添加で強塩
基性にした。分離してきた油性の沈殿物をジエチルエー
テル（１１）中に取り、エーテル相を無水炭酸カリウム
上で乾燥し、得られた乾燥濾過エーテル溶液を蒸留した
。大気圧下でのエーテルの留去後、残留物の分別を約２
　ｍｎ＋Ｈｇの真空で行った。生成物であるα−ジエチ
ルアミノ−２，６−シメチルアセトアニリドは２　ｍｍ
Ｈｇ下約１５９〜１６０℃で沸騰する。この物質を受器
中で結晶化させた。結晶生成物の融点は６８〜６９℃で
あった。収率は理論値の９５％であった。

同じ手法を用いて、実施例１と同様にして製造される他
の３つのα−クロロ−２，６−ジアルキルアセトアニリ
ドの各々をジエチルアミンと反応させて対応する式（Ｉ
［［）のα−ジエチルアミノ−２，６−ジアルキルアセ
トアニリドを生成させることができる。

同じ手法を用いて、実施例１に従って製造される４つの
β−クロロプロピオニル−２，６−ジアルキルアニリド
の各々をジエチルアミンと反応させて対応する式（Ｉ［
）のβ−ジエチルアミノプロビオニル−２，６−ジアル
キルアニリドを得た。

この実施例においてジエチルアミンの代りにジメチルア
ミンまたはジプロピルアミンを用いる場合には、Ｒ２及
びＲ３がＣＨ３またはＣｄ１ｔである対応する式（ＩＩ
Ｉ）のジメチルアミノまたはジプロピルアミノ生成物が
得られる。

実韮惚盈 工程Ｃ２−アルキル−３−ベンゾフロイルクロライド（
ＩＶ）を用いるアニリド（ＩＩＩ）のフリーデル・タラ
フッアシル化による２−アルキル−３−（４−（ω−Ｎ
、Ｎ−ジアルキルアミノアシルアミノ）−３゜５−ジア
ルキルベンゾイル〕ベンゾフラン（１）の製造 ２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド（
０，４５ｇ　；　２．１ｍ、ｍｏｌ　）及びα−ジエチ
ルアミノ−２，６−シメチルーアセトアニリド（０，５
ｇ　：　２．１ｍ、ｍｏｌ　）を１．２−ジクロロエタ
ン（１０ｍｌり中に溶解し、０℃に冷却した。無水塩化
アルミニウム（０，４３ｇ　；　３．２ｍ、ｍｏｌ）を
−度に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。つ
いで１．２−ジクロロエタン溶媒を真空留去し、残留物
に５Ｎ塩酸水１０ｍｆを加えた。得られた混合物を３０
分間撹拌し、水酸化す）ＩＪウム水で塩基性にし、その
後各２０ｄの酢酸エチルで３回抽出した。酢酸・エチル
抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮した。得ら
れた残留物を少量の酢酸エチル中に取り、無水ケイ酸マ
グネシウム１００ｇ上でのカラムクロマトグラフィーに
付した。カラムをヘキサン並びにヘキサン及び酢酸エチ
ルの混合物で溶離した（酢酸エチルの割合を増していく
グラジェント溶離）。ＴＬＣで決定した均質生成物画分
を合わせ、アセトン−ヘキサンから晶出して２−エチル
−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチルアミノ）−３
，５−ジメチルベンゾイル〕ベンゾフラン（Ｉ）（式中
、Ｒ＝ＣＪイＲ１＝　ＣＨａ、Ｒ２及びＲ３＝Ｃ２Ｈ５
及びｎ＝’ｌ）５３ｍｇを得た。融点８２〜８５℃。

同様なフリーデル・クラフッ手法により、２−７１−プ
ロピルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライドまたは
２−ｎ−ブチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライ
ドとα−ジエチルアミノ−２゜６−シメチルアセトアニ
リド（ｒＶ）とを反応させて、対応する２−ｎ−プロピ
ル及び２−ｎ−ブチルベンゾフラン類（Ｉ）を得た。

２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライドと
Ｒ２＝ＣＨ３，１Ｃ３Ｈ７またはｔ　−Ｃ４１ｔ、　；
Ｒ２＝ＣＨ３またはｎ−Ｃ３Ｈ？及びｎ−１のジアルキ
ルアニリド（ＩＩｌ［）とを反応させて、Ｒ１及びＲ２
が以下の通りである式（Ｉ）の対応化合物を得た。

Ｒ＋　　　　　　　　Ｒ２及びＲ３ ＣＪｓ　　　　　　　　　ＣＬ Ｃ２Ｈ１ｌ　　　　　　　　ｎ　　Ｃｚ’ｔｈｉ　−Ｃ
３Ｈｔ　　　　　　　　ＣＨ３ｔ　−Ｃ，Ｈ，ｎ　−Ｃ
，Ｌ ｔ　−Ｃ４Ｈ１１Ｃ’Ｈ３ ｔ　　　Ｃ４Ｈ９ｎ　　　Ｃ３Ｈｔ 対応スる２−ｎ−プロピルベンゾフラン−３−カルボン
酸クロライドまたは２−ｎ−ブチルベンゾフラン−３−
カルボン酸クロライド（ＩＶ）の反応によって、Ｒ＋、
Ｒｚ及びＲ３の選択により式（Ｉ）の対応化合物が得ら
れる。同様にｎ＝２である式（Ｉ）の化合物は、２−ア
ルキルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド（ＩＶ
）と式（ＩＩＩ）のβ−ジエチルアミノプロピオニル−
２，６−ジアルキルアニリドとの反応により得られた。

化合物（Ｉ）” クエン酸ナトリウム 塩化ナトリウム 無菌水 Ｕユ包 化合物（Ｉ）０ アビセルｐｈ　１０２ ０ｍｇ １１ｇ ４ｍｇ ｎ１１ １００．０ｍｇ ８３．３５ｍｇ ラフ　ドース　（スプレードライ）　　　　　１４１．
６５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　６．６５ｍｇＣ
ａｂ−０−８ｉｌ　　　　　　　　Ｏ，５０ｍｇ上記組
成の錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを除くすべての
成分を２５分間ブレンドし、ついでステアリン酸マグネ
シウムを加えて均質になるまでブレンドすることによっ
て調製する。この混合物をＢ／３２を用いて標準的な凹
状の型に圧縮して錠剤を得る。「アビセル（Ａｖｉｃｅ
ｌ）　Ｊは、ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｆｏｏ
ｄ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓＤｉｖｆｓｉｏｎにより市販されている微結晶セル
ロースであり、他方ｒＣａｂ−０−３ｉｆＪは、Ｃａｂ
ｏｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって市販されているコ
ロイド状シリカである。

菜ｌＬ」Ｌ虹艶ｌ 化合物（Ｉ）”　　　　　　２００．０ｍｇアビセルｐ
ｈ　１０２　　　１４４．０ｍｇステアリン酸粉末　　
　　　　９．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　３．
２ｍｇ上記処方に従って化合物（Ｉ）とアビセルとを２
５分間ブレンドし、ステアリン酸及びステアリン酸マグ
ネシウムと共にふるい分けし、ついでさらに５分間ブレ
ンドする。得られた混合物を０．９５ｃｍ　（約３　／
　８１ｎｃｈ）の標準凹型押しを用いて圧縮し、錠剤を
得た。

上記処方の各々において化合物（■）１はＨＣ１形態を
示す。しかしながら、重量は遊離塩基の重量である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基であり、Ｒ＿１
   は炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ＿２及びＲ＿３
   は各々炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎは１または
   ２の整数である）の２−アルキル−３−ベンゾイルベン
   ゾフラン類及びそれらの医薬的に許容され得る塩。 ２、Ｒがエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基であ
   る請求項１記載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾ
   フラン類。 ３、Ｒがエチル基である請求項１記載の２−アルキル−
   ３−ベンゾイルベンゾフラン類。 ４、Ｒ＿１がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−
   ブチル基である請求項１記載の２−アルキル−３−ベン
   ゾイルベンゾフラン類。 ５、Ｒ＿１がメチル基である請求項１記載の２−アルキ
   ル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 ６、Ｒ＿２及びＲ＿３が各々メチル、エチルまたはプロ
   ピル基である請求項１記載の２−アルキル−３−ベンゾ
   イルベンゾフラン類。 ７、Ｒ＿２及びＲ＿３が各々エチル基である請求項１記
   載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 ８、ｎが１である請求項１記載の２−アルキル−３−ベ
   ンゾイルベンゾフラン類。 ９、ｎが２である請求項１記載の２−アルキル−３−ベ
   ンゾイルベンゾフラン類。 １０、Ｒがエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基で
   、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２及びＲ＿３が各々メチル
   、エチルまたはプロピル基で、ｎが１である請求項１記
   載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 １１、Ｒがエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル基で
   、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２及びＲ＿３が各々メチル
   、エチルまたはプロピル基で、ｎが２である請求項１記
   載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 １２、Ｒがエチル基で、Ｒ＿１がメチル基で、Ｒ＿２及
   びＲ＿３が各々メチル、エチルまたはプロピル基である
   請求項１記載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフ
   ラン類。 １３、２−エチル−３−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
   ノアセチルアミノ−３，５−ジメチルベンゾイル〕ベン
   ゾフランである請求項１記載の２−アルキル−３−ベン
   ゾイルベンゾフランまたはその医薬的に許容され得る塩
   。 １４、２−エチル−３−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
   ノ−β−プロピオニルアミノ）−３，５−ジメチルベン
   ゾイル〕ベンゾフランである請求項１記載の２−アルキ
   ル−３−ベンゾイルベンゾフランまたはその医薬的に許
   容され得る塩。 １５、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物及び医
   薬的に許容され得る担体を含有する不整脈治療用医薬組
   成物。 １６、治療的に有効な量の請求項１３記載の化合物及び
   医薬的に許容され得る担体を含有する不整脈治療用医薬
   組成物。 １７、治療的に有効な量の請求項１０記載の化合物及び
   医薬的に許容され得る担体を含有する不整脈治療用医薬
   組成物。 １８、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物及び医
   薬的に許容され得る担体を含有する経口錠剤形態の不整
   脈治療用医薬組成物。