DE2014201B2 - Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittel - Google Patents

Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittel

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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylestermit/y-Chlorpropionsäurechlorid in einem indifferenten organischen Lösungsmitte! beim Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt, der erhaltene 10 - (ß - Chlorpropionyl)-phenothiazin - 2 - carbaminsäureäthylester mit Morpholin in einem indifferenten organischen Lösungsmittel behandelt, dann der erhaltene 10 - (rf - Morpholinopropionyl) - phenothiazin-2-carbaminsäureäthyIester mit Chlorwasserstoff behandelt und das Zielprodukt abgetrennt wird.
3. Arzneimittel mit antiarrhythmischer Wirkung, bestehend aus der Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Die Erfindung bezieht sich auf das Hydrochlorid des 10 - {fi - Morpholinopropionyl) - phenothiazin - 2-carbaminsäureäthylesters der Formel
-NH-COOC2H5
COCH2CH2N O · HCl
ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel
Die erfindungsgemäße Verbindung erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters mit rf-Chlorpropionsäurechlorid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel beim Siedepunkt des Lösungsmittels, Behandlung des erhaltenen 10-(//-Chlorpropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters mit Morpholin in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, Einwirkung von Chlorwasserstoff auf den erhaltenen 10 -(/f- Morpholinopropionyl)- phenothiazin-2-carbaminsäureälhylestcr und Abtrennung des Zielproduktes.
Man verwendet zweckmäßig als indifferentes organisches Lösungsmittel Benzol oder dessen Analoge. Chloroform oder Dichloräthan.
Das Verfahren kann ohne Abtrennung des 10 - (/; - ChlorpropionyO-phenothiazin - 2 - carbaminsäureäthylesters durchgeführt werden. Dabei löst man nach dem Abdestilliercn des organischen Lösungsmittels und des überschüssigen Säurechlorids den Rückstand in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, gibt das Morpholin zu und rührt den Prozeß wie oben beschrieben durch.
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt eine ausgeprägte antiarrhythmische Wirkung. Besonders zweckmäßig ist ihre Anwendung bei Arrhythmien, die mit der Störung der Funktion der Erregbarkeit der Herzmuskel verbunden sind, d. h. bei Extrasystolen, paroxysmaler Tachykardie und im Falle der
ίο Paroxysmen des Vorhofflimmerns. Sie besitzt Vorteile gegenüber den bekannten antiarrhythmischen Mitteln, dem Chinidin und Procainamid, da es eine größere therapeutische Breite besitzt und keine toxischen Effekte hervorruft. Außerdem unterdrückt das Chinidin und das Procainamid alle Funktionen des Herzens (Automatismus, Erregbarkeit, Leitfähigkeit und Zusammenziehbarkeit). Die erfindungsgemäße Verbindung unterdrückt, wie in der Klinik festgeslelli wurde, selbst bei intravenöser Einführung nur unbedeutend die Leitfähigkeit des Herzmuskels und beeinflußt die Funktion der Zusammenziehbarkeii nicht.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist nicht nur. wie oben ausgeführt, mit den Präparaten Chinidin und Procainamid, sondern auch mit typischen Mitteln mit antiarrhythmischer Wirkung verglichen worden Insbesondere wurde ihre Wirkung auch mit der Wirkung des 10-(/i-Diäthyl-aminopropionyl)-2-chlorphenothiazins (SU-PS 1 47 184) verglichen.
Dieses Präparat wurde ebenfalls synthetisiert und vom Institut für Pharmakologie der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der UdSSR pharmakologisch getestet. Dieses Präparat wurde klinisch erprobt und als koronarerweiterndes Mittel mit antiarrhythmischen Komponenten angewendet. In der Fähigkeit, die Refraktärperiode der isolierten Herzvorkammer des Kaninchens zu verlängern, übertrifft die erfindungsgemäße Verbindung die bekannte um das Fünffache.
Die LD50 der letztgenannten bekannten Verbindung beträgt bei intravenöser Verabreichung an weiße Mäuse 46 mg/kg, während die LD50 der erfindungsgemäßen Verbindung unter den gleichen Bedingungen 36 ing/kg beträgt. Bei experimenteller Störung des Herzrhythmus, hervorgerufen durch Akonitin. beträgt die ED50 der bekannten Verbindung 5 mg/kg, während die ED50 des erfindungsgemäßen Präparates 0,18 mg/kg beträgt. Daraus geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine größere antiarrhythmische Wirksamkeit und eine größere therapeutische Breite besitzt als die aus der SU-PS 1 47 184 bekannte Verbindung, die ebenfalls als Antiarrhythmikum verwendet wird.
Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, das den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Füllstoff für Tabletten oder mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel für Injektionslösungen enthält.
Die verwendeten Dosen des Arzneimittels und die Art der Applikation hängen von der Form der Arrhythmie ab.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird von den Kranken gut vertragen; sie besitzt nur unbedeutende Nebenwirkungen.
In einzelnen Fällen beobachtet man schwache Schmerzen im epigastralcn Gebiet und leichten Kopfschwindcl, die nach der Verminderung der Dosis oder nach Absetzung des Arzneimittels versehwinden.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 10 g (0,035 Mol) Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester in 30 ml wasserfreiem Toluol tropft man 5,3 g (0,042 Mol) /,'-Chlorpropionsäurechlorid hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 110 bis 120" C innerhalb 4 Stunden. Dann klärt man das Reaktionsgemisch mit Kohle und kühlt auf Zimmertemperatur ab.
Der lO-i/i-ChlorproionyO-phenothiazin^-carb- ι ο aminsäureäthylester fällt als Niederschlag aus; diesen filtriert man ab und erhält 10,2 g (77,5% der Theorie); Schmp. 169 bis 1700C.
10,2 g erhaltenes Produkt löst man in 50 ml Toluol auf, fügt 4,72 g Morpholin hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 110 bis 120°C innerhalb 3 Stunden. Das ausgeschiedene Morpholinhydrochlorid filtriert man ab. Das Toluolfiltrat wasch! man zum Entfernen des überschüssigen Morpholins mit Wasser und behandelt dann mit verdünnter Salzsäure auf pH = 3. Die wäßrig-saure Lösung trennt man ab. klart mit Aktivkohle und alkalisiert auf pH = 8 bis 9. Man erhält lO-(fi-Morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester. Schmp. 156 bis 157" C.
Die erhaltene Base wird mit 100 mlToluol extrahiert.
Den Tohiolextrakt trocknet man mit Magnesiumsulfat und gibt der getrockneten Toluollösung trockene ätherische Chlorwasserstofflö.sung bis zur vollständigen Ausscheidung des Zielproduktes zu. Man erhält 9,53 g (76,2%) Hydrochlorid des 10-(/i-Morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters. Nach der Umkristallisation aus Dichloräthan liegt der Schmp. bei 189°C (Zersetzung). Gefunden: Cl 7,65, 7,55, S 6,85, 6,95%. Berechnet: Cl 7,64, S 6,91%. Summenformel: C22H25N3O4S3 · HCl. Gelbliches Pulver, löslich in Wasser und Alkohol.
Beispiel 2
10 g Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester löst man in 30 ml Dichloräthan auf, tropft 5,3 g /i-Chlorpropionsäarechlorid hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 85° C innerhalb 5 Stunden. Weiter wird der Prozeß ähnlich dem Beispiel 1 unter Verwendung von Dichloräthan als Lösungsmittel durchgefiihrt. Man erhält 9 g (72%) Zielprodukt.
Beispiel 3
10 g Phenothiazin-2-carbaminsäureäthylester löst man in 30 ml Chloroform auf, tropft 5,3 g /i-Chlorpropionsäurechlorid hinzu und kocht das Gemisch bei einer Temperatur von 65"C innerhalb 5 Stunden Weiter führt man den Prozeß ähnlich dem Beispiel 1 unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel durch. Man erhält 8,3 g (70%) Zielprodukt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Hydrochloric! des 10-(/i-Morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbaminsäureäthylesters der Formel
NH-COOC2H5
O- HCl
DE19702014201 1969-10-14 1970-03-24 Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittel Expired DE2014201C3 (de)

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SU147184A1 (ru) * 1961-07-14 1961-11-30 Л.В. Ерохина Способ получени хлоргидрата метилового эфира10-(бета-диэтиламинопропионил)-фентиазинкарбалиновой-2-кислоты

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Fortschr. Arzneimittelforsch. 5, 1963, 308. *
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