DE1920673C - Arzneimittel mit cholagoger Wirkung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit cholagoger Wirkung, das das adamentansaure Salz des Pyridoxine, Pyridoxamins oder Pyridoxals als Wirkstoff enthält. Der Wirkstoff des neuen für die Humantherapie geeigneten Arzneimittels besitzt auch Antivirusaktivität, die seinem Anion zuzuschreiben ist sowie die biologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Vitamins B₆, bedingt durch seine kationische Komponente.

Das Pyridoxinadamantoat wird in der für Heil- io ersetzt, mittel üblichen Weise dosiert und allein oder in verträglicher Kombination in eine für die Anwendung beim Menschen geeignete Darreichungsform gebracht, z. B. in Tabletten, Kapseln, Granulaten, Lösungen, Suspensionen, Suppositorien, Salben u. a. m.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff entspricht der Formel

oder Pyridoxal

CHO

Herstellungsweise

15

HO-H₂C

CH₂OH

OH

rCOO"

In einem lOO-cnr'-ErlenmeyerkolbeB wurden 4,506 g (0,025 MoI) l-Adamantancarbo'nsäure vorgelegt und 50 cm³ Methanol zugegeben, worauf sich die Säure schnell löste. Es wurden 4,229 g (0,025 Mol) Pyridoxinbase zugegeben, gerührt, die einige Verunreinigungen aufweisende Lösung filtriert und die klare Lösung bei 35 bis 37°C Vakuum-Trockenschrank eingedampft. Die Verbindung wurde als weißes Pulver erhalten, Fp. (Mettler) 131° C, Feuchtigkeit (Karl Fisher) 0,26%.

Die Verbindung war löslich in absolutem Äthanol und in Methanol, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser, Benzol, Petroläther und Chloroform.

UV-Absorptionsspektrum einer Pyridoxinadamantoatlösungentsprechend I g Pyridoxinbaseje 100cm³: Maximum 290 πΐμ, Minimum 252 πΐμ.

Toxikologische und pharmakologische Prüfung I. Akute Toxizitat

Einer Gruppe von IO männlichen weißen Mäusen, Körpergewicht 20 g, wurden 2000 mg/kg Pyridoxinadamantoat, suspendiert in einer 0,5%igen wäßrigen Carboxymethylcellufoselösung verabfolgt. Nach 5 Tage langer Beobachtung wurde 20% Mortalität festgestellt. Der LD₅₀-Wert ist also > 2000 mg/kg.

2. Nachweis der Leberschutzwirkung des Pyridoxin-

40 adamantoats bei der Maus durch den Schlaftest

Bruttoformel C₁₉Hj₇O₅N. Molekulargewicht 349,41. Pyridoxinbase 48,41%, 1 -Adamantancarbonsäure 51,59%.

Die Formel d«r entsprechenden Salze des Pyridoxamins oder Pyridoxals erhält man, wenn man in der obigen Formel das Pyridoxin

CH₂OH

HO — H₁C -tj^S- OH
1I_nJ-CH₃

durch Pyridoxamin

CH₂NH₁ ~

HO-H₁C-ZV-OH

II Γ

CH₃

Prinzip: Natriumhexobarbital, in einer Dosis von 40mg/kg intraperitoneal injiziert, löst bei der normalen Maus keinen Schlaf, bei zuvor mit Kohlenstofftetrachlorid vergifteten Mäusen jedoch Schlaf aus. Durch eine vorher vorgenommene Behandlung mit einem Leberschutzwirkung aufweisenden Produkt werden die Mäuse vor der Kohlenstofftetrachloridvergiftung geschützt.

Arbeitsweise: Es wurden fünf Gruppen zu je 20 Mäusen, Körpergewicht 25 g, gebildet.

Eine Gruppe diente zur Kontrolle und erhielt auf oralem Wege Carboxymethylcellulose.

Eine zweite Gruppe diente zur Kontrolle für die Vergiftung und erhielt ebenfalls auf oralem Wege Carboxymethy lcel I u lose.

Zwei Gruppen wurden mit Pyridoxinadamantoat behandelt, die eine mit einer Dosis von 200 mg/k g/Tag, die andere mit einer Dosis von 100 mg/kg/Tag.
Eine Gruppe erhielt 206 mg/kg/Tag I 'Adamantancarbonsäure,

Die Behandlung erfolgte täglich während 5 Tagen.

Alle Gruppen mit Ausnahme der ersten Gruppe

erhielten am Tag vor dem Versuch eine subkutane

Injektion einer öligen Lösung, enthaltend 2% Kohlen-

stofTtetrachlorici (0,1 cm^s/20g).

Am Versuchstag, also 24 Stunden nach der Injektion von Kohlenstofftetrachlorid. erhielten alle Milu.se

eine intraperitoneale Injektion von 40 mg/kg Natriumhexobarbital,

Ergebnisse

Behandlung	Vergiftung, %	Aktivität, %
Kontrolle	0 (0/20)
Kontrolle vergiftet ....	95(19/20)	0
Pyridoxinadamantoat
lOOmg/kg/Tag	30 (6/20)	69
Pyridoxinadamantoat,
200mg/kg/Tag	0 (0/20)	100
I -Adamantancarbon-
säure*), 2Ut, mg/kg ..	65(13/20)	32

( ) = Anzahl der eingeschlafenen Mäuse, bezogen auf die Zahl der Individuen in der Gruppe.

·) = Die Menge I-Adamanlancarbonsäure entspricht dem 4fachen bzw. dem doppelten der in 100 bzw. 200 mg/kg Pyridoxinadamantoat enthaltenen Menge.

Hieraus ergibt sich der Schluß, daß Pyridoxinadamantoat in einer Dosis von 100 bzw. 200mg/kg/Tag die Maus vor der Vergiftung durch Kohlenstofftetrachlorid schützt.

3. Nachweis der gallentreibencS η Aktivität des Pyridoxinadamantoats bei der Ratte

Es wurde gemäß der üblichen, Belastung genannten Arbeitsweisen am wachen Tier gearbeitet. 1 Stunde nachdem die Grund-Gallensekretion bestimmt worden war, wurde den Tieren Pyridoxinadamantoat in einer Dosis von 200 mg/kg verfüttert und die Änderung der Gallensekretion während 1 Stunde nach der Verabfolgung beobachtet.

Es zeigt sich, daß Pyridoxinadamantoat in einer Dosis von 200 mg/kg die Gallensekretion bei der Ratte verdoppeln kann; diese Wirkung blieb während der gesamten Versuchsdauer erhalten.

In einer Dosis von 200 mg/kg oral appliziert entfaltet Pyridoxinadamantoat gallentreib^nde Eigenschaften bei der Ratte.

4. Prüfung der Antivirusaktivität des

Pyridoxinadamantoats

Die Untersuchung der viniciden und schützenden

"Eigenschaften von Kalbsnierenzellen gegenüber Grip-

is pevirus A PR 8 führte zu Resultaten in derselben Größenordnung, wie sie 1-Adamantancarbonsäure erzielt wurden.

Versuchsbericht

Zum Nachweis des überraschenden, vermutlich auf Synergismns beruhenden Effekts des erfindungsgemäßen Wirkstoffes wurden Versuche mit

a) Adamantancarbonsäure allein,

b) Pyridoxin allein,

c) Adamantancarbonsäure plus Pyridoxin in rein mechanischer Mischung,

d) Pyridoxinadamantoat (erfindungsgemäße Verbindung),

e) Dehydrocholsäure

durchgeführt.

Ergebnisse

Die folgende Tabelle faßt die mit fünf Ratten erzielten Ergebnisse zusammen. Es werden die Mittelwerte für die Schwankung der Gallensekretion nach der Behandlung, bezogen auf die Grund-Gallensekretion als Einheit, wiedergegeben.

Versuchsatvok dnung

Die Versuche wurden gemäß der üblichen, als Belastung bezeichneten Arbeitsweise am wachen Tier durchgeführt.

1 Stunde nachdem die Grund-Gallensekretion bestimmt worden war, wurden den Tieren die Testsubstanzen in den in der Tabelle angegebenen Mengen verfüttert.

Die Änderung der Gallensekretion wurde während 2 bzw. 3 Stunden nach der Verfütterung beobachtet und die Zunahme halbstündlich registriert.

Grund wert

Gallensekrction nach der Behandlung

Obis 15'

1.79

15' bu 30'

2,31

30· bis 45'

2,06

45' bis WV

2,25

Ergebnisse

Die tabellarische Übersicht zeigt die mit Gruppen von 7 bis 8 Ratten in zwei Versuchen erhaltenen Ergebnisse in % Zunahme der Gallensekretion, bezogen auf den vor Verabreichung ermittelten Grundwert.

Tesljubstanz

I. Versuch

Adamantancarbonsäure, 51,6 mg/kg . Pyridoxin, 48,4 mg/kg

Adamantancarbonsiiure + Pyridoxin Pyridoxinadumantoal, 100 mg/kg.... Dchydrocholsaure, 100 mg/kg

0' Wj 30'

26%
1%
27%
67%
29%

Zunahme der Gallen*ekretion

30' bis M'

58% 22% 80% 88% 28%

bis 90'

33% 13% 46% 45% 10%

9O'bi*IW

26%

5%

31%

13%

0%

2. Versuch

Teslsubslanz

Zunahme der Gullensekrciion
I' bis 30' 30· bis 60' fiO' bis WT W bis 120' 121V bis 150' I SI' bU 180'

Adamaniancarbonsäure, 103,2 mg/kg Pyridoxin, 96,8 mg/kg Adamantancarbonsäure + Pyridoxin Pyridoxinadaroantoat. 200 mg/kg Dehydrocholsäure, 200 mg/kg

33% 0

33% 72% 63%

62%

9%

7!%

114%

59%

35% 11% 46% 86% 26%

12%

12% 50%

9%

0 0 0

!1% 0

0 0 0 0 0

Aus der Übersicht ergeben sich die folgenden Feststellungen :

Die choleretische Wirkung des Pyridoxinadamantoats ist der Wirkung gleicher Dosen der Vergleichssubstanz Dehydrocholsäure wesentlich überlegen.

Durch Verabreichung von Gemischen aus Adamantansäure und Pyridoxin wird bestenfalls eine Additionswirkung erreicht, während die Wirkung des erfindungsgemäßen Salzes deutlich einen synergistischen Effekt erkennen läßt.

Therapeutische Anwendung beim Menschen

Die therapeutische Anwendung von Pyridoxinadamantoat beruht auf seinen gallentreibenden und leberschützenden Wirkungen. Da die Verbindung durch ihren anionischen Bestandteil darüber hinaus Antiviruseigenschaften besitzt, ist die Indikation ganz besonders für Virushepatitis gegeben.

Der neue Wirkstoff gestattet gleichzeitig die ursächliche und die symptomatische Behandlung dieses Leidens, einmal auf Grund seines inhibierenden Vermögens gegenüber den* oausalen Agens und andererseits auf Grund seiner Wirkung mit Bezug auf die Schädigungen des Leberparenchyms. Außerdem wirken sich noch die Eigenschaften des Vitamins B₆ günstig aus.

Für die Behandlung von Erwachsenen wird eine mittlere Dosis von 600 bis 1200 mg Pyridoxinadamantoat je Tag empfohlen, die auf 2- bis 4mal verteilt oral eingenommen wird, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, nie jeweils 150 mg Wirkstoff enthalten (4 bis 8 Stück/Tag).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel mit cholagoger Wirkung, d a -durchgskenn zeichnet, daß es als Wirkstoff das adamantansaure Salz des Pyridoxins, Pyridoxamins oder Pyridoxals enthält.