DE2413803A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen aus gemischten salzen von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen aus gemischten salzen von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen

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DE2413803A1
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Adriano Butti
Giuseppe Prino
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CRINOS INDUSTRIA FARMACOBIOLIGICA SpA VILLA GUARDIA (ITALIEN)
Crinos Industria Farmacobiologica SpA
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    • C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
    • C07K1/32—Extraction; Separation; Purification by precipitation as complexes

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH D1PL.-ING. SELTING
5KaLNl7DElCHMANNHAUS
Köln, den 22. März 1974
AvK/IM CRINOS Industria Farmacobiologica .S.p.A.,Villa Guardia/Italien
Pharmazeutische Zusammensetzungen aus gemischten Salzen von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen
Basen
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die man oral verabreichen kann und die besonders nützlich in der Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmleiden sind. Diese Zusammensetzungen enthalten gemischte Salze von Po^yschwefelsäureestern natürlich vorkommender Glykopeptide mit Metallbasen und organischen Basen als wirksame Bestandteile.
Im U.S. Patent 3 518 243 ist ein Verfahren zum Sulfonieren von Glykopeptiden tierischen Ursprungs beschrieben, wodurch Sulfoglykopeptide (in der Folge als SGLP bezeichnet) erhalten werden. In diesem Patent'ist auch beschrieben, daß die Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallsalze von SGLP als Medikamente nützlich sind, beispielsweise in der Behandlung von Entzündungen und insbesondere in der Behandlung von Arthrosen und Magengeschwüren. Diese Salze, insbesondere die Erdalkalimetallsalze, sind jedoch etwas figtig, weshalb besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, um ihre Toxizität herabzusetzen, wenn diese Salze für therapeutische Zwecke verwendet werden.
Weiterhin ist es bekannt, daß das Sulfoglykopeptidnatriumsalz, obwohl "es für die Hemmung sowohl von experimentell hervorgerufenen Geschwüren, als auch der Aktivität
409842/1006
von Gastroproteasen und "der azidischen Sekretion von Magensaft. wirksam ist, die intestinale Kontraktilität nicht ändert und sich auf das periphere Nervensystem nicht auswirkt (vgl. Prino et al., Eur. J. Pharmacol 1_5, 199-126, 1971; Prino et: al. , Arzneim. -Forsch., 2±, 918-921, 1971,- Prino et al., Eur. J. Pharmacol, V7, 279-282, 1972; Prino et al., Am.J.Dig.Dis.·, ; V7, 863-867," 1972)."
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmleiden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als wirksamen Bestandteil gemischte Salze enthalten, wobei der anionische Teil ein SuIfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil
a) ein Alkalimetallkation oder ein Erdalkalimetallkation und
b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasraolytischen und anticholinergischen Wirkungen ist. i
Diese Salze sind besonders stark wirksam gegen Magen- und Zwölffingerdarmerkrankungen und sind imv/wesentlichen nicht toxisch.
Die wirksamen Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind Gegenstand des deutschen Patentes ... (Patentanmeldung P ) vom selben Tage entsprechend der italienischen Patentanmeldung 22 212 A/73 der Anmelderin.
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, aus den oben erwähnten Sulfoglykopeptiden auch Salze mit Amino- oder Ammoniumbasen natürlichen oder synthetischen Ursprungs zu erhalten, die spasraolytische und anticholinergische Aktivität aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Salze synergistisch die antisekretorische , antipeptische und schützende Wirkung der Sulfoglykopeptide mit der spasmolytischen und antisekretorischen Aktivität der Basen bis zu einem solchen Ausmaß vereinen, daß
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die Menge sowohl an SGLP als auch an Basenbestandteilen, die im gemschten Salz vorhanden ist, .weit geringer als die Menge derselben Bestandteile ist, wenn diese getrennt verwendet werden, wenn man die gleichen therapeutischen Ergebnisse erzielen will. Einem solchen synergistischen Effekt ist beträchtliche Bedeutung beizumessen, wenn man bedenkt, daß Medikamente dieser Art oft in Langzeitbehandlungen verwendet werden und daß anticholinergische Wirkstoffe bei den normalerweise angewendeten Dosierungen merkliche, im allgemeinen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. · j
Weiter wurde gefunden, daß die erfindungsgemäss hergestellten gemischten Salze wesentlich weniger giftig sind als die entsprechende Menge der im selben Salz enthaltenen Base. Es war daher nicht möglich, eine Auswertung für LDn. zu erhalten, denn bei der maximalen Dosis, welche oral an Ratten verabreichbar war, wurde eine vom jeweiligen Salz abhängende Sterblichkeit von 1o bis 16 % erreicht. j
Wie bereits erwähnt, zeigte sich im Verlauf experimenteller Untersuchungen bezüglich der Wirkung gegen Sekretion und Geschwüre eine höhere synergistische Aktivität der erfindungsgemässen Zusammensetzungen im Vergleich mit den Zusammensetzungen, die aus SGLP und aus der Base als getrennte Bestandteile bestehen. Insbesondere bei jenen Zusammensetzungen mit gemischten Salzen, die etwa 5 bis etwa 2ö Gew.a des Basenbestandteils enthalten, zeigte es sich, daß sie experimentell her- -vorgerufene Geschwüre und die Sekretion azidischen Magensaftes stärkerhemmen als die Summe der Aktivitäten der Base und des Sulfoglykopeptids, wenn diese getrennt verabreicht werden. Im Verlauf weiterer Tests zeigte es sich, daß sich die spezifischen Aktivitäten der Bestandteile des Salzes, wie z.B. die antipeptische Aktivität des Sulfoglykopeptids und die anticholinergische Aktivität sowie die spasmolytische Aktivität der Basen nicht änderten. :
Bevorzugte, jedoch nicht einschränkende Beispiele für die or-
409842/100S
2^13803
ganischen Basen sind Atropin, Hyoscin, Anisotropin und Papaverin. Von den Metallkationen wird Natrium besonders bevorzugt, i
Wie bereits erwähnt,wurde gefunden, daß die erfindungsgeraässen Zusammensetzungen sich in der Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmleiden aufs höchste auswirken. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung zeigten im Verlauf von Untersuchungen mit Tiegren'im Labor folgende Wirkungen:
a) Hemnuir.? w>n durch Ligatur des Pylorus und durch Zwang hervorgerufener Geschwüre bei einer Dosis von 2o bis 2oo mg/kg; |
b) Aziditätshemmung von durch Ligatur hervorgerufener azidischer Sekretion bei einer Dosis von 5o mg/kg; '.
c) Hemmung azidischer gastrischer, durch Pentagastrin hervorgerufener Sekretion (80 ug/kg i.V.) bei einer Dosis von etwa I00 mg/kg; j
d) Hemmung der durch Methacolin hervorgerufenen gastrointesti- nalen Motilität (2 mg/kg subkutan verabreicht) bei einer Dosis von 5o mg/kg. :
Die folgenden pharmakologisehen Untersuchungen zeigen weiterhin die therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Zusammensetzungen. '
Pharmakologisehe Untersuchungen ' ■
Um die pharmakologische Aktivität des erf ir.dur.gsgeineb hergestellten SGLP-gemischten Salzes zu zeigen, werden hier als nicht einschränkende Beispiele einige Resultate, die lait Anisotropin-natriujra-Salz des Sulfoglykopeptids (SGLP/Na/ anisotropin) erzielt wurden, welches in einer Anzahl von pharmakologischen Untersuchungen an Ratten getestet wurde, in Vergleich mit jenen Resultaten angeführt, welche sich mit Anisotropin ir.ethylbronid (N-methyl-tropiniunbroniid 3-2'-propyl) pentanoat dem Natriumsalz des Sulfoglykopeptids (SGLP/Xa) zeigten. . :
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2A13803
Es wurde gefunden/ daß das Anisotropinsaiz des Sulfoglykopeptids für Ratten nach oraler Verabreichung sehr schwach toxisch ist; wenn als Anisotropin-Gehalt ausgedrückt, wird ein merklicher Rückgang in der Toxizität dieses Medikamentes beobachtet (Tabelle I).
Eine Reihe von pharinakologischen Untersuchungen hat einen Anstieg der Aktivität des gemischten Salzes gegenüber den einzelnen Bestandteilen des Salzes gezeigt: dieses ' Phänomen ist besonders deutlich in der Behandlung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen Geschwüren (Tabelle j.1) / von gezwungenen Geschwüren (restraint ulcer) (Tabelle III) und von azidischer Sekretion des Magensaftes (Tabellen IV und V).
Eine Anzahl .verschiedener Versuche hat gezeigt,
daß einige pharmakologische Aktivitäten von SGLP und Anisotropin im gemischten Salz aufrechterhalten werden: beispielsweise werden die Anisotropin-Aktivität auf die intestinale Hypermotilität, hervorgerufen durch ein cholinergisches Stimulans (Tabelle VI), oder auf den durch Acetylcholin hervorgerufenen Krampf im isolierten Heus eines Meerschweins im gemischten Salz quantitativ aufrechterhalten; auch die antipeptische Aktivität von SGLP wird durch die Anwesenheit von Anisotropin im gemischter. Salz nicht geändert (Tabelle VII).
Tabelle I:
Akute Toxizität nach oraler Verabreichung von SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin methyl-bromid und Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfcgiykopeptid (enthaltend 15,6 % Anisotropin-Base) an Ratten (welche 10 Tage lang beobachtet wurden).
Substanz LD50 und Vertrauensgrenzen
SGLP/Na
Anisotropin methyl-
bromid
SGLP/Na/Anisotropin.		 nicht toxisch bei 4g/kg
794 (684-921) ng/kg
nicht toxisch bei 4g/kg
AO9842/1006
24.13R03
Tabelle II: - · ■ :
Hemmung von durch Ligatur des Pylorus hervorgerufenen
Geschwüren nach oraler Verabreichung von SGLP-Xatriuni-Salz, N-Methy 1 octatropinium bromid und Anisotropin-r.atriuni-gcniischter; Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15,6 % Anisotropin-2ase) an Ratten.
Anzahl
von Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 Geschwür-
Bewertung
+ SE
Mittelwert		 Hemmung ?
30 Salzlösung IO ml/kg 3^17+0,39 —
30 SGLP/Na 25 mg/kg 2,40+0,39 24,3 KS
30 Anisotropin
raethylbromid		 5 mg/kg 2,05+0,38 35,3 0,05
30 SGLP/Na/An-
isotropin		 30 mg/kg 1,25+0,28 6O;6 0,001
Unter "Bewertung" versteht nan den Durchschnittswert von willkürlichen Bewertungen beobachteter Geschwüre. SE (Standard Error) = Standardabweichung P (Probability) = statistische Signifikanz NS (not statistically significant) = statistisch nicht * signifikant.
- . Tabelle III: '
Hemmung von durch Zwang hervorgerufenen
(restraint-induced) Geschwüren bei Ratten nach oraler Verabreichung von SGLP-Natriunt-Salz , Anisotropin methylbromid und Anisotropin-Natrium-geinischtem Salz von Sulfogiykopeptid (enthaltend 7,8 % Anisotropin-Base).
409842/ 1 006
2 A1 3 8 O 3
Anzahl
von Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 Geschwür-
Bewertung
± SE
Mittelwert		 Hemnung P
30 Salzlösung 10 mg/kg 3,30+0,28 — -
30 SGLP/Na 180 mg/kg 2,96+0,35 10,4 KS
30 · Anisotropin
methylbromid		 20 mg/kg 1,96+0,30 40,6 <0,C05
30 SGLP/Na/
Anisotropin		 200 itig/kg 1,26+0,28 61,8 <:o,coi
Tabelle IV: '''"" "*~
Wirkung auf die basische gastrische Sektretion von Ratten, welchen man SGLP Natrium-Salz, Anisotropin rriethylbromid und Anisotropin-Katr.iun gemischtes Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15,6 % Anisotropin-Base) oral verabreicht hatte.
A) AziditätsheiRinung von durch Ligatur hervorgerufener gastrischer Sektretion:
Anzahl von
Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 H+mEq/1h Henvraung
%		 ρ
24 Salzlösung 2 ml/kg 1 ,31+0,16 — -
24 SGLP/Na 40 mg/kg 1,21+0,16 7,6 NS
24 Anisotropin
methylbromid		 10 iag/kg 0,85+0,2 35,1 NS
•
24 SGL?/Na/
Anisotropin		 50 mg/kg 0,33+0,04 74,8 »=0,001 ·
B) Hemmung der Menge an gastrischer Sekretion nach Ligatur
9842/1006
241 38 0
Anzahl von
Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 Volumen
ml/1h		 Hemmung
%		 ?
24
ψ 		Salzlösung 2 ml/kg 1 ,59+0,1 - -
24 SGLP/Na 40 mg/kg 1,65+0,1 + 3,8 NS
24 Anisotropin
methylbromid		 1O mg/kg 1,28+0,2 19,5 NS
24 SGLP/Na
Anisotropin		 50 mg/kg 0,89+0,07 44,02 <:0,001
Tabelle V:
Hemmung azidischer gastrischer Sektretion hervorgerufe: durch Pentagastrin (80 jug /kg i.v.) bei Ratten, welchen r.an SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin-methylbromid und Anisotrcpin-Natrium-gemischtes Salz von Sulfoglykopeptic (enthaltend 7,8 % Anisotropin-3ase) oral verabreicht hatte. ,
Anzahl
von Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 ml/kg H+KiEq/1h
Mittelwert
+SE		 Hemmung - o, P
20 Salzlösung 2 ml/kg 0,72+0,10 NS -
20 Physiologische
Lösung		 2 mg/kg 1,64+0,22 - /2
20 ■ SGLP/Na 90 mg/kg 0,30+0,14 51 /5 01
20 Anisotropin
methylbromid		 10 mg/kg 1,34+0,16 18 /4 -
20 SGLP/Na/
Anisotropin		 1oo 0,37+0,07 77 QOI
4098A2/IUU6
7A13R03
-s-
Tabelle VI:
Aktivität von SGLP-Natriun-Salz, Anisotropin rr.ethyl-· broraid und Anisotropin-Natrium-geraischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 15,6 % Anisotropin-Base) auf durch Methachoiin hervorgerufene gastrointestinale Moti'lität bei Ratten (2 ^g/kg, subkutan)
Anzahl Behandlung Orale Lauf der Hemmung • - • * - -
von Ratten Dosis . Kohlesusoen.- %
sion (cm)
Durchschnitt
+ SE		 4,5 KS
20 Salzlösung 5 ml/kg 54,97+1,2 40,5 < o,co-
20 Physiologische 5 ml/kg 87,41+1,9
Lösung 41,3 v 0,00".
2O SGLP/Na 40 mg/kg 83,48+2,4
20 Anisotropin 10 mg/kg 52,1+2,7
methylbromid
20 SGLP/Na/ 50 mg/kg 51,3 +2,4
Anisotropin
" Tabelle VII:
Antipeptische Aktivität von SGLP-Natrium-Salz, Anisotropin-methylbromid ur.d Anisotropin-Natrium-gemischtem Salz von Sulfoglykopeptid (enthaltend 7,8 % Atrcpinbaso). Die Ligatur des Pylorus^mrde 5 Stunden lang aufrechterhalten und die Behandlung wurde unmittelbar nach der Ligatur begönnen. . -·■"'· ■ ,
"4Ö98T27
2 L 1 3 8 0
Anzahl ·
yon" Ratten		 Behandlung Orale
Dosis		 Peptische
■Aktivität		 Henoung
%		 P
* * yuMoj.
Tyrosin)
2O Salzlösung' 2 ial/kg 62,5+5,4 ■-- -
20 SGLP/Na 80 mg/kg 37,7+5,6 •'39,7 - τΟ,ΟΙ^
20 Anisotropin
raethylbroiTiid		 8,8 mg/kg
v«. ■		 52,3+7,2 16,3 ■ NS
2O SGLP/Na/
Anisotropin		 88,8. mg/kg 32,3+4,6 '
•		 48,3 ^"0,001
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in allen annehmbaren pharmazeutischen Trägern, Bindemitteln oder Umhüllungen, die dem Fachmann bekannt sind, eingearbeitet werden, um sie zu verabreichen. Man kann z.B. Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung zubereiten:
SGLP/Na/Anisotropin Lactose
Aerosil1* Magnesiumstearat
5o,o mg
126,4 mg
2,4 mg
1,2 mg
1) Handelsname einer ünfühlbaren Kieselerde.
Eine erläuternde Zusammensetzung für Pastillen ist die fol-.gende:
SGLP/Na/Anisotropin 5o,o mg
Avicell2) 256,ο mg
Talk 8,3 mg
Aerosil o,7 mg
2) Handelsname einer mikroförmigen Cellulose.
Modifizierungen und/oder Änderungen im erfindungsgemässen Verfahren und an den gemischten Salzen können vom Fachmann durchgeführt werden, ohne daß er vom Bereich und dem Geist der Erfindung abweicht.
. 409842/TÖOI

Claims (9)

?/.ι.ΊΡ,η3 Patentansprüche
1. Pharmazeutische. Zusammensetzungen für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmleiden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wirksamen Bestandteil gemischte Salze enthalten, wobei der anionische Teil ein Sulfoglykopeptidpolyanion und der kationische Teil
a) ein Alkalimetallkation oder ein Erdalkalimetallkation und
b) ein Stickstoff enthaltendes organisches Kation aus einer organischen Base mit spasmolytischen und anticholinergisehen Wirkungen '
ist. ;
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt der organischen Base von etwa 5 . bis etwa 2o Gew.-% des gemischten Salzes beträgt. j
3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallkation Natrium ist. !
4. Zusammensetzungen nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Atropin ist. j
5. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Hyoscin ist. j
6. Zusammensetzungen nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Anisotropin ist. ■
7. Zusammensetzungen nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Papaverin ist.
8. Zusammensetzungen nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie pharmazeutisch annehmbare Träger, Bindemittel oder Umhüllungen enthalten.
409842/ 1 UÜ6
3803
9. Zusammensetzungen nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einheitlicheTDosisform sind.
403842/1UÜ6
DE2413803A 1973-03-27 1974-03-22 Pharmazeutische zusammensetzungen aus gemischten salzen von sulfoglykopeptiden mit metallbasen und organischen basen Withdrawn DE2413803A1 (de)

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