DE3941078A1 - Verwendung von saccharidderivaten zum schutz gegen bestrahlungsschaeden und gemeinsam mit gm-csf in der immunsuppressiven therapie - Google Patents
Verwendung von saccharidderivaten zum schutz gegen bestrahlungsschaeden und gemeinsam mit gm-csf in der immunsuppressiven therapieInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung der Verbindungen der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte
Acylgruppe stehen, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze zum
Schutz gegen Bestrahlungsschäden und gemeinsam mit GM-CSF für einen positiven synergistischen
Effekt auf die Haematopoese nach immunsuppressiver Therapie. Die Verbindungen
der Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Immunmodulatoren
sind bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I eine ausgezeichnete
Schutzwirkung gegen Bestrahlungsschäden besitzen. Diese Wirksamkeit wurde
im folgenden Test nachgewiesen.
In Modellversuchen an Mäusen wurde gezeigt, daß eine einmalige oder mehrmalige Behandlung
mit Substanzen der Formel I Tiere vor einer tödlich wirkenden Röntgenstrahlenexposition
schützen kann. Insbesondere zeigte die parenterale Verabreichung eine Stunde bis
mehr als einen Tag vor der Strahlenexposition in Dosierungen von 2,5 bis 25 mg/kg Körpergewicht
Überlebensraten von <50%. Im Beobachtungszeitraum von mindestens 20 Tagen
sind im Vergleich dazu die nicht behandelten Kontrolltiere zu <90% gestorben, was durch
die Intensität der Strahlungsdosis von 700 rad bewirkt wurde.
Die Methode sowie immunpharmakologische Parameter des Bestrahlungsmodells in Mäusen
wie auch die protektive Aktivität von LPS sind in "Beneficial of Endotoxins", Plenum
Press, New York, 1983, Editor-Alois Nowotny, Chapter 6 U. H. Behling, beschrieben.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Weiters wurde auch gefunden, daß die Verbindungen der Formel I eine synergistische bzw.
additive Wirkung auf die Haematopoese in Kombinationstherapien mit rekombinantem GM-
CSF besitzen. Wird eine ein- oder mehrmalige parenterale Verabreichung einer Verbindung
der Formel I an normale oder immunsupprimierte Mäuse unmittelbar durch mehrmalige,
zweimal tägliche subkutane Verabreichung von rm GM-CSF gefolgt, ist eine Erhöhung der
Zahlen des weißen Blutbildes, insbesondere der Granulozyten, zu beobachten, die bei immunsupprimierten
Tieren (Endoxan, Vinblastin z. B.) besonders ausgeprägt ist. Der Grad
der Erhöhung sowie der frühe Eintritt der haematologischen Erholung wird unter gleichen
Versuchsbedingungen durch die Verabreichung der Substanzen der Formel I oder des GM-
CSF alleine nicht erreicht.
Die in den Abb. 1 bis 8 dargestellten Versuchsergebnisse zeigen, daß die parenterale
(intraperitoneal, intravenös) mehrmalige Verabreichung der Verbindung A in
Dosierungen von 1,5-5 mg/kg/Tag bis zu zwei Tagen vor oder kurz nach der immunsuppressiven
Therapie, gefolgt von rm GM-CSF (1,5 µg/Maus 2× täglich subkutan an drei
aufeinanderfolgenden Tagen) in normalen Mäusen die WBC- und Granulozytenzahl um den
Faktor 2-4 und in immunsupprimierten Tieren die WBC-Zahl um den Faktor 4, die
Granulozytenzahl aber bis zum Faktor 60 steigert. Da dieser Effekt bei Verabreichung der
Substanz vor der immunsuppressiven und unmittelbar nach der immunsuppressiven
Therapie gegeben ist, ist ein therapeutischer Einsatz auch bei Patienten mit myelosuppressiver
Therapie von großem klinischem Interesse.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Mittel zum Schutz gegen Strahlenschäden
eingesetzt werden, sowie gemeinsam mit GM-CSF in der immunsuppressiven Therapie.
Verbindungen der Formel I sind somit indiziert, z. B. für die Behandlung oder supportive
Behandlung (d. h. zusammen mit anderen spezifischen oder supportiven Therapieformen)
von immundefizienten Zuständen.
Im speziellen sind Verbindungen der Formel I indiziert zur prophylaktischen Behandlung oder
supportiven Behandlung von Krankheitszuständen, die als Folge von myelosuppressiver
Therapie auftreten können.
Für die genannten Anwendungen ist die indizierte parenterale Dosis zwischen ca. 1 mg und
ca. 50 mg täglich, wobei die Dosis auf 2 Verabreichungen pro Tag aufgeteilt oder in
Retardform gegeben wird. Indizierte Dosiseinheiten für die Verabreichung enthalten daher
zwischen ca. 1 und ca. 10 mg Substanz der Formel I bei täglicher Verabreichung.
Pharmazeutische Bereitungen, enthaltend die Verbindungen der Formel I, können gemäß
galenischen Standardverfahren, z. B. durch Vermischen mit konventionellen, pharmazeutisch
unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägersubstanzen, hergestellt werden.
Solche Bereitungen können beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen hergestellt
werden und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Die Erfindung betrifft daher auch eine Methode zur Bekämpfung von Erkrankungen und Infektionen,
wie sie oben beschrieben sind, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel I oder eines therapeutisch verträglichen Salzes davon an den
Kranken, sowie die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als chemotherapeutische
Mittel, insbesondere als Mittel zum Schutz gegen Strahlenschäden und gemeinsam mit GM-
CSF in der immunsuppressiven Therapie.
Besonders bevorzugt für diese Indikationen ist die Verwendung der Verbindung A:
2-Desoxy-2-[3-(R)-hydroxytetradecanamido]-3,4-di-O-[3-(R)-hydroxytet-radecanoyl]-α-
D-glucopyranose-1-phosphat.
Claims (2)
1. Verwendung der Verbindungen der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte
Acylgruppe stehen, als Mittel zum Schutz gegen Bestrahlungsschäden.
2. Verwendung der Verbindungen der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte
Acylgruppe stehen, gemeinsam mit GM-CSF für einen positiven synergistischen
Effekt auf die Haematopoese nach immunsuppressiver Therapie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893941078 DE3941078A1 (de) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | Verwendung von saccharidderivaten zum schutz gegen bestrahlungsschaeden und gemeinsam mit gm-csf in der immunsuppressiven therapie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893941078 DE3941078A1 (de) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | Verwendung von saccharidderivaten zum schutz gegen bestrahlungsschaeden und gemeinsam mit gm-csf in der immunsuppressiven therapie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3941078A1 true DE3941078A1 (de) | 1991-06-20 |
Family
ID=6395336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19893941078 Withdrawn DE3941078A1 (de) | 1989-12-13 | 1989-12-13 | Verwendung von saccharidderivaten zum schutz gegen bestrahlungsschaeden und gemeinsam mit gm-csf in der immunsuppressiven therapie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3941078A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0653434A1 (de) * | 1993-11-12 | 1995-05-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Glucosaminderivate, deren Herstellung und Zwischenprodukte |
-
1989
- 1989-12-13 DE DE19893941078 patent/DE3941078A1/de not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0653434A1 (de) * | 1993-11-12 | 1995-05-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Glucosaminderivate, deren Herstellung und Zwischenprodukte |
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