DE2900203A1

DE2900203A1 - Krebshemmendes und krebsmetastasen verhinderndes arzneimittel

Info

Publication number: DE2900203A1
Application number: DE19792900203
Authority: DE
Inventors: Tadao Suzuki
Original assignee: Sopharma SA
Current assignee: Sopharma SA
Priority date: 1978-01-06
Filing date: 1979-01-04
Publication date: 1979-07-12
Also published as: FR2413910A1; AU519516B2; BE873326A; AU4316879A; US4963559A; ZA787217B; GB2012161A; IT1117201B; IT7947524A0; JPS6153325B2; JPS5498337A; FR2413910B1

Description

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Die Erfindung betrifft ein krebshemmendes und/oder Krebsmetastasen verhinderndes Mittel, das 5-(2-Chlorbenzyl)-4, 5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin oder ein therapeutisch geeignetes Salz dieser Verbindung als Wirkstoff enthält.

5- (2-Chlorbenzyl) -4,5,6, 7-tetrahydrothieno|_3 , 2-cJ pyridin hat die folgende Formel:

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Sein Hydrochlorid wird als "Ticlopidin" bezeichnet. Die Erfindung wird nachstehend im Zusammenhang mit Ticlopidin beschrieben, jedoch werden mit anderen Additionssalzen oder der freien Base praktisch die gleichen Effekte erzielt. Ticlopidin und das Verfahren zu seiner Herstellung sind in der DE-PS 24 o4 3o8 beschrieben.

Für die Bekämpfung des Krebses werden vor allem drei Behandlungsarten angewandt, nämlich die Chemotherapie, die Chirurgie und die Strahlentherapie. Befriedigende therapeutische Effekte zur Verhinderung des Rückfalls und zur Verlängerung der Lebenserwartung wurden jedoch nicht erzielt. Einer der Gründe für die unbefriedigenden Ergebnisse ist der folgende: selbst wenn eine primäre Läsion durch diese Behandlungen vermindert oder beseitigt werden kann, breitet sich der Krebs (Metastasen) von der Hauptläsion, beispielsweise dem Gehirn, der Lunge, Leber usw. aus und vermehrt sich in den verschiedenen Hauptorganen der verschiedenen Bereiche und kann hierbei zum Tode führen.

Es ist demzufolge für die vollständige Heilung des Krebses g, daß außer die

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äußerst wichtig, daß außer diesen Behandlungen zur chirur-j

gischen Reduzierung oder Entfernung der Primärgeschwulst die Verschleppung (Metastasen) des Krebses zu den verschiedenen Bereichen verhindert wird.

Es wurde nun gefunden, daß Ticlopidin für die Lösung der vorstehend dargelegten Probleme wertvoll·-ist. Gemäß der Erfindung wird durch vorherige Verabreichung von Ticlopidin an Ratten, die intravenöse Injektionen von Tumorzellen AH-130 in die Schwanzvene erhalten, die Bildung von Ganglienmetastasen in der Lunge deutlich verhindert. Die Erfindung wird nachstehend an Hand der in Figur 1 und Figur 2 dargestellten Ergebnisse von Tierversuchen an Ratten erläutert.

Figur 1 veranschaulicht den hemmenden Effekt gegen Krebsmetastasen bei intravenöser Injektior von Ticlopidin.

3^e Stamm

Bei diesem Versuch wurden/5 Ratten vom/Donryu als Kontrollgruppe und als Gruppe, die Ticlopidin erhielt, verwendet. Nach Zugabe von physiologischer Kochsalzlösung zu einer gewissen Zahl von Krebszellen AH-130 wurden die Krebszellen in einer Menge von 2x10 pro Ratte durch die Schwanzvene injiziert. Die Ratten wurden 5 Tage später getötet und die Lungen isoliert. Jeder Lungenschnitt wurde nach der Hämotoxylin-Eosin-Färbungsmethode gefärbt, und die Zahl der metastatischen Ganglien in der Lunge wurde jeweils in 5 Blickfeldern pro Ratte ermittelt. Bei der Zählung nach dieser Methode betrug die durchschnittliche Zahl der metastatischen

j Ganglien in der Lunge in jedem Blickfeld 38,6 bei der i Kontrollgruppe, während sie bei der Ticlopidin-Gruppe, , der vorher Ticlopidin in einer Dosis von 5 mg/kg zwei Stunden vor der intravenösen Injektion der Tumorzellen

verabreicht worden war, 13,8 betrug. j

Die Zahl der metastatischen Ganglien bei der Ticlopidin-; Gruppe liegt somit weit unter derjenigen für die Kon-

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trollgruppe.

Figur 2 veranschaulicht die hemmende Wirkung gegen Krebsmetastasen, wenn Ticlopidin oral verabreicht wird. Tumorzellen AH-130 wurden in einer Menge von 2x10 pro Ratte durch die Schwanzvene einer aus 5 Ratte"h bestehen- ' den Ticlopidin-Gruppe injiziert, die mit der Magensonde 2 mal, nämlich 24 Stunden und 2 Stunden vor der intravenösen Injektion der Krebszellen 20 mg Ticlopidin pro kg erhalten hatte.

Die Zahl der Metastaseganglien in der Lunge wurde 5 Tage nach der Injektion der Tumorzellen ermittelt. Die Metastaseganglien in der Lunge wurden für jeweils 13 oder 14 Blickfelder pro Ratte mit dem Mikroskop (hundertfache Vergrößerung) gezählt. Die mittlere Zahl der Metastaseganglien pro Blickfeld betrug 12 bei der Kontrollgruppe, die nicht vorher mit dem Krebsmittel behandelt worden ■ war, während sie bei der Ticlopidin-Gruppe 8 betrug. Dies bedeutet, daß die Zahl der Metastaseganglien bei der Ticlopidin-Gruppe bedeutend kleiner war als bei der Kontrollgruppe.

Betrachtet man die Ergebnisse der vorstehend beschrie- <-benen Versuche, so stellt man fest, daß durch intravenöse und orale Verabreichung von Ticlopidin an Ratten verhindert wird, daß die Krebszellen der Metastasen zur Lunge wandern und sich dort einnisten. ;

Die Untersuchung des Wirkungsmechanismus hatte das folgende Ergebnis:

Die Injektion von Tumorzellen AH-130 in die Schwanzvene der Ratten bewirkt eine vorübergehende Verminderung der Blutplättchen. Figur 3 und Figur 4 vergleichen die Ände-

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rungen der Zahl der Blutplättchen bei der Kontrollgruppe und bei der Ticlopidin-Gruppe nach intravenöser Verabreichung von Tumorzellen AH-130. Figur 3 stellt den Fall dar/ in dem das Ticlopidin den Ratten intravenös in einer Dosis von 5 mg/kg 2 Stunden vor der intravenösen Injektion der Tumorzellen verabreicht wurde, und Figur 4 veranschaulicht die Änderung der Zahl der Blutplättchen nach 24 Stunden für den Fall der oralen Verabreichung von Ticlopidin in einer Dosis von 20 mg/kg 2 Stunden vor der Injektion der Tumorzellen.

Die Ergebnisse in Figur 3 und Figur 4 zeigen, daß Ticlopidin bei intravenöser oder oraler Verabreichung der durch intravenöse Injektion von Tumorzellen hervorgerufenen vorübergehenden Verminderung der Zahl der Blutplättchen deutlich entgegenwirkt. Eine der Folgen des Effekts der Tumorzellen auf den lebenden Organismus ist die Koagulation der Blutplättchen. Es wird angenommen, daß aufgrund dieser auf die Tumorzellen zurückzuführenden Koagulation Thromben und Embolien in den Kapillaren oder ^; in anderen Organen entstehen und die Tumorzellen sich dort festsetzen und vermehren, so daß sich ein Krebs entwickelt (oder Metastasen bildet). Es ist somit anzunehmen, daß Ticlopidin als Antikoagulans der

Blutblättchen die Anfangsphase der Krebsme-

tastasen wirksam ausschaltet. Andererseits konnte bei gleichen Versuchen unter Verwendung von Dipyridamol, das j als Antikoagulans, das die Agglomeration der Blutplättchen verhindert, bekannt ist, die durch die Tumorzellen j

verhindert

ausgelöste Agglomeration der Blutplättchen', aber das Auf-i

treten von Krebs oder von Metastasen nicht verhindert ^l werden. I

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Betrachtet man die Erfindung von diesem Standpunkt, so ist anzunehmen, daß der hemmenden Wirkung von Ticlopidin hinsichtlich der Metastasen oder des Auftretens von Krebs nicht einfach die Verhinderung der Agglomeration der Blutplättchen, sondern der direkte Angri-ff auf die Tumorzellen zugrunde liegen könnte,- d.h. daß Ticlopidin ; eine direkte Antikrebswirkung haben könnte.

Wie bereits erwähnt, ist zwar der Wirkungsmechanismus von Ticlopidin nicht genau bekannt, jedoch ist es offensichtlich, daß Ticlopidin die Entwicklung und Ausbreitung von Krebs (oder Metastasen) zu hemmen vermag.

Ein weiterer Vorteil, der durch die Erfindung erzielt wird, besteht darin, daß Ticlopidin ein Arzneimittel mit sehr großem Sicherheitsspielraum ist.

Die klassischen Arzneimittel, die als hämotherapeutische Mittel gegen Krebs verwendet werden, haben ernste Nebenwirkungen (Toxizität). Bei den Patienten treten physische und geistige Schwächen auf, selbst wenn die Wucherung des Krebses gehemmt wird. Diese Mittel können somit den Patienten nicht mit einem großen Sicherheitsspielraum verabreicht werden.

; Im Gegensatz hierzu ist die in Form der DLc₀ bei Tieren

gemessene akute Toxizität von Ticlopidin gering, nämlich

! 1780 mg/kg bei männlichen Ratten, 1800 mg/kg bei weib-

! 25 liehen Ratten, 850 mg/kg bei männlichen Mäusen und 600 mg/kg bei weiblichen Mäusen.

Ferner ist die Toxizität bei täglicher Verabreichung von Ticlopidin an Tiere während eines langen Zeitraums ebenfalls gering. Selbst wenn Ticlopidin täglich auf j oralem Wege Ratten in einer Dosis von 40 mg/kg während !

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eines Monats, in einer Dosis 30 mg/kg während eines halben Jahres und in einer Dosis von 3 0 mg/kg während 1,5 : Jahren und Affen in einer Dosis von 75 mg/kg während eins Jahres verabreicht wurde, wurden keine Anomalien ] der allgemeinen Symptome bei diesen Tieren ' noch Anomalien bei klinischen Tests oder in den anato-" ;

misch-pathologischen Ergebnissen bei Untersuchung der j Hauptorgane festgestellt.

Außerdem wurdev wenn Ticlopidin oral täglich trächtigen Hasen in einer Dosis von 2oo mg/kg während 12 aufeinanderfolgenden Tagen im Laufe der Organbildung verabreicht \ wurde, keine tötlichen Anomalien festgestellt.

Wie bereits erwähnt, zeigte Ticlopidin bei Tierversuchen ' keine Toxizität. Ferner wird die Agglomeration der Blut-

-] 5 plättchen durch tägliche Verabreichung beim Menschen in einer Dosis von 100 - 500 mg während einer Zeit von 2 bis. 3 Monaten zwar stark gehemmt, jedoch wurden keine ernste Nebenwirkung noch Anomalien der klinischen Symptome und Erscheinungen beobachtet. Ticlopidin ist demzufolge ein ideales krebshemmendes oder Metastasen verhinderndes ; Mittel mit großem Sicherheitsspielraum. Beispielsweise wäre eine Dosis von 100 - 200 mg bei der klinischen Behandlung als krebshemmendes oder Metastasen verhinderndes Mittel ausreichend, wobei der Wirkstoff mit üblichen pharmazeutischunbedenklichen Trägern oder Hilfsstoffen korn- '

j ί

biniert sein würde. Als geeignete Arzneimittelformen sind'

Kapseln oder Tabletten für die orale Verabreichung und ί Injektionslösungen für die parenterale Verabreichung zu j ! nennen. \

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Claims

2300203 VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING SOPHARMA S.A., Genf/Schweiz PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973 Dr.-Ing. K. Schönwaid, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chein. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln 5 KÖLN 1 DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF AvK/Ax/LF 3 1 78 Krebshemmerides und Krebsmetastasen verhinderndes Arzneimittel Patentansprüche

1. Krebshemmendes und Krebsmetastasen verhinderndes Arzneimittel, enthaltend 5-(2-Chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno 3,2-c/pyridin oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer therapeutisch geeigneten Säure und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als therapeutisch unbedenkliches Salz das Hydrochlorid enthält.

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