FR2612777A1 - Composition medicamenteuse pour le traitement et la prevention de maladies dues a une cytotoxicite a mediation cellulaire, renfermant au moins un derive de la pyridine comme principe actif - Google Patents

Composition medicamenteuse pour le traitement et la prevention de maladies dues a une cytotoxicite a mediation cellulaire, renfermant au moins un derive de la pyridine comme principe actif Download PDF

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FR2612777A1
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pyridine
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Laurent Degos
Gerard Tobelem
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Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Abstract

CETTE COMPOSITION RENFERME, A TITRE DE PRINCIPE ACTIF, AU MOINS UN COMPOSE CHOISI PARMI LES DERIVES DE LA PYRIDINE REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE 1; ELLE EST DESTINEE AU TRAITEMENT ET A LA PREVENTION DE MALADIES AUTOIMMUNES, Y COMPRIS LES MALADIES RHUMATISMALES, DES REJETS DE GREFFES ALLOGENIQUES ET DE LA MALADIE DU GREFFON CONTRE L'HOTE, AINSI QUE DES CYTOLYSES APRES INFECTION PAR LES MICRO-ORGANISMES. (CF DESSIN DANS BOPI) X O OU S; R H; ALKYLE; ALCOXY; PHENYLE OU BENZYLE EVENTUELLEMENT SUBSITUE; A-NAPHTYLE OU THIENYLE; R H, HAL., HYDROXY, ALKYLE OU ALCOXY, NITRO, AMINO, PHENYLE OU ALCOXYCARBONYLE; N 0 OU UN NOMBRE ENTIER ALLANT DE 1 A 15; R, R H, HAL., ALKYLE, NITRO, AMINO.

Description

La presente invention concerne une nouvelle application therapeutique d'une famille de dérivés de la pyridine Ces composés ont déjà été proposes en thérapeutique humaine dans la prévention et le traitement des thromboses, en particulier artérielles et leurs complications, en raison de leur propriété inhibitrice de l'aggrégation plaquettaire
Cette famille de composés est représentée par la formule générale (I) suivante
Figure img00010001

formule dans laquelle - X représente l'oxygène ou le soufre
R1 représente l'hydrogène ; un groupe alkyle ou alcoxy,
de préférence, en C1- C6, linéaire ou ramifié ; un
groupe phényle ou benzyle, chacun pouvant porter au
moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène
et les groupes alkyle en C1-C6, linéaires ou ramifiés,
alcoxy en C1-C6, linéaires ou ramifiés, nitro, amino,
sulfonylamino, carboxy, (alcoxy en C1-C6)carbonyle,
cyano, phényle, hydroxyalkyle en C1-C6, méthylène
dioxy et éthylène-dioxy ;R1 pouvant également
représenter un groupe a-naphtyle ou un groupe thiényle; R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un
groupe hydroxy, un groupe alkyle ou alcoxy, de
préférence, en C1-C6, linéaire ou ramifié, un groupe nitro, amino, phényle ou (alcoxy en C1-C6 )carbonyle fi est zéro ou représente un nombre entier allant de 1 à
15, les radicaux R2 pouvant avoir des significations
différentes dans chaque radical CHR2, lorsque n est
supérieur à 1 - R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou
d'halogène, un groupe hydroxy, allyle ou alco > :y de
préférence, en C1-C6, linéaire ou ramifié, nitro ou
amino.
Lorsque les composés ci-dessus peuvent être présents sous formes d'isomères optiques ou de position, l'invention couvre toutes ces formes isomères, y compris le racemiques et les formes individuelles. également, l'invention couvre toutes les diverses formes hydratées, lorsqu'elles existent, des composés précédents.
Sont également concernés par l'application thérapeutique de la présente invention, les biométabolites ainsi que les sels d'addition avec des acides et dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables des dérivés de formule (I).
Comme sels d'addition avec les acides, on peut mentionner les sels qui sont formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ainsi ainsi que les sels formés avec des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléfique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide ptoluène sulfonique, l'acide salicylique et les acides hydroxybenzène sulfoniques.
Les dérivés de formule (I), leurs procédés de préparation et leur application à titre de médicaments antithrombotiques et anti-agrégants plaquettaires sont décrits, entre autres, dans les brevets français n 2 215 948, 2 345 150 et 2 336 932, ainsi que dans la demande de brevet européen n 0 099 988.
A titre d'exemples non limitatifs de dérivés de la formule (I) qui sont utilisables selon la présente invention, on peut citer les composés suivants et leurs chlorhydrates : la (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c
pyridine (Ticlopidine) . la (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . l'(hydroxy-2 phényl-2 éthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . la parachlorobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c]
pyridine . la parachlorobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 furo [3,2-c]
pyridine . la (diméthoxy-3,5 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ;
la (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 furo
[3,2-c] pyridine ;; . la (méthoxy-3 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine . la (méthoxy-4 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c]
pyridine . la (méthyl-3 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 furo [3,2-c]
pyridine . la (méthyl-4 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 furo [3,2-c]
pyridine . la (fluoro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c]
pyridine
la < dichloro-3,4 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thièno
[3,2-c] pyridine ;; . la (phényl-2 éthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c]
pyridine . la (phényl-2 éthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 furo [3,2-c] pyridine
la (méthyl-1 hydroxy-2 phényl-2 éthyl)-5 tétra
hydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
la (méthyl-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thièno
[3,2-c] pyridine . la (méthyl-3 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . la (méthyl-4 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . la (fluoro-4- benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ;; e la (dichloro-2,6 benzyl)-5 tétrahydro-4,516,7 thiéno
[3,2-c] pyridine , la (nitro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine
1' (hydroxy-4 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine e la (para-hydroxyphényl-2 hydroxy-2 éthyl)-5 tétra
hydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine e la (paramèthoxyphényl-2 hydroxy-2 éthyl > -5 tétra
hydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine
la (parachlorophènyl-2 hydroxy-2 éthyl)-5 tétra
hydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine . l' (hydroxy-2 orthométhoxyphényl-2 éthyl)-5 tétra
hydro-4,5,6,7 thièno [3,2-c] pyridine . l' (hydroxy-2 métaméthoxyphényl-2 éthyl)-5 tétra
hydro- 4,5,6,7 thièno [3,2-c] pyridine . la (o-chlorophényl-3 hydroxy-3 propyl)-5 tétra
hydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine , la (phényl-l thyl > -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine
l'(hydroxy-3 p nitrophényl-3 propyl > -5 tétrahydro-4,5,6,7
thiéno [3,2-c] pyridine
1 > l'(hydroxy-3 phényl-3 propyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine
la (benzoyl-2 éthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine , l'o-bromobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine
la p-nitrobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine . la (chloro-3 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . l'(hydroxy-3 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ;; . la (p-fluorophényl-2 hydroxy-2 êthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7
thiéno [3,2-c] pyridine ; . la (diméthoxy-2,5 phényl-2 hydroxy-2 éthyl)-5 tétra
hydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine . la (triméthoxy-2,3,4 benzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . la benzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c] pyridine e la < methoxy-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c]
pyridine . la (diméthoxy-3,4 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . la [(fluoro-4 benzoyl)-3 propyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7
thiéno [3,2-c] pyridine ;
la o-méthoxycarbonylbenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine
la o-carboxybenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine
la o-méthoxycarbonylbenzyl-5 méthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7
thiéno [3,2-c] pyridine
la (&alpha; ;-naphtylméthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine
la tichloro-5 thiényl-2)méthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7
thiéno [3,2-c] pyridine
1' (hydroxy-2 < thiényl-2)-2 éthyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 5 > 6 > 7
thiéno [3,2-c] pyridine ; . l'o-cyanobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c]
pyridine . la (méthylènedioxy-3,4 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . la [(bisphényl-4)-2 hydroxy-2 éthyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7
thiéno [3,2-c] pyridine ;; . l'o-hydroxy-méthylbenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine , la benzhydryl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c) pyridine . la (o-chlorophényl-1 butyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3 > 2-c) pyridine . la (o-chlorophényl-1 pentyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ; . la (o-chlorophényl-1 propyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ;
la (o-chlorobenzyl-l éthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3 > 2-c) pyridine . la (phényl-1 éthyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ;
le sel de l'acide dihydroxy-2,5 benzènesulfonique de la
(chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c]
pyridine . le sel de l'acide dihydroxy-2,5 benzéne disulfonique-1,4
de la (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridine ;; . l'iodure de dodécyl-5 méthyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno
[3,2-c] pyridinium ; et . la dodécyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 furo [3,2-c] pyridine,
On peut citer plus particulièrement le chlorhydrate de Ticlopidine.
On a maintenant découvert que les dérivés de formule (I), ainsi que leurs métabolites et sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement sous une forme hydrate et isomère, étaient utiles pour le traitement et la prévention des états pathologiques dus à une cytotoxicité à médiation cellulaire. Il a en effet été observé que l'ingestion de ces dérivés provoque un effet fortement inhibiteur de la cytolyse à médiation cellulaire, sans empêcher la prolifération lymphocytaire. Cette cytolyse à médiation cellulaire représente le mécanisme qui provoque des destructions cellulaires et tissulaires au cours de maladies auto-immunes, au cours des rejets de greffes, et elle est responsable de l'effet néfaste ce.--- réactions contre des infections.L'action contre cet effet cytotoxique est un traitement important de ces inalades, d'autant que la prolifération lymphocytaire n'est pae affectée.
L'immunomodulation négative représente une approche thérapeutique importante des états pathologiques dus à une cytotoxicité à médiation cellulaire. Les thérapeutiques proposées jusqu'alors utilisent les glucocorticoides et leurs dérivés et les antimitotiques qui ont les uns et les autres des effets secondaires importants. On envisage actuellement, pour traiter ces états pathologiques, des peptides synthétiques, des anticorps anti lymphocytes T ou encore la cyclosporine.
Les peptides synthétiques ont été utilisés jusqu'à présent dans des expérimentations in vitro, par exemple dans un modèle de réponse immune in vitro de lymphocytes T spécifiques du virus influenza et restreint par HLA-DR.
Toutefois, de tels peptides risquent de subir, après injection in vivo, un clivage protéolytique très rapide et, de ce fait, d'avoir une demi-vie incompatible avec un effet pharmacologique.
Concernant les anticorps antilymphocytes T, certains d'entre eux, comme les sérums antilymphocytaires de cheval ou de lapin, sont déjà d'utilisation ancienne chez I'homme, en particulier, pour éviter les rejets de greffes de moelle HLA incompatibles. Plus récemment, les anticorps monoclonaux murins antiT3 ou antiLFA-1 ont également été utilisés chez l'homme ou in vitro pour les purges médullaires dans les greffes de moelle. On doit cependant indiquer que les anticorps anti lymphocytes T sont responsables in vivo, chez I'homme, d'une réaction sérologique dans le cas du sérum de cheval ou de lapin, et d'une réaction anti-souris et anti-idiotype dans les cas des anticorps monoclonaux murions, rendant leur action très éphémère.De toute façon, ces anticorps n'agissent pas sur une fonction spécifique du lymphocyte T.
Quant à la cyclosporine, preconisée également dans les rejets de greffes, elle constitue un médicament inhibiteur de la prolifération lymphocytaire par blocage de la synthèse de l'interleukine 2 ; elle présente l'inconv- nient d'être nphrotoxique et elle n'agit essentiellement que sur la prolifération.
L'inhibition ex vivo de la cytotoxicité tautologue, allogénique et NK (naturel killer > , qui a maintenant été découverte, a été observée pour des posologies compatibles avec un traitement per os au long cours chez l'homme ; par tailleurs, l'inhibition a été démontrée dès le septième jour de traitement par la Ticlopidine-HCl, administrée à raison de 500 mg per os par jour. On sait par ailleurs que les effets secondaires de la Ticlopidine et de ses dérivés sont exceptionnels.
La présente invention a d'abord pour objet une composition médicamenteuse pour le traitement et la prévention des états pathologiques chez l'homme et l'animal, qui sont dus à une cytotoxicité à médiation cellulaire maladies autoimmunes, y compris les maladies rhumatismales, rejets de greffes allogéniques et maladie du greffon contre l'hôte, cytolyses après infection par les micro-organismes, caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif, au moins un dérivé de la pyridine tel que défini ci-dessus.
La présente invention a aussi pour obJet l'utilisation des dérivés de la pyridine indiqués ci-dessus pour fabriquer une composition ayant la destination précitée.
La présente invention concerne aussi un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et à la prévention des états pathologiques précités, caractérisé par le fait qu'on mélange au moins un dérivé de la pyridine tel que défini ci-dessus, avec au moins un excipient compatible pharmaceutiquement acceptable.
La composition pharmaceutique selon l'invention se présente notamment sous une forme administrable par vigie orale ou rectale. La dose journalière pourra aller jusqu'a 1 g pour un adulte. L'effet biologique a été constaté à des doses quotidiennes de l'ordre de 500 mg. La composition pourra se présenter sous l'une des formes habituelles, telles que poudres, sirops, suppositoires, comprimés, gélules, cachets, cette forme pouvant comporter un enrobage protecteur.Les excipients peuvent être choisis notamment parmi la cellulose microcristalline, l'amidon de pomme de terre, la methyl-cellulose, la silice microcolloïdale, l'acide stéarique, les polymèthacrylates basiques, l'oxyde de titane, l'amidon de riz, la gomme-laque, le phtalate d'éthyle, la gomme arabique, le talc, le saccharose et la cire blanche. La préparation des compositions pharmaceutiques selon l'invention est réalisée selon des méthodes classiques, connues en galénique, selon la voie d'administration retenue et la nature du principe actif.
L'inhibition de la cytolyse à médiation cellulaire en situation autologue, allogénique ou NK > sans empêcher la prolifération lymphocytaire, a été démontrée par l'étude pharmacologique suivante menée ex vivo.
A - SCHEXA THERAPEUTIQUE
Trois volontaires sains, à savoir les inventeurs (sujets A et B) et un médecin < suJet C > > ont absorbe per os, 500 mg de Ticlopidine-HCl, sous la forme de deux comprimés par jour, pendant 7 jours. Ces trois sujets n'avaient absorbé aucun médicament dans les deux mois précédant la prise de Ticlopidine-HCl ; ils n'ont pas non plus absorbé d'autre médicament pendant la durée de l'essai. A la fin du premier essai de 7 jours de traitement, les trois sujets ont repris, après 6 semaines de repos, de la Ticlopidine-HCl selon les mêmes schémas thérapeutiques, afin de contrôler l'expérimentation.Les prises de sang veineux ont été réalisées, pour chaque cycle therapeutique, aux jours 0 avant la prise de Ticlopidine-HCl, et aux jours 7 de traitement, 12 heures après la dernière prise de
Ticlopidine-HCl.
3 - PRINCIPES DES MESURES
L'étude de la réaction allogénique représente un modèle expérimelltal, dans lequel les lymphocytes de deux individus non apparentés, donc génétiquement différents, sont mis en culture in vitro . Il s'ensuit une réaction de prolifération cellulaire, au cours de laquelle les cellules se divisent et se multiplient, d'où apparition de cellules d'aspect blastique. Cette réponse est maximale au cinquième jour de culture et elle peut être mesurée par l'incorporation de produits radioactifs ; c'est la réaction allogénique ou culture lymphocytaire mixte ou MLR, décrite par BACH F.H.
et VOYNOW N. K. (Science, 1966, 153, 545). L'inactivation de l'une des deux populations de lymphocytes par un inhibiteur de la synthèse de l > ADN < Rayons X) permet de rendre cette réaction unilatérale.
Par ailleurs, une conséquence de la réaction de culture lymphocytaire mixte in vitro est de produire des effecteurs cytotoxiques. Les lymphocytes sensibilisés in vitro par des lymphocytes allogéniques acquièrent des propriétés cytototoxiques dirigées spécifiquement contre la cellule stimulante. Les antigènes de classe I et de classe II ont été reconnus comme les cibles exclusives dans la réaction de cytotoxicité cellulaire ou CML. Chez l'homme, les lymphocytes T cytotoxiques contre les antigènes HLA sont induits par stimulation des lymphocytes périphériques d'un individu répondeur par des lymphocytes périphériques irradiés d'un autre individu stimulateur. Une différence répondeur/stimulateur aux antigènes de classe II est nécessaire pour induire la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques.La CML est ici étudiée selon la technique décrite par WEE S.L., et al. (Human Immunology, 1981, 3, 45) avec des rapports effecteur/cible définis.
C - RESULTATS
1 - Prolifération allogénique
Les résultats de cette étude sont rapports dans le Tableau I ci-dessous ; ce sont des valeurs médianes en coups par minute (cpm) de tripliqués > v d'une expérience représentative. A0 et A7 représentent les populations lymphocytaires du sujet A respectivement avant traitement et après 7 jours de traitement. La même notation est utilisée pour le sujet B.
TABLEAU I
Figure img00110001
<tb> <SEP> Cellule
<tb> <SEP> Stimulante <SEP> Ag <SEP> A7 <SEP> Bo <SEP> B7
<tb> Cellule
<tb> Repondante <SEP> \
<tb> <SEP> Ao <SEP> 550 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> 000 <SEP> 34 <SEP> 000
<tb> <SEP> A7 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> 50 <SEP> 000 <SEP> 56 <SEP> 000
<tb> 36 <SEP> 36 <SEP> 000 <SEP> 47 <SEP> 000 <SEP> 500 <SEP>
<tb> <SEP> 37 <SEP> 59 <SEP> 000 <SEP> 46 <SEP> 000 <SEP> - <SEP> 580
<tb>
L'étude de la prolifération allogénique faite chez les sujets A et B montre que la prise de Ticlopidine-HCl pendant 7 jours n entraîne aucune modification de la réponse
2 - Cytotoxicité autologue
La prolifération allogénique (A anti B) est un moyen efficace de générer des effecteurs autocytotoxiques (réaction autologue).Les effecteurs autocytotoxiques sont responsables des destructions par cytolyse cellulaire lors des maladies auto-immunes.
Les résultats de cette étude sont rapportés dans les Tableaux II et III ci-après, concernant les sujets respectivement A et B ; ce sont des valeurs medianes de tripliqués d'une expérience représentative, exprimées en 'z, :
Valeur expérimentale - cytolyse spontanée X 100
Cytolyse totale - cytolyse spontanée
TABLEAU II
Figure img00120001
<tb> \ <SEP> I
<tb> <SEP> Cible <SEP> Ag <SEP> A7
<tb> <SEP> Rapport <SEP> effecteur/cible <SEP> Rapport <SEP> effecteur/cible
<tb> Combinaison
<tb> immunisante <SEP> \ <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 5/1 <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 5/1
<tb> Répondante <SEP> \
<tb> ant5-Stimulante <SEP> \
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> A <SEP> anti <SEP> Bg <SEP> 53 <SEP> 53 <SEP> 12 <SEP> 46 <SEP> 40 <SEP> 9
<tb> <SEP> 0 <SEP> 2551531
<tb> <SEP> A7 <SEP> anti <SEP> B7 <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 0 <SEP> 24 <SEP> 15 <SEP> 0
<tb> <SEP> A7 <SEP> anti <SEP> Bo <SEP> 24 <SEP> 20 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 11
<tb> <SEP> Ao <SEP> anti <SEP> B7 <SEP> 35 <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> 48 <SEP> 26 <SEP> 7
<tb> <SEP> r <SEP> w <SEP>
A est la cible (avant traitement A0 ou après 7 jours de traitement A7). La combinaison immunisante se fait A contre B (avant traitement A0, Bg ou a près 7 jours de traitement A7, B7).
TABLEAU III
Figure img00130001
<tb> <SEP> Cible <SEP> B7
<tb> <SEP> Rapport <SEP> effecteur/citle
<tb> Combinaiso <SEP> \
<tb> immunisante <SEP> \ <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 5/;
<tb> Repondante
<tb> anti-Stimulante
<tb> <SEP> , <SEP> a <SEP> ~ <SEP> ~~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~
<tb> <SEP> Bg <SEP> anti <SEP> Ag <SEP> 23 <SEP> 12 <SEP> 0
<tb> <SEP> B7 <SEP> anti <SEP> A7 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> -- <SEP> 0
<tb> <SEP> B7 <SEP> anti <SEP> Ao <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> anti <SEP> A7 <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb>
B7 est la cible après 7 jours de traitement.La combinaison immunisante se fait B contre A (avant traitement
A0, B0 ou après 7 jours de traitement A7, 37 >
L'étude de la lymphocytoxicité en situation autologue faite chez les sujets A et B montre que la prise de Ticlopidine-HCl pendant 7 jours entraîne une inhibition significative des propriétés cytotoxiques. Cette inhibition est totale chez le sujet B < Tableau III > dont le niveau d'autocytotoxicité avant traitement est moins fort que chez le sujet A. Cette inhibition est efficace chez le sujet A même au niveau du plateau de cytotoxicité (25, 15, 0 versus 53, 53, 12) > alors qu'il est connu qu'il est très difficile de moduler la réponse dans ces conditions.
3 - Cytolyse allogénique et NK
Une réaction allogénique in vitro simule la réaction de rejet de greffe < ou de GVH > . Les éléments destructeurs cellulaires sont représentés par les lymphocytes T (avec activité allogénique associée ou non à une activité )'K > . Cette réaction cytolytique peut se faire aussi contre une cellule infectée et peut être néfaste, responsable d'états pathologiques.
Les résultats de cette étude sont rapports dans les Tableaux IV, V et VI ci-après, concernant les sujets respectivement A, B et C ; ce sont des valeurs calculées comme dans l'étude de la cytotoxicité autologue.
L'activité NK a été étudiée sur les lignées K562 et CEM.
TABLEAU IV
Figure img00140001
<tb> <SEP> Cible <SEP> B7 <SEP> CEX
<tb> <SEP> Rapport <SEP> effecteur/cible <SEP> Rapport <SEP> effecteur/cible
<tb> Combinaison
<tb> immunisante <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 5/1 <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 5/1
<tb> Répondante
<tb> anti-Stimulante
<tb> <SEP> anti <SEP> Bo <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 27 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 31
<tb> <SEP> A7 <SEP> anti <SEP> B7 <SEP> 40 <SEP> 25 <SEP> 9 <SEP> 41 <SEP> 25 <SEP> 11
<tb> <SEP> A7 <SEP> anti <SEP> bu <SEP> 55 <SEP> 39 <SEP> 20 <SEP> 56 <SEP> 53 <SEP> 30
<tb> <SEP> A0 <SEP> anti <SEP> B7. <SEP> 46 <SEP> 44 <SEP> 17 <SEP> 41 <SEP> 32 <SEP> 18
<tb>
B7 est la cible après 7 jours de traitement, la lignée cellulaire CEM est la cible de l'activité NK . La combinaison immunisante se fait A contre B < avant traitement
A0, B0 ou après 7 jours de traitement A7. B7).
TABLEAU V
Figure img00150001
<tb> <SEP> I\ <SEP> Ciblr <SEP> ~~,~ <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~ <SEP> A7
<tb> <SEP> \ <SEP> Cible <SEP> 0 <SEP> 7 <SEP> CEM
<tb> <SEP> Rapport <SEP> effecteur/cible <SEP> Rapport <SEP> effecteur/tible <SEP> Rapport <SEP> effecteur/tlb:e;
<tb> l <SEP> ombinaison
<tb> immunisante <SEP> 50/1 <SEP> 25(1 <SEP> 511 <SEP> 5011 <SEP> 15/1 <SEP> 5/1 <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 5/i
<tb> l <SEP> épondante
<tb> i <SEP> nti
<tb> Stiwlante\\
<tb> <SEP> Bo <SEP> anti <SEP> A0 <SEP> 35 <SEP> 25 <SEP> 16 <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.<SEP> 33 <SEP> 26 <SEP> 13 <SEP> 23 <SEP> 18 <SEP> 16
<tb> <SEP> Bo <SEP> anti <SEP> AO <SEP> 35 <SEP> 25 <SEP> 16 <SEP> 33 <SEP> 26 <SEP> 13 <SEP> 23 <SEP> lô <SEP> 16
<tb> <SEP> B7 <SEP> anti <SEP> A <SEP> 15 <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> i <SEP> 19 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 22 <SEP> 14 <SEP> 9
<tb> <SEP> B <SEP> anti <SEP> A7 <SEP> 22 <SEP> 16 <SEP> 13
<tb> <SEP> 80 <SEP> anti <SEP> A7 <SEP> 23 <SEP> 22 <SEP> 13 <SEP> | <SEP> 40 <SEP> 33 <SEP> 20
<tb> <SEP> B;I <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ <SEP> anti <SEP> A7 <SEP> 29 <SEP> 16 <SEP> 10 <SEP> 0 <SEP> 33 <SEP> 20 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 7
<tb>
A est la cible (avant traitement A0, ou après 7 jours de traitement A7 > . La lignée CEM est la cible de l'activité NK . La combinaison immunisante se fait B contre A (avant traitement A0, B0 ou après 7 jours de traitement A7, B7).
TABLEAU VI
Figure img00150002
<tb> <SEP> Cible <SEP> B7 <SEP> K <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 562 <SEP> \ <SEP> Cible <SEP> B7 <SEP> K <SEP> 562 <SEP> CEM
<tb> <SEP> Rapport <SEP> eftecteuricible <SEP> Rapport <SEP> eftecteur/cible <SEP> Rapport <SEP> effecteur/cible::'
<tb> <SEP> Cplbinaison
<tb> <SEP> immunisante <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 12,5/1 <SEP> 1,2/1 <SEP> 50/1 <SEP> 25/1 <SEP> 12,5/1 <SEP> 1,2/1 <SEP> 50/1 <SEP> 2 <SEP> 12,5/1
<tb> <SEP> Répondante
<tb> <SEP> anti
<tb> <SEP> Stimulante)
<tb> <SEP> C0 <SEP> anti <SEP> Eg <SEP> 21 <SEP> 13 <SEP> d <SEP> 0 <SEP> 45 <SEP> 52 <SEP> 26 <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> 42 <SEP> 30 <SEP> 3 <SEP> J
<tb> <SEP> C7 <SEP> anti <SEP> 67 <SEP> 8 <SEP> ô <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> 19 <SEP> 8 <SEP> O <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 5 <SEP> 0
<tb> <SEP> C7 <SEP> anti <SEP> 60 <SEP> j <SEP> 9 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 7 <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> il <SEP> 7 <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> C0 <SEP> anti <SEP> B7 <SEP> 18 <SEP> 15 <SEP> a <SEP> 3 <SEP> 60 <SEP> a <SEP> 18 <SEP> O <SEP> as <SEP> aa <SEP> 17 <SEP> ~~~~~~
<tb>
B7 est la cible après 7 jours de traitement. Les
lignées celulaires K 562 et CEM sont la cible de l'activte
NK . La combinaison immunisante se fait C contre B (avant traitement Ag, B0 ou après 7 jours detraitement A7, B7).
L'étude de la cytotoxicité allogénique faite chez les sujets A et B montre que la prise de Ticlopidine-HCl pendant 7 jours entraîne une inhibition de la cytolyse très visible chez le sujet B dont le niveau de cytotoxicité allogénique avant traitement est moins fort que chez le sujet A. La Ticlopidine est active chez le sujet A même au niveau du plateau de cytotoxicité (50, 50, 27, Tableau IV > , alors qu'on sait qu'il est très difficile de moduler la réponse dans ces conditions. Dans les deux cas < A et B), l'inhibition la plus significative est observée avec les combinaisons immunisantes de cellules au septième jour sur une cible du septième jour (Tableaux IV et V). C'est la situation physiopathologique, puisque,chez le malade ou le greffé, cellules répondante, stimulante et cible seraient au contact du médicament et de ses métabolites. La cytolyse NK sur la lignée cellulaire CEX des sujets A et B
(Tableaux IV et V > est également inhibée dans le cas de combinaisons immunisantes de cellules du septième jour
(B7 anti A7 ou A7 anti B7 > . Elle est dépendante du taux de base, réduisant une forte activité NK (la ramenant à des taux normaux, Tableau IV), alors que cette cytotoxicité est peu affectée si l'activité NK était modérée (Tableau V).

Claims (6)

REVENDICATIONS
1 - Composition médicamenteuse pour le traitement et la prévention des états pathologiques chez l'homme et chez l'animal, qui sont dus à une cytotoxicité à mGd.at-on cellulaire, caractérisée par le fait qu'elle renferme, a titre de principe actif, au moins un composé choisi parmi les dérivés de la pyridine représentés par la formule générale (I)
Figure img00170001
formule dans laquelle - X représente l'oxygène ou le soufre - R1 représente l'hydrogène ; un groupe alkyle ou alcoxy,
linéaire ou ramifié ; un groupe phényle ou benzyle,
chacun pouvant porter au moins un substituant choisi
parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle en
C1-C6, linéaires ou ramifiés, alcoxy en C1-C6,
linéaires ou ramifiés, nitro, amino, sulfonylamino,
carboxy, < alcoxy en C1-C6 > carbonyle, cyano, phényle,
hydroxyalkyle en C1-C6, méthylène-dioxy et éthylène
dioxy ;R1 pouvant également représenter un groupe
a-naphtyle ou un groupe thiényle R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un
groupe hydroxy, un groupe alkyle ou alcoxy, linéaire ou
ramifié, un groupe nitro, amino, phényle ou (alcoxy en C1-C6 > carbonyle - n est zéro ou représente un nombre entier allant de 1 à
15, les radicaux R2 pouvant avoir des significations
différentes dans chaque radical CHR2, lorsque L est
supérieur à 1 R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou
d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy,
linéaire ou ramifié, nitro ou amino.
ainsi que leurs biométabolites et leurs sels d'addition avec les acides ou les dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, éventuellement sous une forme isomère ou hydrate.
2 - Composition médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement et à la prévention de maladies autoimmunes, y compris les maladies rhumatismales, des rejets de greffes allogéniques et de la maladie du greffon contre l'hôte, ainsi que des cytolyses après infection par les micro-organismes.
3 - Composition médicamenteuse selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que son principe actif est le chlorhydrate de < chloro-2 benzyl > -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [3,2-c) pyridine (Ticlopidine
HC1).
4 - Composition médicamenteuse, selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme administrable par voie orale ou rectale.
5 - Utilisation des dérivés de la pyridine de formule (I) telle que définie à la revendication 1, de leurs biomêtabolites et de leurs sels d'addition avec les acides ou les dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, éventuellement sous une forme isomère ou hydrate, pour fabriquer une composition médicamenteuse destinée au traitement et à la prévention des états pathologiques chez l'homme et l'animal, qui sont dus à une cytotoxicité à médiation cellulaire.
6 - Procédé de préparation d'une composition médicamenteuse destinée au traitement et à la prévention des états pathologiques chez l'homme et l'animal, qui sont dus à une cytotoxicité à médiation cellulaire, caractérisé par le fait qu'on mélange au moins un composé choisi parmi les dérivés de la pyridine de formule < I > telle que définie à ia revendication 1, de leurs biométabolites et de leurs sels d'addition avec les acides ou les dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables, éventuellement sous une forme isomère ou hydrate, avec au moins un excipient compatible pharmaceutiquement acceptable.
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