DE69632743T2 - Verfahren zur regulierung des vagaltonus - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Regulierung des Vagustonus bei menschlichen Patienten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der parasympathische Ast, d. h. der Vagus, ist ein Hauptbestandteil des autonomen Nervensystems, welches die Funktion vieler, verschiedener Organe und Gewebe im ganzen Körper steuert. Sinnesreize lösen neurale Signale (d. h. Aktionspotentiale) aus, die im Vagus über afferente Fasern zum zentralen Nervensystem wandern, welches wiederum über efferente, vagale Fasern neurale Signale zu Effektororganen schickt, bekannt als vagale Reflexe. Weiterhin können Sinnesreize, unabhängig vom afferenten Signalaufkommen, das zum zentralen Nervensystem wandert, die lokale Abgabe biologisch aktiver Verbindungen (d. h. Neuropeptide) von afferenten Nervenenden auslösen; bekannt als axonaler Reflex. Der Vagus behält ein basales Aktivitätsniveau bei, welches durch den Output der efferenten vagalen Fasern oder des Tonus gezeigt wird. Der Vagustonus wird abhängig von den Bedürfnissen des Körpers, im Allgemeinen als Antwort auf innere oder äußere Sinnesreize, erhöht oder erniedrigt. Das erstere kann entweder zentral oder peripher sein. Die Wirkungen des Vagus werden durch den Neurotransmitter Acetylcholin, der von den effereneten Nervenenden abgegeben wird, übertragen, welcher die Muskarin-cholinergischen Rezeptoren auf den Zielzellen aktiviert.
  • Eine Veränderung des Vagustonus wird bei Menschen zur akuten Behandlung eines pathophysiologischen Zustandes und zur Behandlung bestimmter Krankheiten verwendet. Beispielsweise stehen bestimmte Herzkrankheiten mit einer vagal übertragenen Verlangsamung der Herzfrequenz (d. h. Bradyarrhythmien) in Verbindung. Diese Verlangsamung kann das Wohlergehen eines Patienten hämodynamisch beeinträchtigen. Es gibt auch erhebliche Hinweise, dass die vagalen Reflexe und die vagalen, afferenten, axonalen Reflexe zu der Pathophysiologie und der Symptomatologie von Asthma und anderen obstruktiven Lungenerkrankungen beitragen.
  • Bestehende Ansätze zur Änderung des Vagustonus beruhen auf der pharmakologischen Anpassung der Funktion der vagalen, efferenten Fasern. Beispielsweise kann der Vagustonus durch die Blockierung der Muskarin-cholinergischen Rezeptoren sowie durch die Inhibierung der Acetylcholinesterase, einem Enzym, das Acetylcholin abbaut, angepasst werden. Tatsächlich sind anticholinergische Arzneimittel bei der Behandlung von Bradyarrythmien sehr wirksam, die mit einer akuten myokardialen Ischämie in Verbindung stehen. Diese Arzneimittel sind auch wirksame Bronchodilatoren bei chronischen, obstruktiven Lungenerkrankungen. Jedoch gibt es zur Zeit keinen therapeutischen Ansatz, der die axonalen Reflexe zum Ziel hat, die bestimmte pathophysiologische Zustände, wie beispielsweise asthmatische Bronchokonstriktion, verschlimmern.
  • Die Zahl der Menschen in den Vereinigten Staaten und in anderen entwickelten Ländern, die unter Asthma leiden, hat sich über die letzten zwanzig Jahre verdoppelt. Die mit Asthma in Verbindung stehenden Krankheitskosten in den Vereinigten Staaten wurden 1990 auf 6,2 Milliarden Dollar geschätzt. Heutzutage wird angenommen, dass 10% der Weltbevölkerung unter Asthma leiden. Weiterhin nimmt die weltweite Zahl an Asthmatoten weiter zu. Dieser Trend der zunehmenden Mortalität infolge von Asthma ist angesichts der abnehmenden Mortalität infolge von anderen Krankheiten und angesichts unseres besseren Verständnisses der Pathophysiologie von Asthma paradox. Diese Situation beruht wahrscheinlich zumindest teilweise auf dem Mangel an neuen therapeutischen Anwendungsmethoden, die solche einschließen, die auch auf den neuralen Bestandteil der Krankheit abzielen.
  • Der Vagus überträgt auch das neurogene, menschliche in Ohnmacht fallen (d. h. vasovagale Synkope). Eine vasovagale Reaktion ist durch eine unangebrachte Abnahme des Blutdruckes und/oder der Herzfrequenz gekennzeichnet. Patienten, bei welchen davon ausgegangen wird, dass sie unter einer vasovagalen Synkope leiden, werden einem klinischen Test unterzogen (d. h. dem Kipptest), bei welchem die Auslösung des in Ohnmacht Fallens durch ein Kopfüberkippen in der Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneimitteln (z. B. Isoproterenol) versucht wird. Dies ist ein lästiger und teurer Test. Weiterhin ist zur Zeit kein diagnostisches Verfahren verfügbar, um die Schwere dieser Pathologie quantitativ zu bestimmen.
  • Adenosin-5'-triphosphat (ATP) ist ein Purinnukleotid, das in jeder Zelle des menschlichen Körpers gefunden wird, wo es eine Hauptrolle bei dem zellulären Metabolismus und bei der Energetik spielt. Außerhalb der Zellen hat ATP jedoch verschiedene Wirkungen auf viele verschiedene Gewebe und Organe. Es ist bekannt, dass die Wirkung extrazellulärer ATP durch bestimmte Zelloberflächen-Rezeptoren, die P2-Purinrezeptoren, übertragen werden. Diese Rezeptoren werden in zwei Familien unterteilt: P2x und P2y (Abbracchio und Burnstock, Pharmacol. Ther. (1994) 64, 445–475). Die Klassifikation beruht auf bestimmten Gesichtspunkten der Signaltransduktion, die durch die Aktivierung dieser Rezeptoren sowie der relativen Agonistenwirksamkeit der ATP und der ATP-Analoga in verschiedenen Systemen ausgelöst werden. Beispielsweise sind P2x-Purinrezeptor übertragene Antworten durch die Reihenfolge der Agonistenwirksamkeiten von α,β-Methylen-ATP gekennzeichnet, die größer als β,γ-Methylen-ATP ist, die größer als ATP und 2-Methyl-thio-ATP (diese zwei sind gleich) ist.
  • Daher wurde erkannt, dass Purinrezeptoren einzigartig sind und dass ihre Stimulation bestimmte Mechanismen in Gang setzt. Es ist bekannt, dass extrazelluläres ATP die neuralen Elemente über die Aktivierung eines P2x-Purinrezeptors beeinflusst.
  • Trezise et al.. Br. J. Pharmacol. (1993) 110, 1055–1060 haben gezeigt, dass ATP Vagusfasern von Ratten in vitro depolarisieren können und dass diese Wirkung durch P2x Purinrezeptoren übertragen wird. Diese Ergebnisse sind jedoch aus einer ganzen Reihe von Gründen nicht auf das autonome Nervensystem von Menschen anwendbar. Zunächst einmal widmen sich Tests mit einzelnen Zellen nicht den Problemen des mit dem gesamten Gewebe verbundenen Purin-Metabolismus. Darüber hinaus ist ungewiss, ob Gewebe in vitro dieselben Rezeptortypen wie in vivo exprimieren. Weiterhin kann die mit ATP bei Ratten durchgeführte Arbeit nicht auf Menschen extrapoliert werden, weil Ratten bestimmte Typen afferenterlefferenter, durch ATP ausgelöster Reflexschleifen fehlen, die nur bei Katzen, Hunden und Menschen gefunden werden.
  • ATP wurde als ein Therapeutikum bei menschlichen Patienten verwendet. Beispielsweise wurde ATP für viele Jahre zur akuten Behandlung der paroxysmalen, supraventrikulären Tachykardie verwendet. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass der Mechanismus der Wirkung des ATP an dieser Stelle den Abbau von ATP zu Adenosin und die Wirkung von Adenosin auf das spezialisierte Gewebe des Herzens (d. h. atrioventrikulärer Knoten) einschließt. Die Verwendung von Adenosin an dieser Stelle ist tatsächlich Gegenstand von Belardinelli et al. US Patent Nr. 4,673,563. Es wurde auch gezeigt, dass ATP in Tiermodellen und in Menschen gegen Krebs wirkt. Jedoch schließt der Wirkungsmechanismus des ATP an dieser Stelle das Immunsystem und/oder die direkte Wirkung auf Tumorzellen ein und ist von dem autonomen Nervensystem unabhängig. Die Verwendung von ATP als Antikrebs-Behandlung ist Gegenstand von Rapaport US-Patent Nr. 5,049,372.
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen einzigartigen Ansatz zur Veränderung des Vagustonus und der vagalen, axonalen Reflexe in Menschen durch die Aktivierung und Blockade von P2x-Purinrezeptoren auf afferenten, vagalen Nervenenden in vivo zur Verfügung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Antagonisten oder eines allosterischen Modifikators von P2x-Purinrezeptoren, welche auf vagalen, afferenten Nervenenden angeordnet sind, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verringerung des Vagustonus bei einem Säugetier zur Verfügung, welches unter einem mit einem unerwünscht hohen Vagustonus in Verbindung stehenden Zustand leidet.
  • Der Antagonist kann Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2',4'-disulfonsäure sein. Der Zustand kann Asthma, Lungenembolie oder Bradyarrythmie sein.
  • Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Mediators eines P2x-Purinrezeptors, welcher auf einem vagalen, afferenten Nervenende angeordnet ist, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Diagnose eines abnormalen Vagustonus bereit, wobei das Medikament derart zur Verabreichung an einen Patienten ist, dass der durch den Mediator beim Patienten ausgelöste Vagusreflex gemessen und mit einem Standardreflex verglichen werden kann, wobei ein Reflex, der vom Standardreflex abweicht, eine abnormale Vagusfunktion anzeigt.
  • Der abnormale Vagustonus kann mit vasovagalen Synkopen in Verbindung stehen.
  • Diese und weitere Gesichtspunkte der Erfindung werden im Folgenden detaillierter beschrieben.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 ist eine schematische Darstellung der pulmonalen-pulmonalen und der axonalen Reflexe, die Gegenstand der Erfindung sind.
  • 2 ist ein Bronchogramm einer Kontrolle (Basisbedingungen) (Bild A) und ein Bronchogramm (Bild B), das die ausgeprägte Bronchokonstriktion zeigt, die durch die Verabreichung von ATP ausgelöst wurde (Bild B).
  • 3 zeigt (A) ein Elektrokardiogramm (EKG) (B) den systemischen, arteriellen Blutdruck (BP, mm Hg), (C) den Lungenluftstrom (AF, 1/min) und (D) den Trachealdruck (TP, mm H2O) von einem Hund nach der Verabreichung von ATP (durch einen Pfeil markiert, Sek. 0).
  • Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt einen neuen Ansatz zur Änderung des Vagustonuses des autonomen Nervensystems zur Verfügung. Die Behandlung von Zuständen, die mit dem parasympathischen Ast des autonomen Nervensystems verbunden sind, hat sich im Allgemeinen auf die Änderung des efferenten Teils des Vagussystems konzentriert. Die vorliegende Erfindung beruht auf dem neuen Ansatz, den afferenten Nervenfluss zu ändern, was wiederum letztendlich eine geänderte Antwort der efferenten Fasern hervorruft. Der geänderte Reflex kann cardio-cardial oder pulmonal-pulmonal sein.
  • Der cardio-cardiale Reflex schließt das afferente Signalaufkommen ein, das in der linken Kammer des Herzens ausgelöst wird und zum Hirn wandert, wo er zentral verarbeitet wird. Das Ergebnis der zentralen Verarbeitung ist ein efferentes, neurales Signalaufkommen, das das Herz erreicht, um eine Verlangsamung der Herzfrequenz und eine verringerte Kraft der Herzmuskelkontraktion zu bewirken. Der pulmonale-pulmonale Reflex besteht in ähnlicher Weise aus afferentem und efferentem Signalaufkommen sowie einer zentralen Verarbeitung, jedoch erreicht das efferente Signalaufkommen dieses Reflexes die Lunge, um eine Bronchokonstriktion zu bewirken. 1 veranschaulicht den pulmonalen-pulmonalen Reflex. Bei beiden Reflexen geben die efferenten Nervenenden Acetylcholin ab, welches auf Zielzellen wirkt, d. h. es verlangsamt die Herzfrequenz oder bewirkt eine Konstriktion der Bronchien der Lunge. Diese Reflexe sind Schutzmechanismen des Körpers, der cardio-cardiale Reflex verringert die Arbeitsbelastung des Herzens und reduziert so den Sauerstoffbedarf. Der pulmonale-pulmonale Reflex schützt die Lunge, indem die Menge an in die Lunge eindringendem, schädlichem Material beschränkt wird. In der gleichen Weise wie Patienten Arzneimittel bekommen, um ihre Körpertemperatur zu senken, wobei die Erhöhung der Temperatur ein Schutzmechanismus gegen eine bakterielle Infektion ist, gibt es bei bestimmten pathophysiologischen Bedingungen einen Bedarf, die cardio-cardialen und die pulmonalen-pulmonalen Reflexe zu ändern.
  • Bei einem Gesichtspunkt der Erfindung können die Vagusreflexe eines Patienten geändert und das Ausmaß der Antwort beobachtet werden. Gemäß dieser Ausführungsform wird das efferente Nervensignalaufkommen beobachtet und mit dem Standard des efferenten Nervensignalaufkommens verglichen, der mit einer normalen Vagusfunktion verbunden ist. Eine Abweichung von dem Standard, d. h. einer normalen Vagusantwort, wird dazu dienen, dem Kliniker bei der Bestimmung der Schwere des Zustandes eines Patienten zu helfen, und auf eine geeignete Behandlung hindeuten. Eine Standard-Vagusantwort ist die eines gesunden Menschen. Wie vom Fachmann eingesehen werden würde, könnte eine Standardantwort erhalten werden, indem man den Vagusreflex gesunder Patienten als Antwort auf einen gewählten Mediator misst.
  • Der Vagus wurde auch mit der Pathophysiologie der akuten Phase der Lungenembolie in Verbindung gebracht. Der Mechanismus des erhöhten Vagustonus war an dieser Stelle nicht bekannt. Jedoch wird gemäß der vorliegenden Erfindung davon ausgegangen, dass von aktivierten Plättchen in den Lungen abgegebenes ATP P2-Purinrezeptoren aktiviert, die auf vagalen, afferenten Nervenenden lokalisiert sind, und dadurch einen pulmonalen-pulmonalen Vagusreflex auslösen. Dieser Reflex bewirkt eine Bronchokonstriktion und eine bronchiale Sekretion. Beide, die Bronchokonstriktion und die Schleimpfröpfe in den Bronchien, die gewöhnlich bei Patienten zum Zeitpunkt der Lungenembolie gefunden werden, tragen an dieser Stelle zu den Todesursachen bei.
  • Gemäß weiteren Gesichtspunkten der Erfindung können während der akuten Phase der Lungenembolie ausgelöste Vagusreflexe durch einen dem Patienten verabreichten, antagonistischen Mediator unterdrückt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Vagustonus durch die Verabreichung eines oder Mediatoren geändert werden. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignete Mediatoren wirken auf P2x-Purinrezeptoren an den afferenten Nervenenden.
  • Die Verabreichung eines oder mehrerer Mediatoren ist durch eine besonders gezielte Verabreichung vorzuziehen. Beispielsweise können ortsgebunde Katheter verwendet werden, um den Mediator am gewünschten Ziel zu verabreichen.
  • Ein Antagonist wird verabreicht, wenn der Vagustonus zu hoch ist, und/oder um axonale Reflexe zu unterdrücken. Beispielsweise würden Patienten, die unter Asthma oder anderen obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, von der vorliegenden Erfindung profitieren. Gemäß diesem Verfahren kann ein Antagonist des P2x-Purinrezeptors, wie beispielsweise Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2',4'-disulfonsäure, verabreicht werden, um den Vagustonus zu senken.
  • Bei der vorliegenden Erfindung können die Mediatoren der vorliegenden Erfindung in therapeutisch wirksamen Mengen gemäß vom Fachmann anerkannten Verfahren verabreicht werden.
  • Die Art der Verabreichung der Mediatoren schließt alle Mittel ein, die einen Kontakt des aktiven Inhaltsstoffes mit der Wirkungsstätte des Mittels im Körper eines Säugetiers oder in einem Körperfluid oder -gewebe herstellen. Diese Arten der Verabreichung beinhalten orale, topische, hypodermale, intravenöse, intramuskuläre und intraparenterale Verfahren der Verabreichung. Sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Der Mediator kann durch einen auf die Stelle der afferenten Nervenenden gerichteten Katheter verabreicht werden. Bei der Durchführung der Erfindung können die Mediatoren alleine oder in Kombination mit anderen, in der Erfindung verwendeten Verbindungen verabreicht werden. Andere pharmazeutische Verbindungen werden vorzugsweise mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird.
  • Die Verabreichung der Verbindungen an Säugetiere, vorzugsweise Menschen, erfolgt vorzugsweise in therapeutisch wirksamen Mengen. Die bei einer besonderen Gelegenheit verabreichte Dosis wird von Faktoren, wie beispielsweise den pharmakodynamischen Eigenschaften der Verbindung, der Art und dem Weg der Verabreichung, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art der gleichzeitig laufenden Behandlung, der Behandlungshäufigkeit und der gewünschten Wirkung, abhängen.
  • Es wird erwogen, dass die tägliche Dosis einer bei der Erfindung verwendeten Verbindung in dem Bereich von ungefähr 1 μg bis ungefähr 100 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise von ungefähr 10 μg bis ungefähr 20 mg pro kg pro Tag, sein wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen können als eine einzelne Dosis, als geteilte Dosen oder fortwährend verabreicht werden. Der Fachmann wird in der Lage sein, auf der Grundlage der Überlegungen dieser Erfindung die Dosis, die Form und die Menge nur mit Routineversuchen zu bestimmen.
  • Als pharmazeutische Zusammensetzung kann die Verabreichung parenteral, in steriler, flüssiger Dosisform oder topisch in einem Träger sein. Die Mediatoren können gemäß Standardverfahren im Bereich pharmazeutischer Präparationen in Verabreichungsformen formuliert werden. Siehe Gennaro Alphonso, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEd., (1990) Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
  • Für die parenterale Verabreichung können die Überträger mit einem geeigneten Träger oder Verdünner, wie beispielsweise Wasser, einem Öl, einer Salzlösung, wässriger Dextrose (Glucose) und verwandten Zuckerlösungen, und einem Glykol, wie beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykol, gemischt werden. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz der Verbindung. Stabilisatoren, Antioxidatien und Konservierungsstoffe können auch zugegeben werden. Geeignet sind Sulfit und Ascorbinsäure, Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Geeignete Konservierungsstoffe beinhalten Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
  • Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend und nicht dazu gedacht, die vorliegende Erfindung zu beschränken.
  • Beispiele
  • Die Versuche wurden wie in Pelleg und Hurt, J. Physiol. (1996) 490.1, 265–275 beschrieben durchgeführt. Die Versuche wurden an anästhesierten (Natriumpentobarbital, 30 mg kg–1 plus 3 mg kg–1', h–1 I. V.) Hunden (17,0 ± 0,6 kg; beide Geschlechter) durchgeführt, die künstlich mit Raumluft unter Verwendung eines Beatmungsgerätes beatmet wurden. Der physiologische Bereich für den arteriellen Blut pH, PO2 und PCO2 (7,32–7,42, 85–110 mm Hg bzw. 28–41 mm Hg) wurde durch Anpassung der Beatmungsgeschwindigkeit und des Atemzugvolumens sowie durch ergänzten O2 aufrecht erhalten. Die Körpertemperatur wurde mit einer beheizten Matratze (rektaler Temperaturbereich 36,2–37,2°C) aufrecht erhalten. Der systemische, arterielle Blutdruck wurde mit einem Millar Druckwandler bestimmt, der in der Aorta descendens angeordnet war. Eine periphere Vene wurde zur Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung und zur Aufrechterhaltung der Anästhetikumdosen kanüliert. Die Katheter wurden über die rechte, femorale Vene und das linke Herzohr eingebracht und in dem rechtem Atrium bzw. dem linken Atrium zur Verabreichung der Testlösungen angeordnet. Für die intrapulmonale Verabreichung der Arzneimittel und der Testverbindungen wurde ein Swan-Ganz-Katheter über eine femorale Vene eingebracht und in dem distalen Teil der rechten pulmonalen Arterie angeordnet. Der Brustkorb wurde mittels einer längslaufenden Sternotomie geöffnet. Der rechte, zervikale, vagosympathische Strang wurde mittels eines mid-zervikalen, längslaufenden Schnittes der Haut und einer vorsichtigen Dissektion der Halsmuskeln und des verbindenden Gewebes freigelegt. Die Ecken der geschnittenen Haut wurden angehoben und gesichert, um eine Mulde zu bilden, die mit warmem (37°C) Mineralöl gefüllt wurde. Ein Ausschnitt des vagosympathischen Stranges wurde auf einer kleinen Platte aus schwarzem Perspex plaziert, und feine Zweige wurden von dem Hauptbündel durch vorsichtige Dissektion unter Verwendung mikrochirurgischer Hilfsmittel und eines Dissektionsmikroskops (Modell F212, Jenoptik Jena GmbH, Deutschland) abgetrennt.
  • Die extrazellulären, neuralen Aktionspotentiale wurden unter Verwendung einer maßgefertigten Bipolarelektrode aufgezeichnet, die aus zwei Platin-Iridium-Drähten (1,25 × 0,0125 cm) bestand und die über ein abgeschirmtes Kabel an einen hochohmigen Differentialvorverstärker (Modell AC 8331, CWE Inc., Ardmore, PA, USA) angeschlossen war. Das Ausgangssignal des Differentialvorverstärkers wurde einem Differentialnachverstärker (Modell BMA-831/C, CWE, Inc.) zugeführt. Isolierte Fasern wurden an das Platindraht-Paar angelegt. Vagus C-Fasern mit chemosensitiven Enden haben eine spärliche, unregelmäßige Entladung, die niemals mit den Herz- oder Atmungszyklen in Verbindung stehen. Eine Bestätigung des Fasertyps wurde erhalten, indem man: erstens die Antwort auf Capsaicin (10 μg kg–1, intra-rechts atrialer Bolus) beobachtete; zweitens die Antwort auf mechanische Stimulation der Lunge durch sanftes Erforschen mit einem Forzeps sowie Aufblasen der Lungen auf das 2-3fache des Lungenvolumens beobachtete; und drittens die Geschwindigkeit der Leitung unter Verwendung einer stimulierenden Elektrode bestimmte, die distal zu der anfänglichen Aufzeichnungstelle angeordnet war.
  • Eine Untergruppe der Tiere wurde mit PTX (30 μg kg–1, in eine periphere Vene der Tiere bei Bewusstsein gegeben) 48 h vor dem Versuch behandelt. (PTX wurde von Dr. E. Hewlett, University of Virginia, Charlottesville, VA, USA gespendet). Die Tiere zeigten während dieser Zeitspanne keine Leidenszeichen. Diese Tiere wurden vor der und 48 h nach der PTX-Verabreichung Glucose-Toleranzversuchen unterzogen, um die PTX-Intoxikation zu bestätigen. Der Test bestand aus der Verabreichung eines Bolus Dextrose (1,1 g kg–1, I. V.) und der nachfolgenden Entnahme von Blutproben (5 ml, alle 10 min). Die Glucose- und Insulinmengen in den während dieses Tests entnommenen Blutproben wurden durch das diagnostische Labor an der Cornell Universität, New York State College of Veterinary Medicine, Ithaca, NY, USA bestimmt.
  • Die Purinverbindungen (ATP, Adenosin-5'-diphosphat (ADP), Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und Adenosin; 3–6 μmol kg–1 und Capsaicin (10 μg kg–1) wurden als ein schneller Bolus in das rechte Atrium (5 ml Testlösung + 5 ml physiologoische Salzspülung) oder in die rechte Lungenschlagader (1 ml Testlösung + 3 ml physiologoische Salzspülung) gegeben. Wenn es in die letztere Stelle gegeben wurde, wurden kleinere Dosen verwendet, d. h. 0,5–3 μmol kg–1 für die Purinverbindungen und 1–5 μg kg–1 für Capsaicin. α,β-Methylen-ATP (α,β-mATP) und β,γ-Methylen-ATP (β,γ-mATP) wurden nur als eine niedrige Dosis gegeben (0,75 μmol kg–1), um systemische Nebeneffekte zu vermeiden. Die Volumenkontrollen bestanden entweder aus 5 + 5 ml oder 1 + 3 ml physiologischer Salzlösung. Alle Injektionen wurden auf die gleiche Weise durch dieselbe Person durchgeführt. Um die Beteiligung von Barorezeptoren bei der aufgezeichneten, neuralen Aktivität auszuschließen, wurde die letztere vor und nach einem Bolus Nitroglycerin (1 mg, I. V.; n = 5) beobachtet. Die Wirkung der ganglionären Übertragungsblockade auf die Wirkung von ATP und Capsaicin wurde durch die Verabreichung von Hexamethonium (10 mg kg–1, I. V.; n = 7) bestimmt.
  • Zur Bestimmung des Purinrezeptor-Untertyps, der die Wirkung des ATP auf die pulmonalen, vagalen Nervenenden überträgt, wurden ATP und Capsaicin vor (Kontrolle) und nach der Verabreichung von entweder dem selektiven P2x-Purinrezeptor-Antagonisten Pyridoxal-Phosphat-6-azophenyl-2',4'-disulfonsäure (PPADS; 15 mg kg–1, I. V.; 2,5–5,0 mg kg–1, intrapulmonale Arterie; n = 6) oder dem selektiven P2y-Purinrezeptor-Antagonisten, Reaktivblau 2 (Reactive Blue RB2, Cibacron Blue 3GA, Sigma; 7,7 mg kg–1, I. V.; n = 4) gegeben.
  • Am Ende der Versuche wurden die Tiere unter Verwendung von Pentobarbital (100 mg kg–1, I. V.) plus 3 M KCl (10 ml, I. V.) getötet.
  • Die Ergebnisse werden als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben.
  • Beispiel 1
  • Wirkungsmuster von Capsaicin und ATP und ATP-Analoga
  • Bei anästhesierten Hunden mit einem stabilen Sinusrythmus, einer Sinuszyklenlänge von 443 ± 25 ms und einem mittleren systemischen, arteriellen Blutdruck von 89 ± 6 mm Hg löste die rechte, arterielle Capsaicin-Verabreichung (10 μg kg–1) eine Häufung von Aktionspotentialen in den rechten, zervikalen Vagusfasern aus, die mit einer vorübergehenden Verlangsamung der Herzfrequenz und einem Absinken des arteriellen Blutdrucks verbunden war. Ähnliche Antworten wurden bei sechsundvierzig Fasern bei achtunddreißig Hunden aufgezeichnet. Die ATP-Verabreichung bewirkte ähnliche Effekte, d. h. eine Häufung von Aktionspotentialen in den gleichen Fasern, eine vorübergehende Verlängerung der Sinuszykluslänge und ein Absinken des systemischen, arteriellen Blutdrucks (d. h. Capsaicin und ATP verringerten den Blutdruck maximal auf 20 ± 4 bzw. 58 ± 3%). Die Zeit bis zum maximalen, negative, chronotropen Effekt von ATP war signifikant kürzer als die Zeit bis zum maximalen, vasodilatorischen Effekt. Die verstrichene Zeit von dem Moment der Injektion von Capsaicin und ATP bis zum Beginn der neuralen Impulse und die Dauer der ausgelösten Impulse waren ähnlich. Viel kleinere Mengen von ATP (0,5–3 μmol kg–1) und Capsaicin (1–5 μg kg–1), die in die rechte Lungenschlagader gegeben wurden, lösten eine neurale Aktivität aus, die der beobachteten ähnelte, die der rechten, arteriellen Verabreichung dieser Verbindungen folgte. Die Abbauprodukte von ATP, ADP, AMP und Adenosin regten die Fasern nicht an (n = 30), die durch ATP und Capsaicin angeregt wurden.
  • Beispiel 2
  • Charakterisierung der durch ATP angeregten Nervenfasern
  • Die Fasern waren ansonsten ruhig, ohne Aktivität, die mit entweder der Herzfrequenz oder dem Atemzyklus verbunden war. Die mechanische Stimulation der rechten Lunge löste eine Häufung von Aktionspotentialen in den Fasern aus. Eine Erhöhung des Trachealdruckes, die durch ein Aufblasen der Lunge auf das 2-3fache ihres Atemzugvolumens bedingt war, regte die Fasern an. Eine intra-linke, atriale ATP-Verabreichung führte nicht zu einer Anregung der Fasern, was darauf hinweist, dass ihre Enden nicht im Herz und/oder den Bronchien waren. Die Zeit zur Häufung neuraler Aktionspotentiale im Anschluss an das rechte, atriale ATP und Capsaicin (Latenz) war kurz, ungefähr 3 s, und schloss so die Aktivierung der bronchialen Fasern aus. Die Leitungsgeschwindigkeit der Fasern war langsam (0,850,13 ms'; Bereich, 0,54–1,58; n = 7), innerhalb dem für pulmonale C-Fasern von Hunden bekannten Geschwindigkeitsbereich.
  • Beispiel 3
  • Wirkung von Nitroglyzerin
  • Das Absinken des systolischen, arteriellen Blutdruckes, das durch Nitroglyzerin (1 mg, I. V.) erzeugt wurde, von 104 ± 12 auf 77 ± 8 mm Hg (26 ± 6%, p < 0,05; n = 5), löste keine bestimmte Aktivität in den Fasern aus, in denen die Häufung von Aktionspotentialen durch Capsaicin und ATP ausgelöst wurde.
  • Beispiel 4
  • Wirkungen von Hexamethonium
  • Eine Behandlung mit dem Ganglion-Blocker Hexamethonium (10 mg kg–1, I. V.; n = 7) änderte nicht das afferente Signalaufkommen, das entweder durch Capsaicin oder ATP ausgelöst wurde, schwächte jedoch merklich die negativen, chronotropen Aktionen der beiden Verbindungen ab. Das durch Capsaicin bewirkte Absinken des systemischen, arteriellen Blutdruckes wurde auch durch Hexamethonium verhindert. Im Gegensatz dazu änderte Hexamethonium nicht die Wirkung von ATP auf den Blutdruck.
  • Die Tatsache, dass Hexamethonium nicht die durch ATP bewirkte, vorübergehende Abnahme des Blutdrucks und die signifikant längere Zeit zum maximalen Effekt von ATP auf den Blutdruck veränderte, versus der von Capsaicin weist darauf hin, dass ein nicht-neuraler Faktor, d. h. Adenosin, das Produkt des enzymatischen ATP-Abbaus, zu einem erheblichen Teil die periphere, vasodilatorische Wirkung von ATP überträgt.
  • Beispiel 5
  • ATP-Signalübertragung an pulmonalen C-Faserenden
  • Da weder ADP, noch AMP, noch Adenosin (äquimolare Dosen in der gleichen Weise wie bei ATP gegeben) Aktionspotentiale in irgendeiner der getesteten Fasern auslösten, wurde die Hypothese aufgestellt, dass P2-Purinrezeptoren die Wirkung von ATP übertragen. Zum Testen dieser Hypothese wurden mehrere, verschiedene pharmakologische Mittel verwendet.
  • Erstens lösten die teilweise abbaubaren ATP-Analoga, β,γ-mATP (0,75 μmol kg–1) neurale Aktionspotentiale in keiner der untersuchten Fasern (5 Fasern in 5 Hunden) aus. Im Gegensatz dazu löste α,β-mATP (0,75 μmol kg–1) Häufungen von Aktionspotentialen in diesen Fasern (n = 7) aus, denen längere Zeitspannen (2–5 min) erhöhter Aktivität verglichen mit den pre-α,β-mATP Bedingungen folgten.
  • Zweitens schwächte der selektive P2x-Purinrezeptor-Antagonist PPADS die Zahl der durch ATP in den pulmonalen, vagalen C-Fasern (n = 6) ausgelösten Impulse merklich ab. Eine intra-rechts, pulmonale PPADS-Verabreichung verringerte die Zahl der durch die intra-rechts, pulmonale ATP-Verabreichung ausgelösten Aktionspotentiale in einer zeitabhängigen Weise. Im Gegensatz dazu beeinflusste PPADS nicht die neurale Antwort auf intra-rechts, pulmonal angewendetes Capsaicin.
  • Drittens beeinflusste der P2y-Purinrezeptor-Antagonist RB2 weder die Wirkung von ATP noch die von Capsaicin auf vagale, pulmonale, afferente C-Fasern (n = 4).
  • Während ATP und Capsaicin die gleichen, afferenten Fasern stimulieren, weisen die verschiedenen Potentiale und Antworten der beiden Verbindungen auf den P2-Purinrezeptor-Antagonisten PPADS darauf hin, dass verschiedene Rezeptoren ihre Wirkung übertragen.
  • Die Beispiele 1–5 zeigen, dass ein intra-rechter, atrialer ATP-Bolus eine vorübergehende Häufung von Aktionspotentialen in zervikalen, vagalen Fasern auslöst. Eine ähnliche Aktivität wurde durch Capsaicin ausgelöst, das auf gleiche Weise gegeben wurde. Eine neurale Aktivität wurde in ansonsten ruhigen, langsam-leitenden Fasern ausgelöst. Adenosin, AMP oder ADP lösten diese Aktivität nicht aus. α,β-mATP war viel wirksamer als ATP, während β,γ-mATP inaktiv war. PPADS, jedoch nicht RB2 beseitigten diese Wirkung von ATP und weder PTX noch Hexamethonium verhinderten diese Wirkung von ATP.
  • Beispiel 6
  • ATP stimuliert pulmonale, vagale, afferente C-Faserenden durch Aktivierung von P2x-Purinrezeptoren
  • Die Tatsache, dass Adenosin, AMP und ADP, im Gegensatz zu ATP, neurale Antworten nicht auslösten (Beispiel 1), weist darauf hin, dass die Wirkung von ATP durch einen P2-Purinrezeptor übertragen wird. Weiterhin weist die Struktur-Funktionskaskade: α,β-mATP >> ATP >> β,γ-mATP, wie in Beispiel 5 gezeigt, deutlich darauf hin, dass der durch ATP aktivierte P2-Purinrezeptor der des P2x-Untertyps war. Dies wird durch die mit den P2-Purinrezeptor-Antagonisten erhaltenen Daten gestützt (Beispiel 5). Insbesondere PPADS, ein P2x-Purinrezeptor-Antagonist, nicht jedoch RB2, ein P2y-Purinrezeptor-Antagonist, blockiert die Wirkung von ATP auf die pulmonalen, vagalen, afferenten C-Fasernervenenden effektiv.
  • Beispiel 7
  • ATP-ausgelöste Bronchokonstriktion beim Hund
  • ATP (8 μmol/kg) wurde als ein schneller Bolus in das rechte Atrium des Herzens des anästhesierten Hundes gegeben. Acht Sekunden später wurde unter Verwendung von Tantalpulver und digitaler Fluoroskopie ein Bronchogramm erhalten. 2 ist ein Bronchogramm einer Kontrolle (Basisbedingungen) (Bild A) und ein Bronchogramm (Bild B), das die durch die ATP-Verabreichung ausgelöste, deutliche Bronchokonstriktion zeigt (Bild B). Die Wirkung von ATP war vorübergehend und alle beobachteten Parameter gingen innerhalb von 120 Sekunden zu den Basiswerten zurück.
  • Beispiel 8
  • Wirkungen von ATP auf den respiratorischen Luftstrom
  • ATP (8 μmol/kg) wurde als ein schneller Bolus in das rechte Atrium des Herzens des anästhesierten Hundes gegeben. 3 zeigt das Elektrokardiogramm (EKG), den systemischen, arteriellen Blutdruck (BP, mm Hg), den pulmonalen Luftstrom (AF, 1/min) und den trachealen Druck (TP, mm H2O) des Hundes nach der ATP-Verabreichung (mit dem Pfeil markiert, Sek. 0). Wie durch 3 gezeigt, übte ATP deutliche, negative, chronotrope und dromotrope Wirkungen auf die Sinusknoten-Automatizität und auf die AV-Knotenleitung, auf den reduzierten BP und AF und auf den erhöhten TP aus. Alle diese Wirkungen waren vorübergehend und durch die bilaterale, zervikale Vagotomie deutlich abgeschwächt (nicht gezeigt).
  • Beispiel 9
  • Wirkungen von ATP auf den cardial-cardialen Reflex
  • Äquimolare Dosen (0,5, 1,0 μmol/kg) von ATP und von Adenosin wurden als schnelle Boli in die linke Coronararterie (LM), den Ramus circumclexus (Cfx) und den Ramus interventricularis anterior (LAD) bei anästhesierten Hunden mit geschlossenem Brustkorb (n = 5) vor und nach der bilateralen, zervikalen Vagotomie gegeben. Die Prozentzahl der maximalen Verlängerung der Sinuszykluslänge (%ΔSCL) und des Zeithöchstwerteffektes (tp) wurden bestimmt. %ΔSCL und tp waren 220 ± 62% und 2,1 ± 9,3 Sek. und 14,5 ± 5% und 7,4 ± 1,3 Sek. für ATP bzw. Adenosin (p < 0,01). Die bilaterale, zervikale Vagotomie verhinderte entweder die Wirkung von ATP oder schwächte sie merklich ab. Im letzteren Fall gab es keinen Unterschied zwischen den Wirkungen von ATP und Adenosin und ihr tp war ähnlich. Die Kaskade der Wirksamkeit der Stellen war für ATP LM >> Cfx > LAD. Also löst ATP einen Vagusreflex aus, indem es die vagalen, afferenten Nervenenden in dem linken Ventrikel stimuliert. Dieser Reflex überträgt die negative, chronotrope Aktivität von ATP und ist von Adenosin, seinem enzymatischen Abbauprodukt, unabhängig.

Claims (7)

  1. Verwendung eines Antagonisten oder eines allosterischen Modifikators von P2x-Purinrezeptoren, welche auf vagalen, afferenten Nervenenden angeordnet sind, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verringerung des Vagustonus bei einem Säuger, der unter einem mit einem unerwünscht hohem Vagustonus in Verbindung stehenden Zustand leidet.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Antagonist Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2',4'-disulfonsäure ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Zustand Asthma ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Zustand Lungenembolie ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Zustand Bradyarrythmie ist.
  6. Verwendung eines Mediators eines P2x-Purinrezeptors, welcher auf einem vagalen, afferenten Nervenende angeordnet ist, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Diagnose eines abnormalen Vagustonus, wobei das Medikament derart zur Verabreichung an einen Patienten ist, dass der durch den Mediator beim Patienten ausgelöste Vagusreflex gemessen und mit einem Standard verglichen werden kann, wobei ein Reflex, der vom Standardreflex abweicht, eine abnormale Vagusfunktion anzeigt.
  7. Verwendung des Mediators nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der abnormale Vagustonus mit einer vasovagalen Synkope in Verbindung steht.
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