DE3234537C2 - Verwendung von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionatdihydrat zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Medizin. Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, das aus einem Wirkstoff und einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel besteht, enthält erfindungsgemäß als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionatdihydrat folgender Formel: (Formel) Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird zur Behandlung der ischämischen Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen verschiedener Ätiologie, Stenokardie und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen verwandt.

Description

(CH₃)₃NNHCH₂COÖ · 2H₂O

zusammen mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel zur oralen Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

Heutzutage stellen Herzglykoside Hauptarzneimittel dar, die den Herzmuskel selektiv tonisleren. Dazu ge- *> hören DlgitalfspiSparate sowie Präparate von Adonis, Sirophanthus, Convallaria (M. D. Maschkovskl »Arzneimittel«, Moskwa, Verlag Medizyna, 1977).

Zu den Hauptnachtellen der Glykoslde gehört deren niedriger therapeutischer Index. Bei der Überdosierung der Präparate entwickeln sich ernste Komplikationen: scharfe Bradykardle, poiytope Extrasystolle, Blgemlnle, Trlgeminle, die Verlangsamung der Herzvorkammer- und Kammerleitung, Kammerflimmern und Herzstillstand -* in der Diastolenphase.

Ein wesentlicher Nachteil besteht auch Im Ausbleiben einer deutlichen Korrelation zwischen dem Blutniveau des Präparats und dem erreichten Effekt. Außerdem erzeugen die Glykoslde häufig die Reizung der Magenschleimhaut und beeinflussen das Erbrechenszentrum, Indem sie dyspeptlsche Störungen auslösen.

Eine große Gruppe der Präparate zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen bilden Antlarrhyth- *! mlka. Eines der verbreltetsten Antlarrhythmlka Ist Novokalnamld, das bei verschiedenen Rhythmusstörungen, darunter auch M ExtrasystoJle erfolgreich angewandt wird. Jedoch kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen ausüben - Allgemeinschwäche, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit, dyspeptlsche Erscheinungen, und bei der intravenösen Einführung Ist die Entwicklung des kardlogenen Schocks möglich. Außerdem 1st das Präparat wegen der möglichen Hemmung der Kontraktionsfähigkeit des Myokards und der Herabsetzung des arteriellen Blutdrucks beim Myokardlnfarki mit großer Vorsicht anzuwenden.

Einen ähnlichen Nachte!! besitzen auch hochwirksame Präparate Ajraaün und Äthmozln [10-(3-Morphoiy!pro. plonyl)-phenothlazln-2-karbamldsäureäthylester-hydrochlorld], die die Kontraktionselgenschafien des Myokards ebenso herabsetzen, was zur Senkung des arteriellen Blutdrucks führt und deren Anwendung beim kardlogenen Schock und Hypotonie erschwert.

Die /J-Adrenoblocker (Indem!, Benzodlxln, Oxprenolol) besitzen auch eine Reihe negativer Nebenerscheinungen. Diese Verbindungen sind hochtoxisch (LD₅₀ von Inderal beträgt 30:50 mg/kg für weiße Mäuse), haben einen negativen Inotropen Einfluß, sind bei einer Reihe Herzerkrankungen, solcher wie Slnusbrsdykardle, atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, Bronchialasthma, Diabetes mellltus u. a. kontraindiziert. Deren Anwendung erzeugt häufig allergische Reaktionen.

4< Zum Kupieren der Stenokardieanfälle werden erfolgreich organische Nitrate angewandt, darunter Ist Nitroglyzerin am verbreltetsten. Das letztere verbessert den Tonus der Koronararterien und beeinflußt den Widerstand perlpherer Gefäße, was dem Herzen die Aufgabe des Blutauswurfes In die Aorta erleichtert. Die negative Eigenschaft von Nitroglyzerin 1st der Effekt von kurzer Dauer und die Fähigkeit, auf Kosten der Veränderung des Tonus von Schädelvenen auseinanderdrückende Kopfschmerzen hervorzurufen.

5« Es 1st auch ein Naturmetabollt y-Butyrobetaln bekannt, das ein breites biologisches Wirkungsspektrum, darunter auch den Einfluß auf das kardiovaskuläre System aufweist (Nature, 183, 328, 1959). Jedoch *lrd y-Butyrobetaln Im Organismus schnell bis Karnitln metaboüslert und besitzt Im Zusammenhang damit nur einen kurzzeitigen Effekt.

Aus der GB-PS 20 57 432 ist das 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazln)-propionat, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie die Verwendung als Wachstumsstlmulator für Tiere und Vögel bekannt.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen bereitzustellen, das eine hohe Effektivität, eine anhaltende Wirksamkeit, die Fähigkeit, dauernde Remissionen zu erzeugen, bei einer außerordentlich niedrigen Toxlzltät beim praktischen Ausbleiben der Nebenreaktionen besitzt. Die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe wird wie aus dem vorstehenden Anspruch ersichtlich gelöst. w. Aus der GB-PS 20 57 432 war zwar zu entnehmen, daß der erfindungsgemäß einzusetzende Wirkstoff eine bestimmte physiologische Wirkung bei Tieren entwickelt, und zwar In einer für das Wachstum ähnlich wie Antibiotika bedeutenden Richtung. Es bestand Jedoch keine Veranlassung zu vermuten, daß der Verbindung eine In der Humanmedizin anwendbare Wirkung zukommt. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Stimulierung des Wachstums und der Fähigkeit, Koronararterien zu erweitern.

Spezielle experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, daß dem bereitgestellten Präparat die Fähigkeit zukommt, Koronararterien zu erweitern, Indem es die Assimilation energetischer Stoffe durchs Myokard beschleunigt, den Mltochondrlenapparat der Myokardzelle beeinflußt, was letzten Endes zu einer ausgeprägten Entwicklung des positiven Inotropen Effekts des Herzmuskels beiträgt.

Das erfindungsgemäß zu verwendende Arzneimittel wird zur Behandlung beispielsweise solcher Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Herzfehlern, Myokarditis, Kardiosklerose, Ischämische Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen verschiedener Genese angewandt. In diesen Fällen übersteigt sein Effekt die therapeutische Wirkung anderer Arzneimittel, einschließlich beispielsweise solche Präparate, wie Herzglykoside, /J-Adrenoblocker, Karbokromen. Besonders deutliche therapeutische Ergebnisse wurden im Falle einer chronischen Dekompensation bei rheumatischen Herzfehlern, bei akuter Kreislaufinsuffizienz Im Falle des Myokardinfarkts erhalten. Mit einem positiven, aber weniger ausgeprägten Effekt wird das Arzneimittel bei paroxysmaler Tachykardie, Flimmern, AV-BIock, Paroxysmen angewandt. Das erfindungsgemäße Präparat wurde In Tierversuchen und in der Klinik an Kranken mit verschiedenen Pathologiearten geprüft.

So wurde beispielsweise der Einfluß des Präparats auf die Veränderung der arrhythmogenen und letalen Kalziumchlortddosls untersucht. Der Versuch wurde an weißen Mäusen beiderlei Geschlechts von 19 bis 28 g Körpergewicht durchgeführt, die mit Urethan narkotisiert wurden und denen das EKG In der transthorokalen Abteilung remeülert wurde. Den Versuchstieren wurde In die Schwanzvene 2%Ige Kalziumchloridlösung mit einer ständigen Geschwindigkeit (0,1 ml während 15 see) eingeführt. Es wurden die durchschnittliche Kalziumchloriddosis, die das Entstehen der Arrhythmie erzeugt, und die Dosis, welche zum Herzstillstand führt, bestimmt. In den Versuchsgruppen wurden den Tieren 45, 60, 120, 180 und 240 min vor dem Beginn der KaI-zlumchloridelnführung die zu untersuchenden Stoffe eingeführt (Tabelle 1). Dabei wurde festgestellt, daß sogar die einmalige vorläufige lntraperltoneale.Einführung des Präparats auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trimetbylhydrazinium)-proplonat die arrhythmogene und Letaldosis von Kalziumchlorid erhöht. Zwar rufen bekannte Arzneimittel Novokalnamld und Chinldln In entsprechender Dosierung eine deutlicher ausgeprägte Erhöhung der arrhythmogenen Kalzlumchlorlddosis hervor, löst das Präparat einen anhaltenderen antiarrhythmischeri Effekt bei einer wesentlich niedrigeren Toxlzltät aus (Tabelle 2).

Die antiarrhythmische Wirksamkeit wuroe in den Versuchen an mit Urethan narkotisierten 190 bis 230 g schweren weißen Ratten beiderlei Geschlechs untersucht, bei welchen das EKG registriert wurde. In die Vena femoraüs der Ratten wurde mit einer ständigen Geschwindigkeit Akonltln eingeführt und es wurden die arrhythmogene und Letaldosis von Akonltln und deren Verändern:^ unter dem Einfluß der Schutzwirkung des zu untersuchenden Arzneimittels bestimmt. Es wurde festgestellt, daß das Arzneimittel einen ausgeprägten Schutzeffekt auch bei der peroralen Einführung besitzt (Tabelle 3).

So erhöht die prophylaktische Anwendung des Präparats bei der täglichen peroralen Einführung in einer Dosis von 25 mg/kg während einer Woche wesentlich die arrhythmogene und Letaldosis von Akonitin (um 38,7 bzw. 27,6«), das 1 bis 2 Stunden nach der letzten Einführung des Präparats Injiziert wird. Bei einer längeren Anwendung sind die Schutzeigenschaften des Präparats noch deutlicher ausgeprägt (Tabelle 5).

Der Einfluß des Präparats auf die Veränderung der arrhythmogepen Strophantin-G-Dosls wurde in den Versuchen an 3,0 bis 3,6 kg schweren Kaninchen beiderlei Geschlechts untersucht, denen in die Randohrvene Strophantin G in einer Dosis von 60 μg/kg und je 5 bis 10 min zu 5 bis 10 μg/kg bis zum Auftreten einer ständigen Ventrlkelextrasystolle eingeführt wurde. In den Versuchsgruppen wurde prophylaktisch 20 bis 30 min vor der Giykcsiucinfürirung die Lösung von 3-(2,2,2-Trirneihy1hydraziniuni)-propicmai intravenös injiziert, das EKG wurde in der U Standardableitung registriert.

Tabelle 1

Die Veränderung der arrhythmogenen und Letaldosis von CaCl₂ je nach der Zeit nach der Einführung der untersuchten Arzneimittel in Mäuseversuchen

Lfd. Arzneimittel Prophylak- Zeit (min) Nr. tische Dosis 45 60 120 180 240

mg/kg, in- Dosis von CaCh, mg/kg

traperito- arrhyth- letale arrhyth- letale arrhyth- letale arrhyth- letale arrhyth- letale

nale Ein- mogene mogene mogene mogene mogene

führung

12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

1	Injektionsform	10	91,5	101,7	103,4	122,2	111,9	130 110,1	104,5
	des Arzneimit	30			106,7	122,8		117,5	114,9
	tels - 40%ige								103.6Γ
	3-(2,2,2-Trirae-								117,6 88,7
	thylhydrazini-
	um)-propionat-
	lösung in
	0,3%iger NaCl-
	Lösung
2	Novokainamid	10			114,16	120,8	86,85
		30			125,6	143	93,16
3	Chinidin	3	128,9	147,7	104,5	117,6	87,47
		10	120,84	138,54	119,48	126,2	94,5
4	Kontrolle		85	100.9

116

130,2 121,9

115,8

Tabelle 2

Akute Toxizität der Arzneimittel in den Versuchen an weißen Mäusen bei der
intravenösen Einführung

Arzneimittel

LD₃₀, mg/kg

Injektionsform des Arzneimittels 40%ige 3-(2,2,2- 4430 (3164,3-6202) Trimethylhydrazinium)-propionatlösung im destillierten

Wasser

Novokainamid 112 ( 97,39- 128,8)

Chinidin 68 ( 58,6- 78,88)

Tabelle 3

Antiarrhythmogene Wirksamkeit des Arzneimittels bei dessen wiederholter Einführung in den Versuchen an Ratten

Dosis des Arzneimittels (mg/kg), das peroral eingerührt wurde und enthält (in g):

Veränderung der Akonitindosis (in %) Einführung wäh- Einführung während 1 Woche rend 2 Wochen

3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionat Siliziumdioxyd von 99,9% Reinhcitsgrad und einer Teilchengröße von höchstens 5—20 nm Kartoffelstärke Methylzellulose Magnesiumstearat

25
100

0,4000

	C υ	C	υ	"3
0,0340	ogen	1	ogen
	E		E	υ •α
		U •α	■5	24,7
0,0586	χ?	27,6	rrhy	9,7
0,0024	cd	16,2	α
0,0050	dei	ϋ •α
	38,7	42,26
	55,6	34,6

Tabelle 4

Veränderung der arrhythmogenen Dosis von Strophantin G unter Einwirkung des
Arzneimittels

Arzneimittel

Präparatdosis, Arrhythmogene Arrhythmiemg/kg, Strophantindosis, dauer, min

intravenös

10%ige Injektionslösung des Arzneimittels; das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)-propionat enthält

10	90 ±	15	12 ±	6
25	100 ±	10	8±	5
50	106 ±	12	15 ±	8
_	67 ±	9	20 ±	10

Es wurde festgestellt, daß das Präparat in einer Dosis von 10 mg/kg die arrhythmogene Strophantln-G-Dosls von 67 ±9 bis 90 ±15 pg/kg erhöht (Tabelle 4). Bei der weiteren Erhöhung der Präparatdosis steigt auch dessen Schutzwirkung an.

Um die therapeutische Wirkung des Präparats in bezug auf die Strophantinarrythmie zu untersuchen, wurde eine andere Versuchs&erle angestellt. Den Kaninchen beiderlei Geschlechts von 3,0 bis 3,8 kg Körpergewicht wurde Strophantin in einer Allgemeindosis von 80 \ig/kg intravenös eingeführt, die die Arrhythmie für 40 bis 60 min hervorrief. Auf diesem Hintergrund wurde In der Versuchsgruppe das zu untersuchende Präparat intravenös eingeführt.

Es wurde festgestellt, daß das Präparat auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazlnlum)-propionat In Dosen von 1 bis 3 mg/kg in den meisten Versuchen schon 1 bis 2 min nach der intravenösen Einführung die durch Strophantin G erzeugte Ventrfkeltachyarrhythmle der Kaninchen zeitweilig kupiert. Dabei vermindern sich auch die Veränderungen im Komplex QRST, nach der Einführung des Präparats !n einer Dosis von 5 mg/kg bleibt der reguläre Sinusrhythmus durchschnittlich für 12±5 min erhalten, dann wird allmählich die Arrhythmie wiederhergestellt, die durch die wiederholte Präparateinführung in einer Dosis von 2 bis 5 mg/kg von neuem beseitigt werden kann. In solchen Fällen bleibt der Sinusrhythmus während 15 bis 30 min aufrechterhalten und

In den meisten Versuchen wird die Arrhythmie nicht mehr v/lederhergestellt. Außerdem wurde der Versuch an narkotisierten Meerschweinchen von 600 bis 710 g Körpergewicht durchgeführt, denen in die Vena femoralia Strophantin IC In einer Allgemeindosis von 500 μg/kg eingeführt wurde.

Auf dem Arrhythmiehintergrund wurde In der Versuchsgruppe das Präparat auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonat Intravenös eingeführt. Dabei wurde festgestellt, daß das zu untersuchende Präparat schon 2 bis 3 min nach der Intravenösen Einführung die durch Strophantin K erzeugte Ventrikelarrhythmie zeitweilig kupiert (Diagramm). Dabei vermindern sich die Veränderungen Im Komplex QRST und verschwindet die atriale Fibrillation, wovon das Auftreten des »P«-Zahns zeugt. In einigen Fallen gelingt es auch bei der rechtzeitigen intravenösen Einführung des Präparats In Dosen von 2 bis S mg/kg den durch Strophantin K ausgelösten atrloventrikulären Block zu beseitigen (Diagramm).

Das Diagramm veranschaulicht d'e Aufnahme des EKG des Meerschweinchens. Der Einfluß der Verbindung I auf die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen.

A - EKG des Meerschweinchens der II Standardableltung und die Zeltregistration I see B - Fortsetzung der Aufnahme

1 - Ausgangs-EKG

2 - EKG 3 min nach der Einführung von Strophantin K In einer Dosis von 0,5 mg/kg

3 - EKG 2 min nach der Einführung des Präparats In einer Dosis von 2,0 mg/kg

4 - Aufnahme des EKG 8 min später

5 - Aufnahme des EKG 3 min nach der Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg (18 min nach

dem Beginn des Experiments)

6 - Aufnahme des EKG 15 min nach der Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg

7 - Aufnahme des EKG 5 min nach der wiederholten Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg

8 - Aufnahme des EKG 45 min nach der wiederholten Einführung des Präparats In einer Dosis von 5 mg/kg

Außerdem wurde das verwendete Präparat auf die spezifische antiarrhythmische und antianginale Wirkung untersucht. Zum Vergleich wurden bekannte Antlarrhythmlka - ChInIdIn, Novokainamld, Lldokaln und ein bekanntes antlanglnales Mittel - Karbokromen verwendet. In den Versuchen an Katzen von 2,9 bis 3,6 kg Körpergewicht wurde der Einfluß des neuen Arzneimittels am Beispiel des Arzneimittels in Form von lustiger wäßriger Lösung, das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonat enthält, auf die Schwelle der efek-"Ischen Fibrillation der Herzvorkammer und Ventrikel untersucht. Bei der künstlichen Atmung wurden nach dem Sezieren des Brustkorbes und des Perlkards auf das rechte Herzohr und die Herzspitze des linken Ventrikels nadeiförmige Elektroden aufgelegt. Die Reizung erfolgte mit rechtwinkeligen Impulsen I msec, 15 Stlmul/s. Die Stärke des durchs Herz passierenden Stroms wurde allmählich bis zum Auftreten der Flbrlllatlonen erhöht, die am EKG und nach dem arteriellen Blutdruck am Physlographen der Firma Narko Balo-Systems nachgewiesen wurden. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intravenös eingeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind In Tabelle 5 dargestellt. Dabei wurde festgestellt, daß das Arzneimittel In Dosen von 6 bis 15 mg/kg bei der Intravenösen Einführung die Schwelle der elektrischen Fibrillation der Herzvorkammer und Ventrikel um 40 bis 55% erhöht, Novokainamld übt den gleichen Effekt bei einer Dosis von 40 bis 55 mg/kg aus. ChInIdIn und Lldokaln sind bei niedrigen Dosen effektiv, besitzen jedoch eine wesentlich höhere Toxlzltät.

Zum Vergleich der Präparate wurde als Kriterium der therapeutischen Wirkungsbreite des Verhältnis der halbletalen Dosis zur halbeffektiven Dosis (LD_!O/ED₅o) ausgenutzt, das als antiarrhythmischer Index bezeichnet wurde. Der antiarrhythmische Index des erfindungsgemäßen Präparats, der lOssigen wäßrigen Lösung, die als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonat enthält, (443) Ist bei der gegebenen Arrhythmieform wesentlich höher, als der antiarrhythmische Index von ChInIdIn (26), Lldokaln (13) und Novokainamld (2,3). Die vergleichende Untersuchung der antiarrhythmischen Wirksamkeit der Arzneimittel auf dem Akonltlnmodell der Arrhythmie wurde In den Versuchen an 190 bis 240 g schweren weißen Ratten durchgeführt. Die zu untersuchenden Arzneimittel wurden Intraperltoneal 10 bis 40 min vor der Einführung von Akonltln Injiziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind In Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Antiarrhythmische Wirksamkeit und akute Toxizität der zu untersuchenden Arzneimittel

Lfd. Arzneimittel
Nr.

EDsomg/kg (LD50/ED50)

Elektrische Reizung des Herzens bei Katzen 3

Akonitinarrhythmie bei Ratten

EDsomg/kg
(LDso/ED»)
Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen
5

Akute Toxizität
bei weißen Mäusen
bei der intravenösen
Einführung von LD50,
mg/kg

lOtyige wäßrige Injektionslösung des Arzneimittels, das als Wirkstoff
3-(2.2,2-Trimethyl· hydraziniiim)-propionat enthält. _,,-

10,0 ±3,5 (443) 124

(354) 7,8 ± 2,3 (568)

4430
(3164,3-6202)

'ϋλ

Fortsetzung Lfd. Arzneimittel EDjomg/kg (LD50/ED50)

Elektrische Reizung des Herzens bei Katzen 3

Akonitinarrhythmie
bei Ratten

EDjomg/kg
(LDsc'EDso)
Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen
5

Akute Toxizität bei weißen Mäusen bei der intravenösen Einführung von LD50, mg/kg

Chinidin 2,6 ±0,5 (26) 4,3 ±0,6 (16) 2,3 ± 0,4

Novokainamid 46,0 ± 6,3 (2) 45,0 ± 5,0 (2,5) 55,0 ± 7,3

Lidokain 3,0 ±0,3 (13) - 3,8 ± 0,5

(30) 68

(58,6-78,88)

(2) 112

(97,99-128,8)

(11) 40

(33,3-48)

Auf diesem Arrhythmlenmodell weist da.« Arzneimittel eine wesentlich hAhere Wirksamkeit Im Vergleich zu

:i) bekannten Antiarrhythmika auf. So betragt der antiarrhythmische Index TOr das erfindungsgemäße Arzneimittel 354 und für ChInIdIn und Novokainamid betragen diese Werte 16 bzw. 2,5. Als drittes Arrhythmienmodell wurde die Strophantinarrhythmie bei Meerschweinchen verwendet. Den Meerschweinchen von 420 bis 710 g Körpergewicht wurde Strophantin K in einer Dosis von 450 μg/kg eingeführt. In der Kontrollgruppe rief diese Strophantindosis das Auftreten der Arrhythmie und das Eingehen der Tiere wahrend 12 bis 20 min hervor. Auf

2^ς dem Hintergrund der Arrhythmie wurden die zu untersuchenden Präparate Intravenös eingeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind In Tabelle 5 dargestellt. Die Versuche haben gezeigt, daß die Intravenöse Einführung des erfindungsgemäßen Präparats und des Novokalnamlds die Strophantinarrhythmie be! Meerschweinchen für 5 bis 20 min In 6 Versuchen aus 8 kupiert, jedoch ruft die Einführung von Lidokain und Chlnldln die Verbesserung nach den Angaben des EKG für 0,5 bis 3 min nur bei 4 aus 7 bzw. 4 aus 8 Tieren hervor.

Die Untersuchung des Einflusses des Präparats auf den arteriellen Blutdruck, die Atmung und auf hämodynamlsche Effekte von Noradrenalin, Isadrin, Novodrtn, Azetylcholln und Histamin wurde In Versuchen an mit Chlorase narkotisierten Katzen von 2,8 bis 4,0 kg Körpergewicht durchgeführt. Bei Tieren wurden der arterielle Blutdruck, die Atmung und das Elektrokardiogramm am Physlographen der Firma Narko BaIo-Systems registriert. ,

υ Es wurde festgestellt, daß das Präparat In Dosen von 0,5 bis 2,0 mg/kg bei der Intravenösen Einführung keine wesentliche Veränderung des arteriellen Blutdrucks, der Pulsfrequenz und der Atmung auslöst. Die genannten Präparatdosen verandern auch die Höhe der Antwortreaktionen auf btogene Amine nicht. Bei höheren Präparatdosen (15 bis 25 mg/kg) wird eine zeitweilige Senkung des arteriellen Blutdrucks um 5 bis 20 mm Hg nachgewiesen, die manchmal durch eine anhaltende (5 bis 12 min) Erhöhung des arteriellen Blutdrucks um 5 bis 10 mm Hg vom Ausgangswert ersetzt wird. Gleichzeitig wird eine zeitweilige Erhöhung der Antwortreaktion auf Histamin (um 5 bis 10*) und die Veränderung der Antwortreaktion auf die Einführung von Isadrin (um 5 bis 10%) und Azetylcholln 'um 10 bis 15%) beobachtet. Eine weitere Steigerung der Präparatdosis erzeugt keinen Anstieg der Veränderungen seitens des Blutdrucks und der Antwortreaktion auf die Einführung biogener Amine.

Es wurden auch Verglelchsuntersuchungen des verwendeten Arzneimittels und des Karbokromen In bezug

auf den Einfluß auf den Koronardurchfluß durchgeführt. Als Arzneimittel wurde das Präparat In Form von 20%lger Injektionslösung verwendet, das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnium)-proplonat In 0,9%lger

Natriumchloridlösung enthält. In akuten Versuchen an narkotisierten 2,9 bis 4,1 kg schweren Kauen wurden unter Bedingungen der künst-

sn liehen Atmung der arterielle Blutdruck In der Halsschlagader, der zentrale venöse Blutdruck In der rechten Herzvorkammer, die Volumengeschwindigkeit des Blutstroms im aufsteigenden Teil des Aortabogens und die Volumengeschwindigkeit des Koronarblutstroms registriert. Parallel wurde auch der Oxyhämogloblngehalt Im venösen Koronarblut registriert. Die vergleichenden Angaben der Effektivität des erfindungsgemäßen Arzneimittels und des Karbokromen sind In Tabelle 6 dargestellt

5<- Wie aus der Tabelle zu ersehen 1st, erhöhen das verwendete Präparat und Karbokromen In äquivalenten Dosen dauernd die Volumengeschwindigkeit des Koronarblutstroms beim geringen Einfluß auf den arteriellen Blutdruck. Die beiden Arzneimittel verändern nicht oder erhöhen etwas das Herzminutenvolumen. Außerdem erhöht das verwendete Arzneimittel ebenso wie Karbokromen dauernd die Sättigung des venösen Bluts des Koronarsinus mit Sauerstoff, und seine Toxizität ist 12mal niedriger als die von Karbokromen. Infolgedessen Ist

Ni der therapeutische Index des verwendeten Arzneimittels fast um das Dreifache höher (314 gegen 130).

Es wurde auch die allergene Aktivität des Präparats untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, daß das Präparat keine Reizung der Gefäßwände bei der intravenösen Einführung hervorruft, keine allergische Reaktion bei der Intravenösen und peroralen Einführung sowohl bei der einmaligen als auch bei der langwierigen (bis 30 Tage) Anwendung auslöst.

In Dosen bis 10 000 mg/kg rief das Präparat in den Versuchen an weißen Rauen weder eine embryotoxische noch eine teratogene Wirkung hervor, wenn es am beliebigen Tag der Schwangerschaft peroral angewandt wurde. Die Untersuchung der mutagenen Wirkung des Präparats auf Grundlage von 3-(2,2^-Trimethylhydrazlnlum)-proplonatdlhydrat an Drosophyllen und Salmonellen zeigte, daß das erfindungsgemäße Präparat keine

mutsgene Wirksamkeit besitzt.

Arzneimittel auf Grundlage von 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonatdlhydrat sind beim Aufbewahren bei einer Temperatur von +5° C mindestens wahrend 2 Jahre bestandig.

Das Präparat wurde an mehr als 65 Kranken mit verschiedener Pathologie des kardiovaskulären Systems, wie Herzrhythmusstörung verschiedener Ätlologle, ischämische Herzkrankheit, Stenokardle, Atherosklerose untersucht.

Da die Indikationen zur Anwendung des Präparats ziemlich begrenzt sind, wurde es In der Periode der klinischen Prüfung hauptsächlich den Kranken an Ischämischer Herzkrankheit (IHK) gegeben.

Unten werden die Ergebnisse der Analyse der Effektivität des Präparats bei 20 Männern und Frauen Im Alter von 25 bis 50 Jahren angeführt. Alle Kranken litten an typischen Stenokardleanfällen, 2 Kranke hatten eine ausgeprägte bei der Koronarographle festgestellte Pathologie der Koronararterlen, 5 Patienten hatten in der Anamnese einen GroBherdmyokardlnfarkt mit dem pathologischen O am Elektrokardiogramm. Allen Kranken wurde das Präparat peroral In einer Dosis von 20 bis 40 mg Wirkstoff pro 1 kg Körpergewicht verordnet, die der Kranke während des Tages zusammen mit der Nahrung im Laufe von 4 Wochen einnahm, was durchschnittlich 48 bis 96 g pro Behandlungskur betrug.

Tabelle 6 — -

Htmodynamische Indexe und die akute Toxizität des Arzneimittels, das als Wirkstoff 3-(2,2,2-Trimethylhydraziniumj-propionat enthält, und des Karbokromen

Lfd.	Arzneimittel	Dosis,	2	Volumengeschwindig	Dauer der	Verände	0 + -5	Veiände-	0 + +5	Verände	0	Akute Toxizitit für
Nr.		mg/kg		keit des Koronar-	Erhöhung	rung des		rung des		rung der		weiße Mäuse bei der
			10	blutstroms	(min)	arteriellen	±5	Herz	+5-10	Höhe des	-5	intraperitonealen
				Erhöhung	5	Blutdrucks		minuten		zentralen		Einführung von LD50,
			25		20		-8-+5	volumens	+ 10-20	venösen	-10	mg/kg
				(%)		(%)		(%)		Blutdrucks
1	2	3	0,5	4	45	6	0--5	7	±5	8	±5	9
1	20%ige Injektions		15					7850
	lösung, die als Wirk	2		70	±5	+5-15	±5	(6541,6+9420)
	stoff (3-(2,2,2-Tri-	5	40		0-+7	+5-15	5-10
	methylhydrazinium)-		35
	propionat in 0,9%iger	55
	NaCl-Lösung enthält		50
2	Karbokromen	30		650
			(500-845)
		45
		55

Es wurden folgende Parameter der Hämodynamik untersucht: Herzfrequenz (HF), Elektrokardlograi.:.Tie (EKG), alle Arten des arteriellen Blutdrucks mit der Kurvenaufzeichnung am Mechanokardlographen 063, Modell von N. N. Sawitskl, der Blutschlagauswurf nach der Methode von Bremser-Ranke, die Geschwindigkeit der Pulswellcnverbreitung, die Phasenanalyse der Systole des linken Ventrikels am Apparat Mlngograph M-34, es wurden auch die Amplltuden-Zelt-Parameter [die Volumengeschlndlgkelt des Blutauswurfs (VGA), die Geschwindigkeit des Blutdruckanstiegs (GDA), die Geschwindigkeit der Herzentspannung (GHE)] berechnet.

Im Laufe der Untersuchung setzten die Kranken an IHK Ihre aktive Lebenswelse fort, alle anderen Arznei- 5» mittel außer den Nitroglyzerintabletten im Notfall wurden abgesetzt.

Schon In der ersten Woche der Behandlung mit dem Präparat wiesen die Kranken eine bedeutende Verbesserung des Selbstbefindens auf: die Anfälle der retrosternaJen Schmerzen wurden seltener, es verminderte sich die Atemnot, die Kranken brauchten die Nitroglyzerintabletten während des Tages und der Nacht viel seltener einzunehmen, es verschwand die Schwäche In den Beinen, es erhöhte sich die Arbeitsfähigkeit, die Herzrhythmusstörungen wurden seltener.

Bei der elektrokardlographlschen Untersuchung wurde eine geringe Verlangsamung der Herzfrequenz, das Verschwinden der Herzvorkammer- und Kammerextrasystolen, die ReInversion des T-Zahns und die Vergrößerung dessen positiver Amplitude verzeichnet. Be) der Untersuchung des arteriellen Blutdrucks wurde die Steigerung aller Arten des arteriellen Blutdrucks, Insbesondere der Größe des hämodynamlschen Schlags festgestellt, was vom Wachstum der kinetischen Energie des hämodynamlschen Stroms zeugt. Die Steigerung des arteriellen Blutdrucks war hauptsächlich auf die Erhöhung des Blutschlagauswurfs zurückzufahren, während sich der Gefäßtonus vom elastischen und Muskeltyp praktisch nicht veränderte, wovon die Indexe der Geschwindigkeit der Pulswellenverbreitung zeugen.

Bei der Phasenanalyse der Systole des linken Ventrikels stieg im Laufe der Medikation die Periode der Invoiution T zuverlässig an, es verminderte sich die Phase der Austreibung E, es verkürzte sich die Spannungsperlode (SP) hauptsächlich auf Kosten der Verkürzung der Perlode der Isometrischen Kontraktion (IK).

Zur Charakteristik der Kontraktionseigenschaften des Myokards getrennt In der systollschen und dlastollschen

bestimmt.

Kontraktionspertode wurden die Ampllt-iden-Zeit-Parameter GBA, GDA, GHE verwendet.

GDB - die Geschwindigkeit des Blutauswurfs aus dem Heizen wurde nach der Formel
worin bedeuten: HSV Herzschlagvolumen in ml, E die Zeit der Austreibungsphase In see. '

Der Wert GBA kennzeichnet die Kontraktionseigenschaften des Myokards in der Periode der Systole, deren Vergrößerung im Laufe der Behandlung mit dem Präparat zeugt von der Erhöhung der Inotropen Myokardelgenschaften.

Die Geschwindigkeit des Blutdruckanstiegs wurde nach der Formel GDA = bestimmt, worin bedeuten: DD den diastolischen Blutdruck in mm Hg, S den bedingten Wert des dlastolischen Endblutrtrucks in der Aorta. GDA kennzeichnet die Kontraktionseigenschaften des Myokards in der Perlode der geschlossenen Herzklappen und dessen Fähigkeit, den Druck In der Aorta zu fiberwinden, um die Aortaklappen zu öffnen.

Die Geschwindigkeit der Herzen^pan/iung kennzeichnete die Myokardaktivitat Im Zeitpunkt der Diastole

und wurde nach der Formel GHE=^-³ bestimmt, worin bedeuten: SD den systollschen Blutdruck In der Schulterarterle in mm Hg, 5 den bedingten Wert des dlastolischen Endblutdrucks In der Aorta, D die Zelt der dlastolischen Periode In see. Die Untersuchungsergebnisse sind In Tabelle 7 dargestellt.

Die antianginale und die antiarrhythmische Präparatwirkung wurde unter Ausnutzung der Injektionsform des Präparats bei der intravenösen Einführung in einer Menge von 0,2 bis 0,4 g Wirkstoff festgestellt. In 8 Fallen des Stenokardleanfalls kupierte das Präparat bei S Kranken schnell die retrosternalen Schmerzen ohne zusätzliche Anwendung von Nitraten, Analgetika und Narkotika. Der analgeslerende Effekt war allerdings nicht Immer beständig, was die wiederholte Präparateinführung notwendig machte.

Tabelle 7

Die Veränderung der hämodynamischer Parameter bei den Kranken an IHK unter Einwirkung (M^±m) der peroralen Form des Arzneimittels das als Wirkstoff 3-(2^-Trimethylhydrazinium)-propionatdihydrat enthält

Lfd. Nr. 1

Parameter vor der Behandlung 2 3

723+

U

4

während der Behandlung die 1. Woche die 2. Woche 4 5

1,8

2

643+

13*)

3

während der Behandlung die 3. Wocfas die 4. Woche 6 7

1,6»)

4

62,2+

1,4»)

3·)

1

Herzfrequenz, Schlag/min

70,2+

5,4

4

68,7+

3,7

2

74,4+

4,7

4

60,1+

4,5

3*)

84,0+

3,4*)

2·)

2

Herzschlagvolumen, ml

5,6+

03

2

72,2+

W

4

4,8+

5,1

2

80,6+

3,7

4

5,2+

3,4

3

3

Herzminutenvolumen, l/min

130,4+

2,0

2

4,9+

1,6

3

143,5+

1,8*)

4

4,8+

2,4*)

2*)

150,6+

2,7*)

2·)

4

Systolischer Endblut druck, mm Hg

115,8+

0,5

499 +14

134,6+

2,1

543 +21

118,9+

1,7

603 +21·)

145,0+

1,4*)

669 +14·)

125,6+

0,7*)

642 +14*)

5

Systolischer Seiten blutdruck

89,7+

315 +15

116,4+

0,7

320 +23

91,2+

1,2

322 +13

120,1+

1,8

374 +14·)

92,2+

1,0

357 +17*)

6

Durchschnittlicher dy namischer Blutdruck

68,2+

0,6

90,6+

13

703+

0,9

92,0+:

1,4

72,0+

1,8*)

7

Diastolischer Blutdruck

47,6+

0,6

69,9+

1,1

48,6+

1,6

723+

1,4

53,6+

U*)

8

Pulsblutdack

14,6+

46,5+

1,0'

·) 24,6+

0,7·)

47,8+

1,5*)

25,0+

0,7*)

9

Hämodynamischer

830 +26

18,2+

873 +33

933 +21*)

24,9+

1000 +42»)

965 +21·)

10

Involutionsperiode

222 +

225 +

230 +

232 +

235 +

11

Austreibungsphase, msec

109 +

104 +

100 +

99 +

88 +

12

Spannungsperiode, msec

56 +

55 +

54 +

56 +

55 +

13

Asynchrone Kontraktion

53 +

49 +

46 +

43 +

33 +

14

Isometrische Kontraktion, msec

15

Diastole, msec

16

VGA, ml/sec

Fortsetzung -

Lfd.	Parameter vor der Behandlung	während der Behandlung	während der Behandlung
Nr.		die 1. Woche die 2. Woche	die 3. Woche die 4. Woche
1	2 3	4 5	6 7

17 GDA, mmHg/sec 1188 +30 1326 +45 1473 +130 1581 +54*) 2030 +68*)

18 GHE, mmHg/sec 250+9 238 +10 229+8 209+8 226 +12 Anmerkung: Zuverlässigkeit des Unterschieds P ä 0,01

Es wurde die Effektivität des Präparats bei der extrasystoiischen Arrhythmie bei 7 Kranken untersucht. Die Intravenöse Präparateinführung (1 ml 40S6iger Lösung) während 5 bis 20 min kupierte die Herzrhythmusstörung.

Auf diese Welse übt die Arzneikomposition auf Grundlage von 3-<2,2,2-TrimethylhydrazlnIum)-prop!onat bei is den Kranken mit der festgestellten Ischämischen Herzkrankheit einen inotropen Einfluß aufs Myokard aus,, kupiert die retrosternalen Schmerzen und die Herzrhythmusstörungen vom Extrasystolietyp.

Das erfindungsgemäß verwendete Arzneimittel unterscheidet sich also durch ein besonderes Wirkungsspektrum, es besitzt eine koronarerweltemde Wirkung, trägt zur Verbesserung des Myokardmetabollsmus bei, weist einen ausgeprägten und anhaltenden positiven inotropen Effekt auf. ^o

Das verwendete Präparat wird vorzugsweise in Form von Injekticnsiusungcn, Tabletten, Kapsein und Pulvern angewandt. Das Präparat wird zu 10 mg/kg bis 60 mg/kg Körpergewicht In Form von Tabletten oder Kapseln während des Tages mit der Nahrung, In Form von 10 bis 40%lgen Injektionslösungen verordnet. Das angebotene Präparat gehört zu wenig toxischen Stoffen (Liste B oder noch niedriger).

Die Arznelformen des Präparats zur peroralen Anwendung sind bei der Aufbewahrung bei Zimmertemperatur zs in trockener lichtgeschützter Stelle während 2 Jahren beständig. Die Injektionsformen sind höchstens 2 Jahre bei einer Temperatur von höchstens +5° C aufzubewahren.

Der verwendete Wirkstoff 3-(2,2,2-Trlmethylhydrazln!um)-proplonatdlhydrat wird nach beliebigem bekanntem Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird die wäßrige Methyl-3-(2,2,2-trlmethylhydrazlnium)-propionatchloridlösung durch eine Kolonne mit einem Ionenaustauschharz Amberllt IRA-400 (lon exchange resin Amberlite IRA-400 Registered Trade Mark) durchgelassen. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 140 g (85%) 3-(2,2,2-Trimethylhydrazlnlum)-proplonat In Form von farblosen Kristallen von 254 bis 256° C Schmelzpunkt. Das PMR-Spektrum (τ, ppm): 6,79 Slngulett, (CH₃)jN; 6,89, Trlptett, CH₂; 7,77, Triplett, CH₂.

Gefunden In %: C 39,56, H 10,10. N 15.36.

C₄H₁₄OjN₂ · 2H₁O

Berechnet In %: C 39,56; H 9,89; H 15,30.

3-(2,2,2-Trlmethylhydrazlnlum)-proplonatdlhydrat stellt einen leicht hygroskopischen weißen kristallinen Stoff -ίο mit einem schwachen spezifischen Geruch dar, der in Wasser, heißem Methyl- und Äthylalkohol gut löslich Ist, in unpolaren Lösungsmitteln unlöslich Ist. Beim Aufbewahren Im geschlossenen Gefäß bei Zimmertemperatur Ist es mindestens 2 Jahre beständig. Beim Erwärmen Ober 40° verliert es Krlstalllsatlonswasser und zersetzt sich langsam.

₄c

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von 3-(2,2,2-TrlmethylhydrazliiIum)-propionatdUiydrat der Formel (CHj)₃ANHCH₂CH₁COO · 2H₂O

   zusammen mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel zur oralen Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.

   Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinlum)propionatdlhydrat der Formel