DE2952590A1 - Verwendung von pyridinderivaten zur behandlung von blutandrang verursachendem herzversagen - Google Patents
Verwendung von pyridinderivaten zur behandlung von blutandrang verursachendem herzversagenInfo
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Description
Verwendung von Pyridinderivaten zur Behandlung von Blutandrang verursachendem Herzversagen
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Pyridinderivaten,
nämlich von Pirbuterol,einem bekannten sympathomimetischen Amin der
Forme1
(I)
,NHC(CH1),
und seiner pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zur
Behandlung von Blutandrang verursachendem Herzversagen.
Kongestion oder Blutandrang verursachendes Herzversagen zeichnet sich unabhängig von seiner Xtiologie durch eine Dehnung des
Myokardgewebes der linken und/oder rechten Herzventrikel aus,
was die Leistungsfähigkeit herabsetzt, mit der Blut in den gro-
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Ben und/oder kleinen Kreislauf gepumpt wird, und führt zu
erhöhtem Venendruck, verringertem Herzausstoß und perlpheren und Lungenödemen. Bleibt dies unbehandelt, kann sich der Gesundheitszustand
eines Patienten mit Kongestion verursachendem Herzversagen bis zu einem Stadium verschlimmern,
in dem die Krankheit tödlich wäre.
Während mehrere Arzneimittel zur Behandlung von Blutandrang verursachendem Herzversagen zur Verfügung stehen, ist das am
meisten verwendete Digitalis. Obgleich Digitalis bei der Behandlung dieser Krankheit mäßig wirksam ist, ist seine Verwendung
aufgrund des langsamen Anschlagens der Wirkung und des geringen Unterschiedes zwischen der maximalen therapeutischen
und der unteren toxischen Dosismenge begrenzt.
Nun wurde eine Möglichkeit zur Behandlung von Blutandrang verursachendem
Herzversagen bei einem Menschen mit einem solchen Zustand gefunden, wozu dem Patienten oral, parenteral oder
durch Inhalation eine Blutandrang verursachendes Herzversagen behandelnde Menge einer Verbindung der Formel
(D
li^^ N -Zt^CHCR2VWZ (CH,),
I
OH
OH
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz verabreicht
wird. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze sind das Dihydrochlorid und das Monoacetat der Verbindung der Formel
I. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen eine erhebliche Verbesserung der hämodynamisehen Schlüsselparameter,
verbunden mit einer Linderung Kongestion verursachenden Herzversagens.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
bekannt. 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-2-(1-hydroxy-2-t-butyl-
0 3 O 0 7 8 / 0 P
aminoäthyDpyridin der Formel I und dessen pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze sind in der US-PS 3 700 681 beansprucht. Die freie Base der Formel I ist unter der Bezeichnung
"Pirbuterol" bekannt. Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung ist das Dihydrochlorid der Verbindung
der Formel I, als Pirbuterol-Dihydrochlorid bekannt, ein bronchodilatorisches Mittel, das zur Behandlung von Asthma
nach oraler Verabreichung oder durch Inhalationstherapie brauchbar ist. Vgl. z.B. Paterson et al., Brit. J. Clin.
Pharmacol. ±, 376 (1977); Willey et al., ibid. 3, 595 (1976);
Brandon, Annals of Allergy 3_9, 117 (1977) und Steen et al.,
Research on: Clinical Pharmacology·and Therapeutics, Respiratory System 2, 1623 (1974). Eine weitere besonders bevorzugte
Verbindung gemäß der Erfindung ist das Monoacetat der Verbindung der Formel I, als Pirbuterolacetat bekannt.
Wie oben erwähnt, umfaßt die erfindungsgemäße Verwendung die
Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Zu letzteren gehören die Mono- und Disäure-Additionssalze
der Verbindungen der Formel I, die jeweils nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden
können, vgl. z.B. die US-PS 3 700 681 und 3 948 919. Neben dem besonders bevorzugten Dihydrochlorid gehören zu weiteren
Beispielen für Mono- und Disäureadditionssalze das Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat, Sulfit, Phosphonat, Phosphat,
Acetat, Lactat, Citrat, Tartrat, Succinat, Maleat, Glutarat, Gluconat, Propionat, Caproat, Laurat, Stearat und Phenylacetat.
Wie für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich, weisen die
erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ein asymmetrisches
Atom an der Stelle des Carbinol-Kohlenstoffatoms der amintragenden
Seitenkette auf. Zur Erfindung gehören das Racemat und Enantiomere der Formel I. Die Aufspaltung des Racemats in die
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. tr-
optisch aktiven Isomeren (Enantiomeren) kann nach dem Fachmann vertrauten Methoden erfolgen, sie sind in Gelman, "Organic
Chemistry - An Advance Treatise"/ J. Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1953, Band I, S. 214ff. zusammengefaßt.
Zur Behandlung von Patienten, die an Blutandrang verursachendem Herzversagen leiden, können die erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Gemische von therapeutischen Mitteln verabreicht werden.
Sie können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der
auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können
sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, rautenförmigen oder runden
Pastillen, Bonbons, Pulvern, Aerosolsprays, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, Injektionslösungen, Elixieren, Sirupen
und dgl. kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und
verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Weiter können die erfindungsgemäß oral verwendeten Arzneimittel in
geeigneter Weise mit verschiedenen Mitteln des üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Typs gesüßt und aromatisiert werden.
Der besonders ausgewählte Träger und das Verhältnis des aktiven Bestandteils zum Träger werden durch die Löslichkeit und
die chemische Natur der Arzneimittelverbindungen, dem gewählten Verabreichungsweg und die Bedürfnisse der pharmazeutischen
Standardpraxis beeinflußt. Werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen oral in Tablettenform verabreicht, können z.B.
Excipientien, wie Laktose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat und
ι .ι 1 e·iumphosphat verwendet werden. Verschiedene den Zerfall
fördernde Mittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate können zusammen mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum auch bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen
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verwendet werden. Für die orale Verabreichung in Kapselform gehören Laktose und hochmolekulare Polyäthylenglykole zu den
bevorzugten Materialien zur Verwendung als pharmazeutisch annehmbare Träger. Sollen wässrige Suspensionen zur oralen Verabreichung
verwendet werden, können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mit emulgierenden oder suspendierenden
Mitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und deren Kombinationen können ebenso
verwendet werden wie andere Materialien.
Für die Zwecke parenteraler Verabreichung und Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglykollösungen verwendet werden, sowie sterile wässrige
Lösungen der hier beschriebenen löslichen Säureadditionssalze. Diese bestimmten Lösungen eignen sich besonders für
intramuskuläre und subkutane Injektion. Die wässrigen Lösungen, solche der in reinem, destilliertem Wasser gelösten Säureadditionssalze
eingeschlossen, sind auch für die intravenöse Injektion brauchbar, vorausgesetzt, daß ihr pH zuvor geeignet
eingestellt ist. Solche Lösungen sollten auch, wenn nötig, geeignet gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst
mit genügend Salzlösung oder Glukose isotonisch gemacht sein.
Pirbuterol oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze können Patienten verabreicht werden, die an Kongestion verursachendem
Herzversagen leiden, und zwar mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Einrichtungen, die es ermöglichen, die aktiven Verbindungen
in direkten Kontakt mit dem Atmungstrakt der Person gelangen zu lassen. Bei Inhalationsverabreichung können die
Mittel (1) eine Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium des oben erwähnten Typs zur Verabreichung
über einen Zerstäuber, (2) eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Treibmittel, wie
Dichlordifluornethan oder Chlortrifluoräthan, zur Verabreichung
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aus einem unter Druck stehenden Behälter oder (3) ein Gemisch des aktiven Bestandteils und eines festen Verdünners
(z.B. Laktose) zur Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung
umfassen. Zur Inhalation mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers geeignete Mittel enthalten etwa 0,1
bis etwa 0,5 % aktiven Bestandteil, solche für unter Druck stehende Behälter weisen etwa 0,5 bis etwa 5 % aktiven Bestandteil
auf. Mittel, die als Pulver inhaliert werden, haben Verhältnisse von aktivem Bestandteil zu Verdünnungsmittel
von etwa 1:0,5 bis etwa 1:1,5. Bei Verabreichung mit Hilfe eines Sprays, als Lösung in einem wässrigen oder nicht-wässrigen
Lösungsmittel, z.B. Treibmitteln, wie fluorierten Kohlenwasserstoffen, zusammengestellt, wird mehrfache Anwendung
pro Tag bevorzugt. Für eine solche Anwendung wird ein halogeniertes
Kohlenwasserstoff-Treibmittel mit bis zu zwei Kohlenstoffatomen verwendet. Das Treibmittel kann irgendeines
der herkömmlicherweise in Aerosolen verwendeten Treibmittel sein, z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe des Fluorkohlenwasserstoff-
oder Fluorhalogenkohlenwasserstofftyps, wie Trichlormonofluormethan,
Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Monochlortrifluormethan, Monochlordifluormethan
und Gemische von diesen untereinander oder mit anderen Treibmitteln. Typisch für geeignete Treibmittel sind solche, die
beispielsweise in der US-PS 2 868 691 offenbart und unter der Bezeichnung Freon im Handel sind.
Der aktive Bestandteil muß einen solchen Anteil des Mittels bilden, daß eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Offensichtlich
können mehrere Formen von Dosierungseinheiten etwa gleichzeitig verabreicht werden. Wenngleich in bestimmten Fällen
Mittel mit weniger als 0,01 Gew.-% an aktivem Bestandteil verwendet werden könnten, werden vorzugsweise Mittel mit nicht
weniger als 0,01 % des aktiven Bestandteils verwendet; sonst wird die Trägermenge zu groß. Die Aktivität steigt mit der
Konzentration des aktiven Bestandteils. Das Mittel kann 10,
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50, 75, 95 oder sogar einen noch höheren Gewichtsprozentsatz des aktiven Bestandteils enthalten.
Letztlich wird der Arzt die Dosierung bestimmen, die für eine bestimmte Einzelperson am geeignetsten ist, und sie wird mit
dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten sowie mit der Art und dem Grad der Symptome und der
pharmakodynamischen Eigenschaften des zu verabreichenden besonderen Mittels variieren. Im allgemeinen werden zunächst
kleine Dosen verabreicht, die allmählich gesteigert werden, bis die Optimalmenge ermittelt ist. Häufig findet man, daß,
wenn das Mittel oral verabreicht wird, größere Mengen des aktiven Bestandteils erforderlich sind, um das gleiche Niveau
hervorzurufen, wie durch eine kleine, parenteral verabreichte Menge.
Für eine Routinebehandlung von ambulanten Patienten, die an Kongestion verursachendem Herzversagen leiden, durch die erfindungsgemäße
Verwendung wird im allgemeinen bevorzugt Pirbuterol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
dieser Verbindung auf oralem Wege verabreicht. Werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen oral verabreicht,
ist eine Tagesdosis von etwa 15 bis 90 mg therapeutisch wirksam, und Dosierungen von 20 bis 60 mg pro Tag,in Teilmengen von
10 bis 20 mg verabreicht,werden bevorzugt.
Parenterale Verabreichung, insbesondere auf intravenösem Wege, wird für Krankenhauspatienten empfohlen, die an akutem, Kongestion
verursachendem Herzversagen leiden, insbesondere für solche Patienten, die an lebensbedrohenden Verschlimmerungen
des Herzversagens leiden. Bei parenteraler Verabreichung liegt eine wirksame Dosis bei etwa 3 bis 30 mg pro Tag mit einem bevorzugten
Bereich von etwa 3 bis 10 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen. Intravenöse Dosen werden
vorzugsweise durch Injektion verabreicht.
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Die Verabreichung der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen
durch Inhalation ist angezeigt zur Verabreichung beim Auftreten von akuter, anfallartiger nächtlicher Atemnot.
Auf diese Weise verabreicht liegt die wirksame tägliche Dosismenge und der bevorzugte Bereich ebenso wie oben für
die parenterale Verabreichung angegeben.
Die obigen Werte dienen der Veranschaulichung, und es mag natürlich
Einzelfälle geben, in denen höhere oder niederere Dosierungsbereiche von Vorteil sind.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der erfindungsgemäßen
Verwendung.
Die folgende Untersuchung erfolgte zur Bestimmung der Einflüsse von oral verabreichtem Pirbuterol-Dihydrochlorid in Patienten
mit Kongestion verursachendem Herzversagen.
Zur Untersuchung gehörten fünf Patienten, vier weibliche Personen und eine männliche, mittleres Alter 56 Jahre (Bereich von
38 bis 73 Jahren), die alle Anzeichen Kongestion verursachenden Herzversagens zeigten, dokumentiert durch radiologisch bestätigte
Kongestion der Gefäße des großen und kleinen Kreislaufs innerhalb einer Woche vor der Untersuchung, Lungenkeildruck
von wenigstens 15 mm Hg unmittelbar vor der Pirbuterol-Verabreichung und körperliche Feststellungen Kongestion verursachenden
Herzversagens. Vier der Patienten gehörten zur funktionellen Klasse III nach der New York Heart Association
Classification (Committee on Exercise, American Heart Assoc. Exercise Testing and Training: Handbook for Physicians,
New York, 1972). Der weitere Patient gehörte zur funktionellen Klasse I. Die Ursache des Herzversagens für jeden Patienten
war entweder ischämische Herzerkrankung, idiopathische oder alkoholische Kardiomyopathie, chronischer Rückstrom des Blutes
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bei Mitralinsuffizienz oder chronischer Rückstrom bei Aortainsuffizienz.
Es wurde medizinisch untersucht, und eine medizinische Geschichte sowie die Zustimmung für die Untersuchung nach Information
wurde von jedem Patienten erhalten. Alle Patienten erhielten Digitalis und diuretische Therapie vor dem Versuch.
Diese Medikationen wurden jedoch wenigstens 12h vor der Untersuchung bis 6 h nach der letzten Dosis von Pirbuterol-Dihydrochlorid
zurückgehalten. Die ausgewählten Patienten verwendeten keine antihypertensiven Arzneimittel,
ionotrope oder chronotrope Arzneimittel und solche, die die Gefäßwiderstandskraft nachteilig beeinflußten,oder irgendwelche
anderen Untersuchungsarzneimittel. Sie waren frei von anderen schwereren Krankheiten, Hyperthyreose und Diabetes
mellitus eingeschlossen. Patienten mit einem Blutdruck in Rückenlage oder im Stehen von weniger als 100 mm Hg systolischem
oder 60 mm Hg diastolischem Druck oder über 95 mm Hg diastolischem Druck wurden von der Untersuchung ausgeschlossen,
ebenso solche mit instabiler Angina pectoris oder Herzinfarkt innerhalb der vorangegangenen drei Monate.
Hämodynamische Parameter wurden vor und nach der Dosierung
mit Pirbuterol-Dihydrochlorid erhalten. Die Patienten standen unter ständiger überwachung für wenigstens 5 h nach der Dosisverabreichung.
Ein Swan-Ganz-Katheter (Ganz et al., Am. J. Cardiol. ^9, 241 (1972)) und eine intraarterielle Leitung
wurden jedem Patienten im Herzkatheterisierungslabor eingeführt, worauf sie in einen mit Intensivüberwachungseinrichtungen
ausgestatteten Raum verlegt wurden. Die folgenden Parameter wurden in Rückenlage 15 min und unmittelbar vor der ersten
Dosis von Pirbuterol-Dihydrochlorid, 1, 2, 3, 4 und 5 h nach icr ersten Dosis und 1, 2, 3, 4 und 5 h nach der zweiten Dosis
gemessen:
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Herzindex
Lungenkeildruck (PWP) systemischer Gefäßwiderstand insgesamt (TSVR)
Lungengefäßwiderstand insgesamt (PVR) mittlerer systemischer arterieller Blutdruck (MAP)
rechter Vorhofdruck (RAP) Herzschlag
Die nach der ersten oralen Dosis von Pirbuterol-Dihydrochlorid erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabel
le I zusammengefaßt.
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Einfluß .-.r ersten oralen Dosis von Pirbuterol · 2HCl in Patienten mit Kongestion
erzeugendem Herzversagen*
| Patient | Alter (Jhr.) |
Geschlecht | NYHA Funkt. Klasse |
Herzindex | 17 | it | Lungen- | ,5 | 13 | lc | TSVR | H | PVR | 41,5 | 9,1 | 3 | %* | Herzschlag | %t | Dosis (mg) |
| 1 | 70 | W | III | Gl | 18 | ,2 | Gl | 51 | η | Gl | 17,6 | Gl | 57,9 | 17,7 | 5 | 47,4 | Gl | 4,1 | 5 | |
| 2 | 38 | W | I | 1,45 | 61 | ,9 | 15 | 30 | ,3 | 3042 | 19,2 | 337 | 41,2 | 5,5 | 0 | 98 | 5 11,6 | 10 | ||
| 3 | 73 | W | III | 2,65 | 54 | ,3 | 20 | ,5 | 47 | ,2 | 1144 | 44,4 | 61,7 | 61 | 13,8 | 5 | 45,5 | 73, | 4,5 | 15 |
| 4 | 46 | W | III | 1,55 | 49 | ,2 | 26 | ,2 | 37 | ,8 | 1785 | 45,5 | 408 | 41,1 | 3,1 | ,5 | 52,9 | 89 | 5 8,6 | 15 |
| 5 | 55 | M | III | 2,4 | 40 | ,0 | 17 | 36 | ,1 | 1327 | 25,4 | 200 | 48,5 | 9,8 | ,4 | 72, | 87, | 8,0 | 20 | |
| Mittel | 56,4 | 4-F 1-M |
I-III | 2,55 | ,1 | 22 | ,8 | 1071 | 30,4 | 146 | MAP | RAP | 75 | ,6 7,4 | 13 | |||||
| 2,12 | 20 | ,04 | 1674 | 231 | Gl | Gl | 43,6 84 | |||||||||||||
| 99 | 13, | |||||||||||||||||||
| 87,5 | 4, | |||||||||||||||||||
| 63,5 | 11 | |||||||||||||||||||
| 87 | 8, | |||||||||||||||||||
| 8) ,5 | 14 | |||||||||||||||||||
| 83,5 | 10 | |||||||||||||||||||
-5
—1 —2
* Der Herzindex ist ausgedrückt als l-min *m
* Der Herzindex ist ausgedrückt als l-min *m
Lungenkeildruck, mm Hg
TSVR = systemischer Gefäßwiderstand insgesamt,dyn-s·cm
PVR = Lungengefäßwiderstand insgesamt,dyn-s-cm ■>
MAP = mittlerer systemischer arterieller Blutdruck, mm Hg
RAP = rechter Vorhof druck, mm Hg
Herzschlag, Schläge pro min
Gl = Grundlinienwert, der Durchschnitt von zwei Vordosierungswerten,
% t oder %^ = Peakzunahme ( T ) oder -Abnahme ( h ) nach der Dosierung (gewöhnlich 2 bis 4 h) %
Bei jedem der Patienten zeigten die hämodynamischen Parameter
eine merkliche Verbesserung. Wenngleich der Herzschlag etwas zunahm, wird diese Zunahme nicht als zu stark angesehen
und ist noch recht vergleichbar mit der für Nitroprussid-natrium
berichteten, einem bevorzugten Wirkstoff zur Verwendung nach Herzoperationen, vgl. Poole-Wilson et al.,
Brit. Heart J. 2±, 721 (1977). Nach derselben Veröffentlichung
löst Salbutamol, 2-(t-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)äthanol,
eine erheblich größere Zunahme des Herzschlags aus.
Die durchschnittliche Peakverbesserung bei den anderen hämodynamischen
Parametern zeigt eine sehr günstige Gesamtreaktion auf die Behandlung mit Pirbuterol an. Die Senkung des Lungenkeildrucks
(PWP, auch als Fülldruck des linken Ventrikels bekannt) und die Senkung des arteriellen Drucks wurden von
Franciosa et al., Circulation jH), 1020 (1974) als wichtige
Parameter für die sichere Bestimmung der Leistungsfähigkeit von Arzneimitteln bei der Behandlung von Kongestion verursachendem
Herzversagen nachgewiesen. Bei dieser Untersuchung war die durchschnittliche Peaksenkung beim PWP 36 % mit einem Bereich
von 13,3 bis 51,2 %. Der mittlere arterielle Blutdruck zeigte eine durchschnittliche Senkung von 9,8 % (Bereich 3,1 bis
17,7 %). Die mittlere Senkung des rechten Vorhofdrucks (RAP) für alle Patienten war 43,6 %, eine deutliche Senkung insbesondere
im Hinblick auf die Tatsache, daß der Patient (Nr. 2) mit der funktioneilen NYHA-Klasse I, der einen niederen Vordosierungs-RAP
hatte, bei diesem Parameter keine Wirkung zeigte. Die Bedeutung verbesserten Herzminutenvolumens und herabgesetzten
Gefäßwiderstands bei der Behandlung von Kongestion verursachendem Herzversagen ist auf dem Fachgebiet bekannt,
vgl. z.B. Cohn, Amer. J. Med. j>5, 351 (1973). Diese Parameter
werden durch Pirbuterol sehr erheblich verbessert. Wie in Tabelle I gezeigt, war die mittlere Peakerhöhung beim Herzindex
40,1 %, während der systemische Gefäßgesamtwiderstand
(TSVR) und der Lungengefäßwiderstand bei den Patienten um durchschnittlich 30,4 bzw. 48,5 % gesenkt wurde.
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Bei Verabreichung einer zweiten Dosis Pirbuterol-Dihydrochlorid an die Patienten werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
Auch die Verabreichung einer Aerosol-Dosierungsform von Pirbuterolacetat
in Mengen von 3 bis 10 mg pro Tag durch Inhalation und durch intravenöse Injektion bei gleicher Wirkstoffmenge
liefert vergleichbare Ergebnisse.
Beispiel 2
Tabletten
Tabletten
Eine Tablettengrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile
in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:
Saccharose USP 80,3
Tapiocastärke 13,2
Magnesiumstearat 6,5
In diese Tablettengrundlage wird genügend 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoäthyl)pyridin
(Pirbuterol) eingemischt, um Tabletten mit 5, 10, 20 und 50 mg aktivem Bestandteil
pro Tablette zu erhalten. Die Massen werden jeweils zu Tabletten von jeweils 360 mg Gewicht in herkömmlicher
Weise gepreßt.
Beispiel 3
Kapseln
Kapseln
Ein Gemisch mit den folgenden Bestandteilen in den unten angegebenen
Gewichtsanteilen wird hergestellt:
030028/085 1
ν-
Calciumcarbonat, USP 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilikat, USP 5,2
Laktose, USP 5,2
Kartoffelstärke 5,2
Magnesiumstearat A 0,8
Magneslumstearat B 0,35
Dieses Gemisch wird mit genügend Pirbuterol-Dihydrochlorid versetzt, um Kapseln mit 5, 10, 20 und 30 mg aktivem Bestandteil
pro Kapsel zu liefern. Die Mittel werden in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel gefüllt.
Beispiel 4
Injizierbares Präparat
Injizierbares Präparat
1000 g Pirbuterolacetat werden innig gemischt und mit 2500 g Natriumascorbat vermählen. Das vermahlene Trockengemisch wird
in Fläschchen gebracht und mit Äthylenoxid sterilisiert, worauf die Fläschchen steril verschlossen werden. Für intravenöse Verabreichung
wird genügend steriles Wasser den Materialien in den Fläschchen zugesetzt, um eine Lösung mit 1,0 mg aktivem
Bestandteil pro ml injizierbarer Lösung zu bilden.
Beispiel 5
Parenterale Lösung
Parenterale Lösung
Eine Lösung von Pirbuterol-Dihydrochlorid wird mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
030028/08 5Ί
Wirksamer Bestandteil 6,04 g
Magnesiumchlorid'6H2O 12,36 g
Monoäthanolamin 8,85 ml
Propylenglykol 376,00 g
destilliertes Wasser 94,00 ml
Die erhaltene Lösung hat eine Konzentration an wirksamem Bestandteil von 10 mg/ml und eignet sich für parenterale
Verabreichung.
Beispiel 6
Suspension
Suspension
Eine Suspension von Pirbuterol-Dihydrochlorid mit folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
Wirksamer Bestandteil 25,00 g
70%iger wässriger Sorbit 741,290g
Glycerin, USP 185,350g
Akaziengummi (10%ige Lösung) 100,000ml
Polyvinylpyrrolidon 0,500g
destilliertes Wasser zu 11
Verschiedene Süß- und Aromastoffe werden dieser Suspension
zugesetzt, um die Schmackhaftigkeit zu verbessern. Die Suspension enthält 25 mg des wirksamen Bestandteils pro ml.
zugesetzt, um die Schmackhaftigkeit zu verbessern. Die Suspension enthält 25 mg des wirksamen Bestandteils pro ml.
Beispiel 7
Aerosol
Aerosol
Ein Pirbuterolacetat-Aerosol wird hergestellt mit folgendem
Gehalt:
0 3 0 0 2 8/0851
Pirbuterolacetat 0,6 g Freon 115/Freon 114
(40/60 Gew./Gew.) 65,4 g
Äthylalkohol 34 g
Das Pirbuterol wird dem Äthylalkohol zugesetzt und das Gemisch in eine kunststoffbeschichtete Aerosolflasche gebracht. Die
Flasche wird mit dem Treibmittel beschickt und dann mit einer Dosiereinrichtung verschlossen, die auf eine Dosierung von
0,2 g pro Dosis entsprechend 1,0 mg Pirbuterol ausgerichtet ist.
Beispiel A
Pirbuterol-Säureadditionssalze
Pirbuterol-Säureadditionssalze
Die allgemeine Arbeitsweise umfaßt das Zusetzen von Pirbuterol in Äthanol zu einer Lösung eines Überschusses (20 %) der geeigneten
Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze werden, wenn nötig, durch Zugabe eines Lösungsmittels, in
dem das Salz unlöslich ist (Nicht-Lösungsmittel) und Abkühlen des Gemischs ausgefällt.
030028/085 1
| Säure | Lösungs mittel |
(C2H5J2O | Nicht-Lösungs mittel |
Schinp. | (0C) | ,5 | C | H | 05 | N | C | H | N | |
| Essig- | C2H5OH | (C2H5J2O | (CH3)2C0 | 157-9 (Zers.) | 55,98 | 8, | 34 | 9,08 | 56,06 | 8,15 | 9,08 | |||
| Propion- | C2H5OH | (C2H5J2O | (1-C3H7J2O | 141-2,5 | 57,30 | 8, | 50 54 |
8,91 | 57,53 | 8,38 | 8,88 | |||
| PhenyIeSSIg-C2H5OH Nonan- (CJH5)20 |
C2H5OH | (CH3) 2C0 | 166,5-8 131,5-2 |
,5 | 63,81 63,28 |
7, 9, |
74 | 7,44 7,03 |
63,56 62,93 |
7,64 9,45 |
7,18 7,02 |
|||
| Decan- | C2H5OH | — | 124-5 | ,5 | 64,04 | 0, | ,06 | 6,79 | 63,73 | 9,40 | 6,37 | |||
| Laurin- | C2H5OH | — | 120,5-4 | 65,42 | 1O1 | ,55 | 6,36 | 65,52 | 9,82 | 6,07 | ||||
| O co |
Palmitin- | — | 121,5-2 | 67,70 | 10 | ,76 | 5,64 | 67,92 | 10,52 | 5,30 | ||||
|
O
O |
Stearin- | (CH3) 2CO | 125,5-6 | 68,66 | 10 | 90 | 5,34 | 68,79 | 10,79 | 5,24 | ||||
|
N)
OO |
Glutar- | (CH3)2CO | 158-60 | 56,84 | 7, | 55 | 9,14 | 57,08 | 7,86 | 9,15 | ||||
| CD UO cn |
Schwefel-* | (CH3)2C0 | 198 | 42,59 | 6, | 8,28 ■ | 42,65 | 6,48 | 8,51 | |||||
Ein 100%iger Überschuß an Schwefelsäure wird verwendet. Zugabe von Aceton führt
zu einem Harz, das vom Lösungsmittel durch Dekantieren abgetrennt wird. Es wird
über Nacht in Äther gerührt und der anfallende Feststoff aus N,N-Dimethylformamid/Isopropylather umkristallisiert.
zu einem Harz, das vom Lösungsmittel durch Dekantieren abgetrennt wird. Es wird
über Nacht in Äther gerührt und der anfallende Feststoff aus N,N-Dimethylformamid/Isopropylather umkristallisiert.
Claims (4)
1. Verwendung von Pyridinderivaten der Formel
aNHC(CH,), (I)
und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen (Pirbuterol) zur Behandlung von Kongestion verursachendem
Herzversagen.
2. Verwendung von Pirbuterol nach Anspruch 1 unter oraler, parenteraler, inhalativer oder intravenöser Verabreichung.
3. Verwendung von Pirbuterol nach Anspruch 1 oder 2 in Form
des Dihydrochlorids.
4. Verwendung von Pirbuterol nach Anspruch 1 oder 2 in Form des Monoacetats.
030028/0851
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2952590A1 true DE2952590A1 (de) | 1980-07-10 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE (1) | DE2952590A1 (de) |
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| US4601897A (en) * | 1985-11-06 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Prazosin-pirbuterol combination for bronchodilation |
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| US4053605A (en) * | 1976-06-15 | 1977-10-11 | Merck & Co., Inc. | Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives |
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- 1979-12-28 JP JP54174083A patent/JPS60323B2/ja not_active Expired
-
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- 1980-01-02 IT IT19008/80A patent/IT1193879B/it active
- 1980-01-03 PH PH23476A patent/PH15467A/en unknown
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| ZA8021B (en) | 1980-12-31 |
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| JPS60323B2 (ja) | 1985-01-07 |
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