DE3011153A1

DE3011153A1 - Verwendung von n-(4- spitze klammer auf 2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-aethylspitze klammer zu -benzolsulfonyl)-n'-methyl-harnstoff

Info

Publication number: DE3011153A1
Application number: DE19803011153
Authority: DE
Inventors: Franz Dipl.-Chem. Dr. 6200 Wiesbaden Enzmann; Werner Dr. 6238 Hofheim Pfaff; Sotirios Prof. Dr.med. Athenai Raptis
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1980-03-22
Filing date: 1980-03-22
Publication date: 1981-10-15

Description

Verwendung von N-(4-<2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-
äthyl>-benzolsulfonyl ) -N' -methyl-harnstoff Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände.
Sulfonylharnstoffe haben in der Therapie des Diabetes mellitus eine große Bedeutung erlangt. In zahlreichen Untersuchungen wurde festgestellt, daß diese Präparate bei vielen Altersdiabetikern die Senkung des Blutzuckers ermöglichen, indem sie die vorhandene Sekretionsstarre des Pankreas aufheben und damit das noch vorhandene Insulin zur Ausschüttung und zur Wirkung bringen. Bei diesem Vorgang spielt auch die Blutglucosekonzentration eine Rolle.
Eine besonders vorteilhafte Therapie des Diabetes müßte möglich sein, wenn man Sulfonylharnstoffe verwendet, die nur zur Wirkung kommen, wenn der Blutglucosespiegel erhöht ist. Solche Verbindungen sind in der DE-OS 24 13 514 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß der in der genannten DE-OS aufgeführte N-(-(2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-ät benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoff der Formel sowie seine physiologisch verträglichen Salze bei der Verabreichung an Diabetiker neben einer Senkung des Blutzukkers unerwarteterweiser auch eine Senkung des supranormalen Insulinspiegels bewirken. Andererseits wurde beobachtet, daß bei subnormalem und normalem basalen Insulinserumspiegel der nahrungsbedingte Insulinanstieg verstärkt wird.
Die Wirkung der Verbindung auf den gestörten Insulinserumspiegel wurde in folgendem Test festgestellt: 8 Patienten im Alter von 40 bis 65 Jahren mit gestörter Glucosetoleranz und Hyperinsulinämie erhielten 100 mg des Versuchspräparates in Form des Natriumsalzes zusammen mit 100 ml Wasser und 30 Min. später eine Testmahlzeit. In Abständen von 15 Min. wurde Blutzucker und Seruminsulin über einen Zeitraum von 195 Min. bestimmt. Die gefundenen Werte (Mittelwerte) sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Die Kurven 1 in Fig. 1 und 2 geben ebenfalls das Versuchsergebnis wieder.
Die erhobenen Befunde wurden mit jenen verglichen, die bei den Versuchspersonen unter den gleichen Bedingungen ohne Verabreichung des Versuchspräparates erhalten wurde. Die Werte (Mittelwerte) sind ebenfalls in Tabelle 1 angegeben, Kurven 2 in dem Fig. 1 und 2 entsprechen den Tabellenwerten.
Es wurde festgestellt, daß der durch die Testmahlzeit bedingte Blutzuckeranstieg bei Behandlung mit dem Versuchspräparat erwarteterweise geringer war, als ohne Präparat (Fig. 1).
Besonders auffällig und überraschend war aber, daß der Seruminsulinspiegel mit Präparatgabe erheblich niedriger lag als ohne Präparat (Fig. 2).
Tabelle 1 Zeit ohne Medikation mit Medikation (min) Blutzucker Insulin Blutzucker Insulin 0 134,3 11,2 60,0 2,2 143,6 + 10,0 50,3 + 8,0 0 134,3 11,2 60,0 2,2 143,6 10,0 50,3 8,0 +15 138,1 + 8,8 64,6 + 4,5 145,0 + 10,4 54,6 + 7,2 30 136,5 + 9,7 64,8 + 2,1 147,6 + 9,8 44,3 7,4 ++45 139,0 + 8,7 71,3 + 1,2 145,4 + 9,9 48,1 + 4,4 60 138,8 + 7,6 62,4 + 1,2 138,1 + 11,5 47,5 + 5,3 +++75 147,3 + 9,2 67,4 + 1,2 134,8 + 11,7 33,8 + 7,1 90 157,3 + 11,4 84,8 + 1,2 133,8 + 11,7 31,5 + 5,8 105 187,6 + 12,5 103,9 + 2,2 152,5 + 10,0 38,3 + 4,9 120 202,4 + 10,3 155,3 + 2,5 166,1 + 8,3 53,6 + 7,6 135 211,1 + 14,8 126,6 + 1,7 181,3 + 7,9 56,6 + 7,2 150 210,5 + 11,2 115,0 + 1,9 182,0 + 8,6 64,8 + 7,3 165 223,4 + 12,0 130,8 + 3,2 186,3 + 10,3 63,6 + 7,4 180 222,3 11,4 138,4 + 5,2 186,1 + 9,6 69,3 + 11,5 195 216,3 + 8,8 129,8 + 2,9 183,8 + 9,2 70,6 + 12,4 + 100 ml Wasser ++ 100 ml Wasser + Versuchspräparat Rx +++ Testmahlzeit TMZ Diese Eigenschaft macht den N-(4- 2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl -benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoff sowie seine physiologisch verträglichen Salze besonders geeignet zur Behandlung von Gesundheitsstörungen, die mit einem erhöhten Seruminsulinspiegel verbunden sind, ohne daß bereits ein Diabetes mellitus vorliegen muß.
Aufgrund der Fähigkeit, den Insulinserumspiegel bei gleichzeitiger Blutzuckersenkung weitgehend zu normalisieren, stellt die genannte Verbindung ein ideales Mittel zur Behandlung des Altersdiabetes dar. Darüber hinaus ist die Senkung des Insulinserumspiegels für die Behandlung übergewichtiger Patienten mit Hyperinsulinismus von Bedeutung.
Die Erfindung betrifft daher den N-(4-<2-(5-Chlor-2-methoxy benzamido) -äthyl> -benzolsulfonyl ) -N -methyl-harnstoff sowie seine physiologisch verträglichen Salze zur Normalisierung des Insulinserumspiegels. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der genannten Verbindungen bei der Behandlung von Gesundheitsstörungen, die mit einem subnormalen oder supranormalen Insulinserumspiegel verbunden sind, sowie pharmazeutische Präparate zur Normalisierung des Insulinserumspiegels auf Basis dieser Verbindungen.
Die genannten Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung der Hyperinsulinämie geeignet. Das Na-Salz ist hierbei bevorzugt.
Der genannte Sulfonylharnstoff kann als solcher oder in Form seiner physiologisch verträglichen Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden. Die Präparate können neben dem Sulfonylharnstoff bzw. dessen Salz auch noch andere Wirkstoffe enthalten.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten und Kapseln in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das den genannten Benzolsulfonylharnstoff als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette, Kapsel oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die dem gewünschten Effekt angepaßt ist.
Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 10 bis 200 mg, vorzugsweise 20 bis 100 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die Herstellung des N-(4-(2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoffs ist in der DE-OS 24 13 514 beschrieben. Die physiologisch verträglichen Salze erhält man nach bekannten Methoden. Das Na-Salz kann beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung von 1,15-g Natrium in 150 ml Methanol fügt man unter Rühren 21 g N-/ 4-(ß- 5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl~7-N-methyl-harnstoff.
Dabei entsteht nach kurzer Zeit ein Niederschlag. Man rührt 30 Minuten nach und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Dimethylformamid unter Zusatz von Diäthyläther schmiltzt das N-/4- (ß-<5-Chlor-2-methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl~7-N'-methyl-harnstoff-Natriumsalz bei 2720C (Zersetzung).
Zur Herstellung von Kapseln wurde folgende Mischung verwendet: N-/ 4-(ß-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido2-äthyl) benzolsulfonyl~7-N'-methyl-harnstoff-Natriumsalz 50,0 mg Milchzucker 140,0 mg Maisstärke 25,0 mg kolloidale Kieselsäure 2,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 220,0 mg Die Wirksubstanz wird mit den Hilfsstoffen gemischt. Das Gemisch wird in Kapseln (Gr. 2) abgefüllt.
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Claims

PATENTANSPRUCHE 1. N-(4-92-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoff oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze zur Normalisierung des Insulinserumspiegels.
2. Verwendung des Sulfonylharnstoffs gemäß Anspruch 1 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze bei der Behandlung von Gesundheitsstörungen, die mit einem subnormalen oder supranormalen Insulinserumspiegel verbunden sind.
3. Verwendung des Sulfonylharnstoffs gemäß Anspruch 1 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze bei der Behandlung von Hyperinsulinämie.
4. Pharmazeutisches Präparat zur Normalisierung des gestörten Insulinserumspiegels auf Basis des Sulfonylharnstoffs gemäß Anspruch 1 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze.