DE3883606T2 - Verwendung von Fluoxetin zur Behandlung des Diabetes. - Google Patents

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der klinischen Medizin und schafft ein neues Verfahren zur Bekämpfung von Diabetes durch Verabreichung von Fluoxetin an den Patienten.
• Die Bekämpfung von Diabetes ist seit langem einer der vorwiegenden Belange der medizinischen Forschung. Das Auffinden einfacher und wirtschaftlicher Verfahren zur Gewinnung von Insulin aus tierischen Quellen und in neuerer Zeit auch zur Synthese von Humaninsulin hat zwar zu einer Revolution bei der Bekämpfung von Diabetes geführt, doch sind andere Verfahren zur Behandlung von Diabetes noch immer von grosser Bedeutung. Die Notwendigkeit zur Verabreichung von Insulin auf perkutanem Weg führt zu Schwierigkeiten und sogar zu Gefahren bei der Verabreichung. Es besteht daher noch immer ein Bedarf an brauchbaren Methoden zur Bekämpfung von Diabetes, insbesondere mit oral verabreichbaren Arzneimitteln.
• Fluoxetin ist ein heute sehr gut bekanntes Arzneimittel. Sein chemischer Name ist 3-(4-Trifluormethylphenoxy)-N-methyl-3- phenylpropylamin. Es wird in US-A 4 018 895 beschrieben und soll sich demnach zur Behandlung von Depressionen eignen. In der Folgezeit hat sich gezeigt, dass sich mit diesem Wirkstoff eine überraschende Vielfalt an anderen Zuständen behandeln lässt, die beschrieben werden in US-A 4 194 009, US-A 4 329 356, US-A 4 590 213, US-A 4 594 358, US-A 4 626 549 und DS-A 4 647 591.
• Diabetespatienten werden im allgemeinen in zwei Gruppen eingeteilt, nämlich in solche vom Typ I und solche vom Typ II. Die Diabetiker des Typs I brauchen Insulin, um am Leben zu bleiben. Die Diabetiker des Typs II, nämlich der umfangreicheren Klasse, benötigen Insulin oder orale Hypoglykämica zur Bekämpfung ihrer erhöhten Blutzuckerwerte. Die Diabetiker des Typs II bekommen Diabetes gewöhnlich als Erwachsene und sind häufig übergewichtig oder haben schlechte Ernährungsgewohnheiten.
• Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Bekämpfung von Diabetes bei Säugetieren, das darin besteht, dass einem Diabetiker, bei welchem Fluoxetin keinen Gewichtsverlust verursacht, eine wirksame Dosis an Fluoxetin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon verabreicht wird.
• Das erfindungsgemässe Verfahren wird durchgeführt, indem man eine pharmazeutische Formulierung von Fluoxetin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon einem eine solche Behandlung benötigenden Säugetier verabreicht. Formulierungen von Fluoxetin und seinen Salzen werden in US-A 4 194 009 beschrieben. Darin werden genauso wie in US-A 4 329 356 Art und Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Fluoxetin im einzelnen erläutert. Bevorzugt sind die mit Mineralsäuren gebildeten Salze, und insbesondere das Hydrochlorid.
• Einer der Vorteile von Fluoxetin ist seine orale Verabreichbarkeit. Dieser Wirkstoff wird daher vorzugsweise auf oralem Weg in Form üblicher pharmazeutischer Formen, wie Tabletten, Kapseln und Suspensionen, verabfolgt. Genauso wirksam kann man diesen Wirkstoff und seine Salze jedoch auch auf subkutanem, intravenösem, intramuskulärem und rektalem Weg verabreichen, falls dies in einem bestimmten Fall geboten ist.
• Die bevorzugten Patienten, bei denen das erfindungsgemässe Verfahren angewandt wird, sind natürlich Menschen mit Diabetes. Es gibt jedoch auch zahlreiche Tierarten, die an Diabetes leiden, und das erfindungsgemässe Verfahren kann daher bei allen diesen Tierarten angewandt werden.
• Fluoxetin ist über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Wird das Verfahren auf unter Diabetes leidende Menschen angewandt, dann werden vorzugsweise Dosen im Bereich von 20 mg pro Tag bis 90 mg pro Tag, und insbesondere von 40 mg pro Tag bis 80 mg pro Tag, verabreicht. Im allgemeinen kann man Fluoxetin oder seine Salze jedoch im Bereich von 0,1 mg pro kg und Tag bis 50 mg pro kg und Tag, und insbesondere im Bereich von 0,2 bis 10 mg pro kg und Tag, brauchbar verabfolgen.
• Fluoxetin ist selbstverständlich bereits wirksam, wenn es als einziges diabetisches Mittel verabreicht wird. Es kann jedoch auch in Kombination mit Insulin oder mit anderen hypoglykämischen Arzneimitteln, wie Sulfonylharnstoffen, verabreicht werden. Bei der Anwendung einer solchen Kombinationstherapie muss der behandelnde Arzt die geeigneten Dosen an Fluoxetin und dem weiteren hypopglykämischen Mittel bestimmen. Die Dosis an Fluoxetin liegt im allgemeinen jedoch innerhalb des oben beschriebenen Bereichs, und die Dosis für das weitere Mittel bewegt sich ebenfalls in dem für dieses therapeutische Mittel üblichen Bereich.
• Die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung bei der Bekämpfung von Diabetes ergibt sich aus einem überwachten klinischen Versuch unter der Aufsicht qualifizierter medizinischer Forscher. Bei diesem Versuch verabreicht man 66 obesen Patienten mit Diabetes vom Typ II täglich 60 mg Fluoxetinhydrochlorid in Tablettenform. In einem Doppelblindversuch verabreicht man einer Gruppe aus 67 ähnlichen Patienten auch Placebotabletten.
• Die Versuchsdauer beträgt 56 Tage. Zu Beginn und am Ende des Versuchs sowie zu bestimmten Zeiten während des Versuchs entnimmt man allen Patienten Blutproben. Die Blutproben werden verschiedenen Analysen unterzogen. Was die Bekämpfung von Diabetes betrifft, so sind hier die beim Fasten gegebenen Blutzuckerspiegel und die Alc-Hämoglobinspiegel von besonderem Interesse. Der Blutzuckerspiegel zeigt die Gesamtmenge an im Blut vorhandenem Zucker an und ist eine direkte Masszahl für die Qualität der erzielten Bekämpfung von Diabetes. Der Alc-Hämoglobinspiegel ist die Menge des an Hämoglobin gebundenen Zuckers und eine Masszahl der mittleren Bekämpfung von Diabetes, die sich während der zwei bis drei Monate vor der Analyse ergibt.
• Zur Bestimmung des Blutzuckerspiegels wird das von Bondar und Mead in Clin. Chem. 20, 256 (1974) beschriebene Verfahren angewandt, während zur Bestimmung des Alc-Hämoglobinspiegels das von Goldstein et al in Clin. Chem. 32, (B), B64 (1986) beschriebene Verfahren herangezogen wird.
• Alle Patienten werden jeweils dann gewogen, wenn sie von den behandelnden Ärzten untersucht werden.
• Fluoxetin stellt ein bekanntes Mittel zur Bekämpfung von Obesität dar (US-A 4 626 549), und die mit Fluoxetin behandelten Patienten verlieren daher als Gruppe erwartungsgemäss an Gewicht. Der mittlere Gewichtsverlust bei Patienten, die Placebotabletten erhalten, beträgt 0,5897 kg (1,3 pounds), während der mittlere Gewichtsverlust bei den mit Fluoxetin behandelten Patienten bei 2,6672 kg (5,88 pounds) liegt. Der Unterschied im Gewichtsverlust ist beim Spiegel p< 0,001 signifikant.
• Bei zwölf mit Fluoxetin behandelten Patienten kommt es jedoch nicht zum erwarteten Gewichtsverlust. Einige nehmen an Gewicht zu, während einige eine sehr geringe Menge an Gewicht verlieren, jedoch weniger als die mit Placebotabletten behandelten Patienten. Bei diesen zwölf Patienten ergibt sich jedoch eine Bekämpfung des Diabetes, die mit dem Gewichtsverlust nicht im Zusammenhang steht.
• Die mittlere Abnahme des Blutzuckerspiegels beim Fasten bei den mit Placebotabletten behandelten Patienten beträgt höchstens 5 mg auf 100 ml Blut. Die mittlere Abnahme des Blutzuckerspiegels beim Fasten bei den mit Fluoxetin behandelten zwölf Patienten beträgt 54 mg auf 100 ml Blut. Der Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den zwölf Patienten und der Placebogruppe ist bei dem Spiegel P = 0,033 statistisch signifikant.
• Aus verschiedenen Gründen sind bei drei der zwölf mit Fluoxetin behandelten Patienten, die keinen Gewichtsverlust zeigen, keine Alc-Hämoglobinwerte erhalten worden. Fünf der anderen neun Patienten zeigen eine absolute Abnahme in den Alc- Hämoglobinkonzentrationen im Bereich von 1,5 % bis 4,5 %. Die entspechenden Spiegel bei den Placebopatienten zeigen eine Abnahme von weniger als 0,5 %. (Diese Abnahmen müssen mit den typischen Konzentrationen bei stabilen Diabetikern von 4,2 % bis 11,2 % verglichen werden.) Die Alc-Hämoglobindaten sind statistisch analysiert worden, und der Unterschied zwischen den neun mit Fluoxetin behandelten Patienten und der Placebogruppe ist beim Spiegel P = 0,037 signifikant.

Claims (6)

1. Verwendung von Fluoxetin oder einem physiologisch annehmbaren Salz hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes bei einem Patienten mit Diabetes ohne Verursachung eines Gewichtsverlustes.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Patient ein Diabetiker vom Typ II ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Arzneimittel oral verabreicht wird.

4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin Fluoxetin in Form eines Mineralsäuresalzes vorliegt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 4, worin die Menge an Fluoxetin 20 bis 90 mg pro Tag beträgt.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Menge an Fluoxetin 40 bis 80 mg pro Tag beträgt.