DE69701139T2 - Verwendung von lofexidin zur herstellung eines arzneimittels zur behandkung der mit konzentrationsschwäche einhergehenden hyperaktivität - Google Patents

Description

• Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Lofexidin in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der mit Konzentrationsschwäche einhergehenden Hyperaktivität ("Attention Deficit Hyperactive Disorder", im folgenden ADHD).
• ADHD ist ein Zustand, der einen beträchtlichen Anteil von Kindern betrifft und der sich manifestiert durch Lernschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, Unfähigkeit, sich einer Aufgabe zu widmen, Streitsüchtigkeit, geringe Frustrationstoleranz und aggressives Benehmen. In der Vergangenheit war ein traditionelles Verfahren der Behandlung solcher Kinder die Zufuhr von Psychostimulantien, wie z. B. Methylphenidat. Während Psychostimulantien bei der Erhöhung von Aufmerksamkeitsspannen nützlich sind, haben sie bedeutende Nebeneffekte, einschließlich Appetitsverlust und Schlaflosigkeit und behandeln die Probleme der Hyperaktivität nicht.
• In jüngster Zeit wurde Clonidin als ein Mittel zur Behandlung von ADHD getestet (siehe Hunt et al. Journal of the American Academy of Child Adolescent Psychiatry - 24, 1 January 1995). Obwohl gezeigt wurde, dass Clonidin wirksam ist, umfasst es unglücklicherweise Nebeneffekte, von denen die ernstesten das Verursachen von Hypotonie und ein hoher Grad an Sedierung sind. Während die Maßnahme der Sedierung bei der Behandlung hyperaktiver Kinder nützlich sein kann, hilft sie nicht bei der Erhöhung der Aufmerksamkeitsspanne. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass Lofexidin in der Behandlung von ADHD nützlich ist, ohne dass es denselben Grad an Nebenwirkungen wie Clonidin nach sich zieht.
• Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Lofexidin oder einem nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ADHD bereitgestellt.
• Lofexidin, 2-[α-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl]-Δ²-imidazol wurde klinisch zur Opiat-Entgiftung verwendet (siehe Goldberg et al - Drug & Alcohol Dependency - 1981, 8, 307-315). Man ist der Ansicht, dass Lofexidin in der Opiat-Entgiftung wirksam ist, indem es die noradrenerge Aktivität des Gehirns vermindert, wodurch die Entzugserscheinungen unterdrückt werden. Die neurologischen Gründe für ADHD sind gegenwärtig nicht bekannt, aber es ist möglich, dass Clonidin und Lofexidin die Symptome durch Wirkung auf alpha-2-Rezeptoren im Gehirn lindern können, wodurch die Freisetzungsrate von Noradrenalin beeinflusst wird, und diese Wirkung kann zu ihrer Verwendbarkeit bei der Behandlung von ADHD beitragen. Es ist jedoch aufgrund der verschiedenen Wirkungen, die im Fall von Clonidin und Lofexidin zu beobachten sind, offensichtlich, dass sie entweder auf verschiedene Weise auf dieselben Rezeptoren oder vielleicht auf assoziierte Rezeptoren wirken.
• Untersuchungen mit Affen haben ergeben, dass Dosisraten in der Größenordnung von 0,005 mg bis 0,02 mg pro Kilogramm eine Verbesserung in der kognitiven Funktion zusammen mit geringer Sedierung oder geringen Blutdruckproblemen zeigen. Dies ergibt übertragen eine tägliche Dosisrate für Erwachsene von bis zu etwa 3 mg, d. h. etwa 0,5 bis etwa 2,5 mg pro Tag, typischerweise etwa I bis 2 mg pro Tag. Im Fall von Kindern ist zu erwarten, dass die tägliche Dosisrate entsprechend geringer ist. Die zugeführte Dosis würde zu einem großen Teil vom Verfahren der Zufuhr abhängen.
• Die Medikamente können in herkömmlicher Form für die orale Zufuhr, d. h. als Tabletten, Lutschtabletten, Dragees und Kapseln, verabreicht werden. Für die Zufuhr des Medikaments bei Kindern, was wahrscheinlich seine hauptsächliche Verwendung sein wird, kann es bevorzugt sein, die Zusammensetzung als Zäpfchen, Hautpflaster oder oral einzunehmende flüssige Zubereitung, wie z. B. Sirup, zu formulieren. Die Medikamente können auch parenteral zugeführt werden, d. h. durch intramuskuläre oder subcutane Injektion, wobei Formulierungen verwendet werden, worin das Medikament in einer injizierbaren Zusammensetzung auf Basis einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer anderen pharmazeutisch akzeptablen, injizierbaren Zusammensetzung angewandt wird.
• Ein Vorteil von Lofexidin für diese Zwecke ist, dass es wasserlöslich ist, insbesondere bei einem leicht sauren pH.
• Zubereitungen, die für pädiatrische Verwendung passend sind, umfassen wässrige Sirups, die bevorzugt mit einem sauren Bestandteil, wie z. B. Zitronen- oder Ascorbinsäure, formuliert werden. Süßstoffe und Aromastoffe sind auch erwünschte Inhaltsstoffe. Im Fall von flüssigen Zubereitungen würde eine typische Konzentration bei etwa 0,05 bis 2 mg, d. h. 0,1 bis 1 mg pro 5 ml wässriger Flüssigkeit liegen. Wenn, zum Beispiel, die tägliche Dosis sagen wir etwa 1 mg pro Tag ist, kann eine orale, flüssige Zubereitung 0,2 mg pro 5 ml enthalten und fünf 5 ml-volle Löffel würden über den Tag zugeführt werden.
• Ein anderes gutes Verfahren der Zuführung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist in Form von Hautpflastern. Eine typische Struktur, die für die Verwendung als Hautpflaster geeignet ist, ist die folgende.
• Die Konzentration von Lofexidin in der hydrophilen Gelschicht wird bevorzugt so berechnet, dass eine Dosis von etwa 0,05 bis 2 mg pro Tag abgegeben wird.
• Zusamensetzungen mit kontrollierter Freisetzung können bei der Ausführung dieser Erfindung auch nützlich sein. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann so zusammengestellt sein, dass sie eine anfänglich hohe Dosis des aktiven Materials und dann eine gleichbleibende Dosis für einen längeren Zeitraum abgeben wird, oder ein langsames Aufbauen auf die erwünschte Dosisrate eintritt, oder Variationen dieser Vorgehensweisen.
• Nasenspray-Zusammensetzungen sind auch ein nützlicher Weg zum Zuführen der pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung bei Patienten wie z. B. Kindern, bei denen ein Einverständnis schwierig zu erzielen ist. Solche Formulierungen sind im allgemeinen wässrig und sind in ein Nasenspray-Gerät eingefüllt, das ein feines Spray der Zusammensetzung in die Nasengänge liefert.
• Zäpfchen sind auch ein traditionell guter Weg der Zuführung von Medikamenten bei Kindern und können für die Zwecke dieser Erfindung verwendet werden. Typische Grundbestandteile zur Formulierung von Zäpfchen umfassen wasserlösliche Verdünnungsmittel, wie z. B. Polyalkylen-Glykole und Fette, wie z. B. Kakaoöl und Polyglykolester oder Gemische solcher Stoffe.
• Bei der erfindungsgemäßen Behandlung von ADHD-Patienten kann Lofexidin allein oder zusammen mit anderen aktiven Stoffen verwendet werden. Zum Beispiel kann Lofexidin zusammen mit Clonidin und/oder mit einem verwandten alpha-2-adrenergen Agonisten, wie z. B. Guanfacin, verwendet werden. Dies kann förderlich sein, weil Clonidin zu einer schnellen, aber kurzen positiven Wirkung in der Verbesserung des Zustands eines ADHD- Patienten führt, während Lofexidin mit oder ohne Guanfacin oder Clonidin zu einer Verlängerung der Wirkung führt. Man ist auch der Ansicht, dass Lofexidin selbst zusammen mit Guanfacin zur Verlängerung der Wirkung der Behandlung über einen längeren Zeitraum nützlich sein kann.
• Im Fall von Clonidin kann dieses Medikament verwendet werden, um einen schnellen Effekt zu bewirken, während Lofexidin, das gleichzeitig oder danach zugeführt wird, eine längerdauernde Kontrolle von ADHD bewirkt. Dosierungsraten für Clonidin sind in dieser Ausführungsform vergleichsweise gering, z. B. 0,005 bis 0,01 mg/kg, und können über ein Hautpflaster zugeführt werden, um eine geringes Niveau an Clonidin im Blut des Patienten herzustellen. Lofexidin wird auch bevorzugt zu einem geringen Dosierungsgrad zugeführt, bevorzugt von etwa 0,008 bis 0,015 mg/kg, d. h. etwa 0,01 mg/kg. Weil Lofexidin bei manchen Patienten einen geringen Grad an Sedierung bewirken kann, kann ein Stimulans in die Medikation eingeschlossen sein oder in Verbindung mit Lofexidin getrennt zugeführt werden. Passende Slimulantien umfassen Methylphenidat, Dexamphetamin oder Pemolin.
• Obwohl die Erfindung primär als eine Therapie für Kinder beschrieben wurde, kann sie auch bei Erwachsenen angewandt werden, obwohl die Dosierungsraten im Fall von Erwachsenen verschieden sein können.
• Die folgenden Beispiele zeigen die Wirksamkeit von Lofexidin allein, das Affen zugeführt wurde. In diesen Tests waren die verwendeten Affen ältere Exemplare und wurden auf ihre Aufmerksamkeitsspanne hin getestet, indem sie mit und ohne Behandlung mit Lofexidin, das parenteral mit der Rate von 0,01 mg und 0,05 mg pro kg pro Tag zugeführt wurde, wiederholt eine gegebene Aufgabe ausführten. Die unten tabellierten Ergebnisse zeigen eine Verbesserung der Aufmerksamkeitsspanne von bis zu etwa 60%, ohne offensichtliche Sedierung und mit geringer Wirkung auf den Blutdruck. Beispiel 1
• Obwohl das Ergebnis für den Affen 1 im obigen Test eine etwas größere Prozentzahl der Verbesserung nach Zufuhr der fünffachen Dosierung des ersten Tests zeigte, war das Subjekt bemerkenswert schläfrig. Dies läßt vermuten, dass ein Dosierungsgrad von etwa 0,01 mg/kg wahrscheinlich das Optimum darstellt.
• Beispiel 2
• Zwei junge Affen, die wegen eines Umzugs in neue Quartiere erregt worden waren und ADHD-ähnliches Verhalten entwickelten, wurden untersucht, um die Wirkung von Lofexidin auf dieses Verhalten zu bestimmen. Wiederum wurden die Affen getestet, indem ihnen eine Wiederholungsaufgabe gegeben wurde und gezählt wurde, wie oft die Aufgabe korrekt ausgeführt wurde. Die Affen wurden nach der Injektion einer physiologischen Kochsalzlösung mit Lofexidin mit einer Rate von 0,01 mg/kg und nach Injektion der physiologischen Kochsalzlösung allein getestet. Die Ergebnisse sind wie folgt:
• In beiden Fällen erschienen die Affen nach der Zufuhr des Medikaments lebhaft und nichtsediert.

Claims (7)

1. Verwendung von Lofexidin oder einem nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von ADHD.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Lofexidin in einer Menge von 0,005 bis 0,02 mg/kg verwendet wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Medikament zusätzlich mindestens einen weiteren noradrenergen Agonisten umfasst, ausgewählt aus Clonidin und Guanfacin.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament als ein Präparat, das kontrollierte Freisetzung ermöglicht, formuliert wird.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament als Zäpfchen, Hautpflaster, Sirup oder Nasenspray formuliert wird.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament zusätzlich ein Stimulans enthält.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das Stimulans Methylphenidat, Dexamphetamin oder Pemolin ist.