DE2055930A1 - Verbesserte orale Applikationsform von Raubasin - Google Patents
Verbesserte orale Applikationsform von RaubasinInfo
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Description
BOEHRINGER MANNHEIM GMBH int. Nr. 1727
Verbesserte orale Applikationsform von Raubasin
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue orale
Applikationsform des bekannten Alkaloids Raubasin (= Ajmalicin
^-Yohimbin = Tetrahydroserpentin), das als Arzneimittel zur Behandlung von arteriellem Hochdruck sowie von arteriellen
und venösen Durchblutungsstörungen bekannt ist.
Besonders bei der Behandlung von venösen Durchblutungsstörungen müssen sehr hohe Raubasin-Blutspiegel über einen längeren
Zeitraum aufrechterhalten werden/ um den gewünschten Erfolg einzustellen. Während dies in einer Klinik durch Injektion von
Raubasin-Lösungen gemäß unserer Anmeldung Nr. P 16 92 O39.1~41
verhältnismäßig leicht erreicht werden,,kann, st.anden bisher,
keine ganz befriedigenden,-oralen Applikations formen zur Verfügung,
die auch vom Patienten selbst zu Hause eingenommen werden konnten.
Die im Handel befindlichen Raubasin-Tabletten bzw. Dragees
weisen gegenüber der Injektionslösung zwei schwerwiegende Nachteile auf: erstens wird Raubasin im Magen-Darmkanal nur
sehr schwer absorbiert, so ,daß.ein großer Teil des sehr teuren.
Wirkstoffs verlorengeht und zweitens ist der Resorptionsquotient bei diesen Tabletten bei verschiedenen Patienten sehr
unterschiedlich, so daß Dosierungen, die bei einem Patienten noch gar keine Wirkung zeigen, bei einem anderen bereits zu
Störungen führen. Es besteht deshalb schon seit längerer Zeit ein erhebliches Bedürfnis nach einer oralen Applikationsform
von Raubasin, die eine bessere und gleichmäßigere' Resorption gewährleistet.
überraschenderweise ist es uns gelungen, eine Rezeptur zu
entwickeln, die die oben beschriebenen Nachteile wenigstens weitgehendst vermeidet und gegenüber einer Injektionslösung
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BAD
zusätzlich den Vorteil einer einfacheren Handhabung besitzt.
Die neue orale Applikationsform von Raubasin wird hergestellt,
indem man mikronisiertes Raubasin mit Polyäthylenglykol (Molgewicht ca. 1000 - 25000) homogen vermischt und zusammen
granuliert und die Granulen, gegebenenfalls unter Zusatz
weiterer Stoffe/ zu Tabletten verpreßt oder in Steckkapseln abfüllt.
Als Zusatzstoffe kommen insbesondere Netzmittel, wie Polyoxy
äthylenstearat, Laurinsäure-pentaerythrit-polyglykoläther
bzw. Tween® infrage.
Weiterhin können Tablettierhilfsmittel wie Talkum, Stärke, Zucker, Kieselgel, Magnesiumstearat, Gelatine, Farbstoffe,
Geschmacksstoffe etc. zugesetzt werden, um dadurch Zerfallszeit, Härte und Aussehen der fertigen Tablette zu variieren.
Weiterhin können die Tabletten natürlich auch noch mit einer der üblichen Drageehüllen überzogen werden.
Es hat sich herausgestellt, daß auf 10 Teile Raubasin ca. 5-50 Teile Polyäthylenglykol zugesetzt werden müssen.
Geringere Mengen bewirken keine ausreichende Resorptionsverbesserung mehr und größere Mengen führen zu Schwierigkeiten
beim Verpressen der Tabletten und zu unnötig großen, schwer zu schluckenden Tabletten, ohne daß eine weitere Resorptionsverbesserung eintritt. Als Optimal hat sich eine Zugabe von
15 - 20 Teilen Polyäthylenglykol herausgestellt.
Netzmittel verkürzen üblicherweise die Zerfallszeiten der Tabletten. Außerdem steigern sie die Resorptionsförderung der
erfindungsgemäß eingesetzten Polyglykole und können diese daher in gewissem Umfang ersetzen. Auf 10 Teile Raubasin
werden normalerweise bis zu 15 Teile Netzmittel, vorzugsweise 6-10 Teile zugesetzt, wodurch sich eine optimale Benetzung
der Tablette und der daraus freigesetzten Wirkstoffe ergibt.
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Durch Zusatz von unlöslichen Trägermaterialien wie Talkum und Kieselgel oder quellenden Stoffen wie Stärke, Gelatine
oder Methylcellulose kann die Zerfallszeit der fertigen
Tabletten ebenfalls beeinflußt werden. Öie Menge und Art dieser Stoffe wird praktisch nur durch die gewünschte
Größe und die Stabilität der Tabletten bestimmt.
In dem folgenden Versuchsprotokoll sollen die fortschrittlichen Eigenschaften einer erfindungsgemäßen Tablette durch
Vergleiche mit einer im Handel befindlichen Tablette üblicher Rezeptur und einer im Handel befindlichen Injektionslösung
näher erläutert werden.
| Mengen in mg | Lösung" | Tablette l"" | — | Tablette II | .- |
| Raubasin | Ισ,Ο | 10.0 | 10.0 · | 15,0 | |
| Lactose | - | 54.5 | 70.0 | - | |
| Talkum | - | 4,5 | - | 5,0 | |
| Methylcellulose | ,0,4 | • - ι · ■* ■ . . «· » - |
|||
| Magnesiumstearat | - | 0,5 | 1,0 | 50.0 | |
| Stärke | — | 4,5 | |||
| Polyvinyl- pyrolidon |
— | 4,5 | |||
| Aerosil | - | 0,3 | |||
| P οIyoxyäthylen- stearat |
— | ||||
| Polyäthylen- glykol 4OO |
200.0 | ||||
| Polyäthylen- glykol 20000 |
— |
Lamuran Lamuran
Ampulle Dragee
Fortsetzung
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Fortsetzung Versuchsprotokoll - A Rezepturen
| Mengen in mg | Lösung55 | Tablette I}:" | Tablette II |
| Kaliumchlorid Zitronensäure Weinsäure Äthanol H2O |
12,3 10r0 32,0 . 3,0 ml |
IiIIi | 40,0 |
| Tablettengewicht | - | 79,2 | 191.0 |
.. Lamuran®-Ämpulle
!:5i Lamuran®-Dragee
!:5i Lamuran®-Dragee
Bei der Rezeptur ' der Tablette I wird das Raubasin mit dem Zucker, bei der Rezeptur der Tablette II mit Polyäthylenglykol
und Polyoxyäthylenstearat zusammen feucht granuliert (unter Zusatz von etwas Wasser oder Alkohol), die Granulen mitden übrigen
Substanzen gemischt und zu Tabletten verpreßt und mit einer üblichen wasserlöslichen Drageehülle überzogen. Die Zerfallszeit
liegt für beide Tabletten bei ca. 3 Minuten
Durch die folgenden Untersuchungen an gesunden erwachsenen Menschen
sollte ermittelt werden, ob zwischen den oral verabfolgten Präparaten eine Differenz hinsichtlich der enteralen Raubasin-Absorption
besteht. Ferner wurde angestrebt, durch Vergleich mit der Infusion die Resorptionsquoten zu bestimmen.
a) Lamuran-Ampulle
19 Probanden wurden 50 mg Raubasin innerhalb von 2,5 Stunden infundiert. Blutproben wurden zu folgenden Versuchszeiten gerechnet
ab Infusionsbeginn - gezogen: 0,17, 0,33, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.4, 2.75, 3.0, 3.25, 3.5, 3,75, 4.0 und
4.5 stunden. 209821/0977
b) Lamuran® -Dragees (Rezeptur I)
15 Probanden erhielten je.100 mg Raubasin in Form von
10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0.33, 0.67, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5,
3.0 und 3.5 Stunden.
c) erf. gem. Tablette (Rezeptur II)
23 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach
der Applikation gezogen: 0.33, 0.67, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 und 3.5 Stunden.
Aus den entnommenen Blutproben wurde das Raubasin abgetrennt und
fluorometrisch der Raubasingehalt bestimmt. Tabelle 1 gibt die
bei den einzelnen Probanden ermittelten Maximalwerte der Raubasinserumspiegel wieder. Am Ende der Tabelle sind außer dem
Durchschnittswert noch einmal die Extremwerte eingefügt. Tabelle 2 zeigt den durchschnittlichen Verlauf der Raubasinserumspiegel
über einen BeobachtungszHiträum von 3,5 Stunden.
Aus den Tabellen ist klar abzulesen, daß die neue Applikationsform
etwa doppelt so gut absorbiert wird wie die Handelsform. Im Vergleich zu der infundierten Lösung bei Berücksichtigung
der anderen Konzentration erhält man etwa einen Resorptionsquotienten von 0,6 - 0,7 wobei sich durch einmalige orale Gabe
etwa der gleiche Blutspiegelverlauf wie bei 2,5 stündiger Dauerinfusion erreichen läßt.
Patienten, die während der gesamten BeobachtungszBit'Blutspiegel
von unter 5^g / 100 ml aufweisen, d. h. Raubasin praktisch
nicht resorbieren, treten im Gegensatz zum oralen Handelspräparat nicht mehr auf, so daß sich die Therapie sicherer
durchführen läßt.
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Maximale Raubasinspiegel im Serum in pg/ial nach Versuchs anordnung
a) - c)
Versüchs-Nr.
Versuch a) Versuch b)
Versuch c]
29,5 42,5 14,5 24,5 26,0 29,5 22,5 23,5 25,0 27,0 36,0 31,0 27,5 23,5
34,0 20,5 64,0 36,5 32,5 14,0
32,0
14,0
10,5
27,5
42,5
27,0
29,0
32,0
10,0
5,0
4,5
9,0
5,0
2,5
23,0 32,0 25,0 34,0 46,0 23,0 68,0 53,0
8,0 14,0 17,0 17,0 54,0 21,0 24,0 94,0 17,0 32,0 18,0 54,0 28,0 11,0
6,0
Durchschnittswert
30,0 17,6
31,3
Maximalwert
64,0 42,5
94,0
Minimalwert
14,5 2,5
6,0
?Π98? 1 /0977
Durchschnittliche Raubasinspiegel im Serum in ^jug/ml nach
oraler Applikation von 10 χ 10 mg Raubasin [Versuchsanordnung
b) und c)]
| Zeit in Stunden |
0,33 | 0,67 | 1,0 | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 3,0 | 3,5 |
| Tablette I | 4,1 | 6,3 | 12,6 | 12,1 | 7,9 | 5,9 | 6,4 | 4,2 |
| Tablette II | 3,8 | 22,3 | 23,1 | 19,1 | 14,8 | 12,6 | 8,2 | 6,4 |
Zu ähnlich guten Ergebnissen führen Tabletten folgender 'Zusammensetzung:
50,0 mg Raubasin
10,0 mg Polyoxyäthylenstearyläther
100,0 mg Polyäthylenglykol 6000
20,0 mg Polyvinylpyrrolidon
50,0 mg Milchzucker
38,5 mg Kaliumchlorid
10,0 mg Talkum
3,5 mg Magnesiumstearat
20Sa?1/0977
| 10,0 | mg |
| 0,1 | mg |
| 30,0 | mg |
| 3,0 | mg |
| 55,0 | mg |
| 30,0 | mg |
| 10,0 | mg |
| 24,0 | mg |
| 10,0 | mg |
| 2,0 | mg |
Raubasin Methyldigoxin Polyäthylenglykol 15OOO Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat (Tween® 80)
Milchzucker Maisstärke Kollidon 25 Kaliumchlorid Talkum
Magnesium-stearat
| 10,0 | mg |
| 0,1 | mg |
| 30,0 | mg |
| 3,0 | mg |
| 55,0 | mg |
| 30,0 | mg |
| 10,0 | mg |
| 24,0 | mg |
| 10,0 | mg |
| 2,0 | mg |
Rezeptur V
Raubasin Digoxin
Polyäthylenglykol 15000 Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monooleat (Tween® 80)
Milchzucker ' · Maisstärke Kollidon 25 Kaliumchlorid
Talkum
Magnesium-stearat
209821/0977
Claims (5)
1. Orale Applikationsform von Raubasin, dadurch gekennzeichnet,
daß man mikronisiertes Raubasin mit PoIyäthyienglykol
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000 - 25000 homogen vermischt und zu
Tabletten oder Granulen verpreßt.
2. Orale Applikationsform von Raubasin nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich noch ein Netzmittel und/oder weitere Tablettierhilfsmittel mitverarbeitet
werden.
3. Orale Applikationsform von Raubasin nach Anspruch 1
. und 2, dadurch gekennzeichnet/ daß zusätzlich weitere Wirkstoffe enthalten sind.
4. Orale Applikationsform von Raubasin nach Anspruch 1
und 2, dadurch gekennzeichnet/ daß auf 10 Teile Raubasin
5-50, vorzugsweise 15-20 Teile Polyäthylenglykol und bis zu 15, vorzugsweise 5-10 Teile netzmittel
enthalten sind.
5. Orale Applikationsform von Raubasin nach Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als zusätzlicher Wirkstoff
Methyldigoxin oder Digoxin enthalten ist.
209821/0977 original inspected
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
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| AT979271A AT309690B (de) | 1970-11-13 | 1971-11-12 | Verfahren zur Herstellung einer verbesserten oralen Applikationsform von Raubasin |
| JP9103871A JPS5511645B1 (de) | 1970-11-13 | 1971-11-13 | |
| DE19712157201 DE2157201C3 (de) | 1970-11-13 | 1971-11-18 | Verbesserte feste orale Applikationsform von Raubasin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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| FR (1) | FR2113947A1 (de) |
| NL (1) | NL7115494A (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4311694A (en) | 1979-12-31 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Amorphous coprecipitates of 4-(monoalkylamino) benzoic acid and derivatives and certain water-soluble materials |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7314765A (de) * | 1972-10-31 | 1974-05-02 | ||
| IE69555B1 (en) * | 1989-01-31 | 1996-10-02 | Int Pharma Agentur | An erosion-controlled release system for active agents and a process for its preparation |
| FR2671727B1 (fr) * | 1991-01-18 | 1994-04-29 | Nawrocki Thadee | Utilisation de la raubasine pour traiter un mauvais metabolisme de fer. |
-
1970
- 1970-11-13 DE DE19702055930 patent/DE2055930A1/de active Pending
-
1971
- 1971-11-11 NL NL7115494A patent/NL7115494A/xx unknown
- 1971-11-12 AT AT979271A patent/AT309690B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-11-12 FR FR7140569A patent/FR2113947A1/fr active Granted
- 1971-11-13 JP JP9103871A patent/JPS5511645B1/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| US4311694A (en) | 1979-12-31 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Amorphous coprecipitates of 4-(monoalkylamino) benzoic acid and derivatives and certain water-soluble materials |
Also Published As
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|---|---|
| AT309690B (de) | 1973-08-27 |
| FR2113947B1 (de) | 1975-10-31 |
| FR2113947A1 (en) | 1972-06-30 |
| NL7115494A (de) | 1972-05-16 |
| JPS5511645B1 (de) | 1980-03-26 |
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