DE2157201C3 - Verbesserte feste orale Applikationsform von Raubasin - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue feste orale Applikationsform des bekannten Alkaloids Raubasin, das als Arzneimittel zur Behandlung von arteriellem Hochdruck sowie von arteriellen und venösen Durchblutungsstörungen bekannt ist.

Besonders bei der Behandlung von venösen Durchblutungsstörungen müssen sehr hohe Raubasin-Blutspiegel über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden, um den gewünschten Erfolg einzustellen. Während dies in einer Klinik durch Injektion von bekannten Raubasin-Lösungen verhältnismäßig leicht erreicht werden kann, standen bisher keine ganz befriedigenden oralen Applikationsformen zur Verfügung, die auch vom Patienten selbst zu Hause eingenommen werden konnten.

Die im Handel befindlichen Raubasin-Tabletten bzw. Dragees weisen gegenüber der Injektionslösung zwei schwerwiegende Nachteile auf: Erstens wird Raubasin im Magen-Dairmkanal nur sehr schwer absorbiert, so daß ein großer Teil des sehr teuren Wirkstoffs verlorengeht, und zweitens ist der Resorptionsquotient bei diesen Tabletten bei verschiedenen Patienten sehr unterschiedlich, so daß Dosierungen, die bei einem Patientein noch gar keine Wirkung zeigen, bei einem anderen bereits zu Störungen führen. Es besteht deshalb schon seit längerer Zeit ein erhebliches Bedürfnis nach einer oralen Applikationsform von Raubasin, die eine bessere und gleichmäßigere Resorption gewährleistet.

Überraschenderweise ist es uns gelungen, eine Rezeptur zu entwickeln, die die oben beschriebenen Nachteile weitgehend vermeidet und gegenüber einer Injektionslösung zusätzlich den Vorteil einer einfacheren Handhabung besitzt.

Der Gegenstand der Erfindung ist eine feste orale Applikationsform von Raubasin, welche Polyäthylenglykoi mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000 bis 25 000 und übliche Trägerstoffe enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie auf 10 Teile Raubasin 5 bis 50, vorzugsweise 15 bis 20 Teile dieses Polyäthylenglykols und mindestens 5, vorzugsweise 10 bis 20 Teile Weinsäure, Citronensäure oder Apfelsäure enthält.

Diese neue feste oral«: Applikationsform von Raubasin wird hergestellt, indem man Raubasin mit Polyäthylenglykoi (Molgewicht 4000 bis 25 000) und Weinsäure, Citronensäure oder Apfelsäure homogen vermischt und unter Zusatz üblicher Trägerstoffe zu Granulen verarbeitet oder zu Tabletten verpreßt oder in Gelatinekapseln abfüllt.

Es können Tablettierbitfsmittel wie Talkum, Stärke,

. Zucker, Kieselgel, Magnesiumstearat, Gelatine, Farbstoffe, Geschmacksstoffe usw. zugesetzt werden, um dadurch Zerfallszeit, Härte und Aussehen der fertigen Tabletten zu variieren. Weiterhin können die Tabletten natürlich auch noch mit einer der üblichen Drageehüllen überzogen werden.

Es hat sich herausgestellt, daß auf 10 Teile Raubasin etwa 5 bis 50 Teile des obigen Polyäthylenglykols und

»ο 5 bis 20 Teile Säure zugesetzt werden müssen. Geringere Mengen bewirken keine ausreichende Resorptionsverbesserung mehr, und größere Mengen führen zu Schwierigkeiten beim Verpressen der Tabletten und zu unnötig großen, schwer zu schluckenden Tabletten,

ig ohne daß eine weitere Resorptionsverbesserung eintritt. Als optimal hat sich eine Zugabe von 15 bis 20 Teilen des obigen Polyäthylenglykols un.1 10 bis 20 Teilen Säure herausgestellt.

Es ist nicht geklärt, worauf der resorptionsver-

ao bessernde Effekt des Säurezusatzes zurückzuführen ist. Die mit einer Tablette verabreichte Menge Säure von etwa 5 bis 50 mg besitzt praktisch keine Auswirkung auf die physiologischen Verhältnisse des Magen-Darm-Traktes und verändert die Löslichkeit von Raubasin

as in diesem Milieu nicht.

Durch Zusatz von unlöslichen Trägermaterialien, wie Taikum und Kieselgel, oder quellenden Stoffen, wie Stärke oder Methylcellulose, kann die Zerfallszeit der fertigen Tabletten ebenfalls beeinflußt werden. Die Menge und Art dieser Stoffe wird praktisch durch die gewünschte Größe und die Stabilität der Tabletten bestimmt.

Versuchsprotokoll
A. Rezepturen

	I*	Tabletten Mengen in mg II·· j III***	10,0 55,0 1.0 30,0 ίΟ,Ο 1.5 5,0 30,0 32,5 10,0	IV·**
Raubasin Lactose Talkum Methylcellulose 45 Magnesiumstearat.. Stärke Polyvinyl pyrrolidon Kieselrel 50 Polyoxyäthylen- steaiat Polyäthylen- glykol 20 000 .... Natriumchlorid 55 Kaliumchlorid Weinsäure	10,0 54,5 4,5 0,4 0,5 4,5 4,5 0,3	10,0 70,0 1,0 15,0 5,0 50,0 40,0	185,0	10,0 54,5 4,5 0,4 0,5 4,5 4,5 0,3 30,0 10,0
Tablettengewicht ...	79,2	191,0	119,2

* Raubasin-Handelspräpaiat. öo ** Rezeptur (ohne οι ganische Säuie). ·*♦ Erfindungsgemäße Rezeptur.

Bei der Rezeptur der Tablette I wird das Raubasin mit dem Zucker, bei der Rezeptur der Tablette II mit Polyäthylenglykoi und Polyoxyäthylenstearat und bei der Rezeptur der Tablette III und der Tablette IV mit Polyäthylenglykoi und Weinsäure zusammen feucht granuliert (unter Zusatz von etwas Wasser und

Alkohol), die Granulen mit den übrigen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpreßt. Die Zerfallszeit liegt für alle Tabletten bei etwa 3 Minuten.

Die folgende Tabelle zeigt die Auflösungsgescbwindigkeit der Tabletten in künstlichem Magensaft und künstlichem Darmsaft. Für alle Rezepturen ist die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit in beiden Lösungen praktisch gleich, d. h., in etwa 10 Minuten werden jeweils 80% im Magensaft gelöst, während die Löslichkeit im Darmsaft etwa Null ist (die gefundenen Werte liegen innerhalb der Fehlergrenze der Bestimmung).

Die Auflösungsgeschwindigkeit wurde wie folgt bestimmt:

In einem 250-mi-Becherglas wurden 100 ml künstlicher Magen- bzw. Darmsaft nach U. S. P. XVIII auf 37° C temperiert Je 5 Tabletten entsprechend 50 mg Raubasin wurden mit einem Laborrührer (5-mm-GIasstab, 2 · 2,5 era rechtwinklig, U-förmig abgebogen) bei 150 U/min gerührt. Nach 5, 10, 20, 40 und 60 Minuten wurde eine Probe von 5 ml entnommen und zentrifugiert. 2 ml des klaren Zcntrifugats wurden zur spektralphotometrischen Bestimmung des Raubasins benutzt.

Tabelle 1
mg Raubasin/100 ml

	Künst'irher Magensaft	Tablette	IU	IV	Künstlicher Darmsaft	Tablette	III	IV
zeit		It	32	30		II	_	_
min	I	31	40	43	I		-	1
5	35	41	43	46		-	2	-
10	42	41	45	48	2	_	-	2
20	44	43	49	50	-	2	1	2
40	47	46		-	2
60	48	3

d) Rezeptur IV

' 17 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in

Form von 10 Dragees, Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen:

0,25, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 und 5,0 Stunden.

Aus den entnommenen Blutproben vurde das

ίο Raubasin abgetrennt und fluorometrisch der Raubasingehalt bestimmt. Tabelle 2 gibt die bei den einzelnen Probanden ermittelten Maximalwerte der Raubasinserumspiegel wieder. Am Ende der Tabelle sind außer dem Durchschnittswert noch einmal die Extremwerte eingefügt.

Aus der Tabelle ist klar abzulesen, daß die erfindungsgemäße Applikationsform etwa doppelt so gut resorbiert wird wie die Handclsforni Uiid mit ihr gegenüber der Applikationsform ohne organische

ao Säure weniger Patienten während der gesamten Beobachtungszeit Blutspiegel von unter 20 μg/100 ml aufweisen und die Wirkung im Schnitt länger anhält. Patienten, die während der gesamten Beobachtungszeit Blutspiegel von unter 5 μ-g/lOO ml aufweisen, d. h.

»5 Raubasin praktisch nicht resorbieren, treten im Gegensatz zum orak η Handelspräparat nicht mehr auf, so daß sich die Therapie sicherer durchführen läßt.

Tabelle 2

Maximale Raubasinspiegel im Serum in μ-g/lOO ml

B. Versuchsanordnung

Durch die folgenden Untersuchungen an gesunden erwachsenen Menschen sollte ermittelt werden, ob zwischen den oral verabfolgten Präparaten eine Differenz hinsichtlich der enteralen Raubasin-Absorption besteht. Hierfür wurden die unter A eingesetzten Tabletten II, III und IV in gleicher Weise mit der gleichen üblichen wasserlöslichen Drageehülle überzogen.

a) Rezeptur I (Raubasin-Dragee [Handelspräparat])

15 Probanden erhielten je 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0,33, 0,67, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 und 3,5 Stunden.

b) Rezeptur II

23 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0,33, 0,67, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 und 3,5 Stunden.

c) Rezeptur III

18 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezoaen: 0,25, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5,"4,O und 5.0 Stunden.

Versuch	Rezeptur	Versuche	Rezeptur	Rezeptur
Nr.	I	Rezeptur	III	IV
	14,0	II	57,8	25,0
1	32,0	23,0	30,1	50,5
2	14,0	32,0	62,6	95,5
3	10,5	25,0	34,8	19,0
4	27,5	34,0	81,?	22,5
5	42,5	46,0	53,5	48,5
6	27,0	23,0	37,5	42,5
7	29,0	68,0	26,7	79,0
8	32,0	53,0	33,6	29,5
9	10,0	8,0	15,9	38,0
10	5,0	14,0	16,9	97,5
11	4,5	17,0	43,0	30,5
12	9,0	17,0	18,8	58,5
13	5,0	54,0	18,3	33,5
14	2,5	21,0	46,2	24,0
15	—	24,0	89,7	37,0
16	—	94,0	59,9	97,5
17	—	17,0	24,7	—
18	—	32,0	—	—
19	—	18,0	—	—
20	—	54,0	—	—
21	—	28,0	—	—
22	—	11,0	—	—
23		6,0
Durchschnitts	17,6		41,7	48,7
wert	42,5	31,3	89,7	97,5
Maximalwert	2,5	94,0	15,9	19,0
Minimalwert	6,0

Zu ähnlich guten Ergebnissen führt die folgende Rezeptur:

2 157 20!

Rezeptur V

50,0 mg Raubasin 50,0 mg Weinsäure 207,0 mg Maisstärke 30,0 mg Polyäthylenglykol 6000 3,0 mg Kieselgel

4,0 mg Magnestomstearat 6,0 mg Talkum

Die Mischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 2 abgefüllt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Feste orale Applikationsform von Raubasin, welche Polyäthylenglj'kol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000 bis 25 000 und übliche Trägerstoffe enthält, dadurch gekennzeichnet, (laß sie auf 10 Teile Raubasin 5 bis 50, vorzugsweise 15 bis 20 Teile dieses Polyäthylenglykols und mindestens 5, vorzugsweise 10 bis 20 Teile Weinsäure, Citronensäure oder Apfelsäure enthält.