DE2813480C2 - Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfacheinheitsdosen-Typ - Google Patents

Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfacheinheitsdosen-Typ

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DE2813480C2 DE2813480A DE2813480A DE2813480C2 DE 2813480 C2 DE2813480 C2 DE 2813480C2 DE 2813480 A DE2813480 A DE 2813480A DE 2813480 A DE2813480 A DE 2813480A DE 2813480 C2 DE2813480 C2 DE 2813480C2
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Description

Die Erfindung betrifft orale Arzneimittel-Depotpräparate vom Mehrfacheinheitsdosen-Typ mit kontrollierter Freisetzung (Freigabe) des bzw. der aktiven Agentien innerhalb eines kurzen oder langen Zeitraumes. Das erfindungsgemäße Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat besteht aus einer großen Anzahl von Untereinheiten, die in der Regel in Form von Pellets oder mikroeingekapselten Kristallen vorliegen, die in einer Kapsel oder Tablette enthalten sind.
Orale Depotprodukte können nach zwei verschiedenen Prinzipien formuliert werden: dem Einfach-Einheits-Präparat mit kontrollierter Freisetzung (Freigabe) des Wirkstoffes oder dem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat mit kontrollierter Freisetzung (Freigabe) des Wirkstoffes.
Ein Einfach-Einheitsdosis-Präparat, z. B. eine Matrix-Tablette oder eine Tablette, die in einer Diffusionsmembran eingeschlossen ist, stellt ein Depot dar, welches während des Durchgangs durch den gesamten Verdauungstrakt ein Arzneimittel (Wirkstoff) freisetzt (freigibt), ohne zu zerfallen. Der leere Kern oder die leere Schale wird wieder ausgetragen.
Ein Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat besteht aus einer großen Anzahl von Minidepots, z. B. Pellets oder mikroeingekapselten Kristallen, die in einer Kapsel oder einer Tablette enthalten sind. Diese vielen Untereinheiten dispergieren und verteilen sich innerhalb des Gastrointestinaltraktes, wenn die Kapsel oder Tablette zerfällt. Eine Einstellung der Arzneimittel- bzw. Wirkstoff-Freigabegeschwindigkeit bzw. -Freisetzungsgeschwindigkeit bei dem Depotpräparat entsprechend seiner Durchgangszeit durch den Dünndarm ist wesentlich für die Erzielung einer zufriedenstellenden biologischen Verfügbarkeit, da dieser Teil des Gastrointestinaltraktes, insbesondere das Jejunum und das Proximal-Ileum, im allgemeinen das größte Absorptionsvermögen hat.
Einfach-Einheitsdosis-Präparate folgen dem Nahrungsmittel mit einer normalen Durchgangszeit durch den Dünndarm, die zwischen 3 und 8 Stunden variiert. Daher werden von vielen Autoren 6 bis 10 Stunden als maximale Dauer der in vitro-Freisetzung bzw. -Freigabe des Arneimittels bzw. Wirkstoffes aus Depot-Präparaten empfohlen.
In einigen Fällen ist es jedoch erwünscht, das Arzneimittel in dem oberen Darmabschnitt zurückzuhalten, um (i) eine optimale Absorption zu gewährleisten oder (ii) die Absorptionsphase noch weiter zu verlängern. Das letztere gilt beispielsweise bei Arneimitteln mit biologischen Halbwertszeiten, die eine Absorptionsdauer von mehr als 6 bis 10 Stunden erfordern, um eine niedrigere Dosierungshäufigkeit (einmal täglich) zu erleichtern und dadurch die Therapie sicherer zu machen.
Da die Untereinheiten der Mehrfach-Einheitsdosen-Präparate innerhalb des Gastrointestinaltraktes frei verteilt werden, ist ihr Transport unabhängiger von der Durchgangszeit des Nahrungsmittels. Deshalb ist die biologische Verfügbarkeit dieser Produkte unempfindlicher gegen Schwankungen sowohl in bezug auf die Magenentleerung als auch in bezug auf die Darm-Durchgangszeit, wodurch eine sichere Wechselwirkung zwischen der in vitro-Freigabe (-Freisetzung) und der biologischen Verfügbarkeit und damit eine besser reproduzierbare Wirkung erzielt werden.
Es ist daher zu erwarten, daß das Mehrfach-Einheitsdosen-Prinzip die Herstellung von Arzneimitteldepots mit einer reproduzierbaren und vorher festgelegten längeren Darm-Durchgangszeit erleichtert.
Es wäre offensichtlich von Vorteil, wenn es gelänge, die Absorptionsdauer zu verlängern, um die Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung auf beispielsweise einmal täglich zu verringern, um dadurch die Bereitwilligkeit des Patienten zu erhöhen und die Gefahr der irrtümlichen Verabreichung zu vermindern.
Die vorliegende Erfindung beruht nun darauf, daß gefunden wurde, daß das spezifische Gewicht der Untereinheiten in einem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat die durchschnittliche Durchgangszeit der Untereinheiten durch den Gastrointestinaltrakt stark beeinflußt. Eine Voruntersuchung hat nämlich gezeigt, daß in dem gleichen Patienten eine Erhöhung des spezifischen Gewichtes der Untereinheiten (Pellets oder mikroeingekapselten Kristalle) in einem Mehrfach-Einheitsdosen-Präpaiat um 0,6 g/ml die Durchgangs/.cit der Untereinheiten durch den Gastrointestinaltrakt bis auf das 5fachc erhöht, unabhängig von derGröße der Untereinheiten.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat zur Verfügung zu stellen, dessen Durchgangszeit durch den Gastrointestinaltrakt gegenüber bekannten Präparaten in reprodu-
zierbarer Weise erheblich erhöht ist
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfacheinheitsdosis-Typ mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes in Form einer Tablette oder einer Kapsel, die Untereinheiten eines therapeutisch wirksamen Agens in Form von eingekapselten Pellets, Körnchen oder Kristallen umgibt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das spezifische Gewicht mindestens einiger der Untereinheiten auf mindestens 1,4 erhöht worden ist mittels einer physiologisch unschädlichen Substanz mit einem höheren spezifischen Gewicht als das therapeutisch wirksame Agens.
Durch diese Erhöhung des spezifischen Gewichts wird sichergestellt, daß die Einheiten ein spezifisches Gewicht erhalten, welches dasjenige des normalen Darminhalts übersteigt.
Die Erhöhung des spezifischen Gewichtes kann beispielsweise dadurch erzielt werden, daß man ein physiplogisch inerte oder unschädliche (harmlose) Substanz in den Kern oder in das Oberzugsmaterial der Pellets oder in das Beschichtungsmaterial der mikroeingekapselten Kristalle einarbeitet oder auf irgendeine andere bekannte Art und Weise.
Beispiele für Substanzen, die zu Erhöhung des spezifischen Gewichtes der Untereinheiten in einem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat mit kontrollierter Freigabe (Freisetzung) verwendet werden können, sind Bariumsulfat, Zinkoxid, Titandioxid und Eisenpulver, das durch Reduktion hergestellt worden ist (Ferrum reductum).
Die Verwendung eines Mehrfach-Einheitsdosen-Präparats mit kontrollierter Freigabe bzw. Freisetzung des Wirkstoffes ist auch deshalb vorteilhaft, weil die Verteilung der Untereinheiten entlang des Gastrointestinaltraktes zu einer niedrigeren lokalen Konzentration der aktiven Substanz führt, wodurch die Schleimhäute weniger gereizt werden bei Verabreichung von reizenden Arzneimitteln.
Da durch ein höheres spezifisches Gewicht die Durchgangszeit der Untereinheiten verlängert wird, hat eine Kombination aus leichteren und schwereren Untereinheiten in einem Mehrfach-Einheitsdosen-Präparat offensichtlich die Wirkung, daß die Einheiten entlang des Gastrointestinaltraktes weiter verteilt (dispergiert) werden. Es kann auch vorteilhaft sein, bei der Herstellung eines kombinierten Mehrfach-Einheitsdosen-Produktes mit kontrollierter Freigabe bzw. Freisetzung des Wirkstoffes Untereinheiten mit verschiedenem spezifischem Gewicht und/oder mit verschiedenen aktiven Agentien miteinander zu mischen.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck »kontrollierte, langer anhaltende Arzneimittel-Freigabe bzw. -Freisetzung« ist auch zu verstehen, daß unnötige Spitzenkonzentrationen in dem Blut mit den ihnen eigenen Gefahren einer übersteigerten Arzneimittelwirkung oder von erhöhten Nebenwirkungen oder beiden vermieden werden und daß eine angemessene Behandlung über längere Zeiträume hinweg gewährleistet ist.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß die Durchgangszeit der einzelnen Einheiten eines Mehrfach-Einheitsdosen-Präparats leicht über einen 24-Stunden-Zeitraum hinaus verlängert werden kann durch geeignete Erhöhung des spezifischen Gewichtes der Untereinheiten.
Daher liegt erfindungsgemäß ein wesentlicher Anteil, z. B. mindestens 5 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 20 Gew.-°/o und manchmal mindestens 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Gesamtpräparats, in Form von Untereinheiten mit einem spezifischen Gewicht vor, das größer ist als das spezifische Gewicht der gesamten Arzneimittelzusammensetzung. Der Wert, um den das spezifische Gewicht einiger der Untereinheiten oberhalb des Durchschnittswertes liegt, kann stark variieren, er liegt jedoch vorzugsweise um mindestens 5%, insbesondere um mindestens 20% oberhalb des Durchschnittswertes. Das heißt mit anderen Worten, daß mindestens 25 Gew.-% der Untereinheiten vorzugsweise ein spezifisches Gewicht haben, das um mindestens 25% oberhalb des spezifischen Gewichtes der anderen Untereinheiten in der Zusammensetzung liegt.
Obgleich die Arzneimittelfreigabe bzw. -freisetzung aus den Untereinheiten des Mehrfach-Einheitsdosen-Präparats auf verschiedene bekannte Arten kontrolliert (gesteuert) werden kann, besteht die bevorzugte Art der Kontrolle bzw. Steuerung darin, die Untereinheiten mit einer Diffusionsmembran zu überziehen, die in den Gastrointestinalsäften unlöslich ist und durch diese nicht abgebaut wird.
Die Untereinheiten können wie folgt aufgebaut sein: ein inaktiver, schwerer Kern kann mit einer Schicht aus dem aktiven Agens mittels eines geeigneten Klebstoffes versehen und darauf mit einer Diffusionsmembran versehen sein; alternativ kann das aktive Agens mit der unschädlichen schweren Substanz gemischt werden, die Mischung kann zu Pellets oder Körnchen geformt und mit der Diffusionsmembran beschichtet werden; eine dritte Möglichkeit ist die, Kristalle der aktiven Agentien als Kerne in den Untereinheiten zu verwenden.
In allen Fällen bestimmen die Menge und das spezifische Gewicht der inaktiven Substanz die Zunahme des spezifischen Gewichtes der Untereinheiten.
Es wurde ein Pilot-Untersuchung durchgeführt, um den Einfluß der Schwankungen des spezifischen Gewichtes und der Größe der Untereinheiten auf die Durchgangszeit festzustellen. Vier Ileum-Colostomie-Patienten, drei weibliche und ein männlicher, mit einem Alter zwischen 24 und 40 Jahren, wobei bei dreien von ihnen ein Teil des Dünndarms operativ entfernt worden war, stellten sich freiwillig für die Untersuchung zur Verfügung. Die postoperative Beobachtungsdauer betrug 2 bis 6 Monate. Einen Tag vor der Untersuchung hatte jeder Patient eine Gastrointestinal-Durchgangszeit von mindestens 2'/2 Stunden.
Es wurden beschichtete Pellets verwendet, die entweder mit Bariumsulfat (spezifisches Gewicht der Pellets 1,6 g/ml) oder mit Paraffinwachs (spezifisches Gewicht der Pellets 1,0 g/ml) hergestellt worden waren. In beiden Fällen betrugen die Durchmesser 0,3 bis 0,7 mm bzw. 1,2 bis.1,7 mm.
Nach 12stündigem Fasten wurde ein transparenter Colostomie-Beutel an dem Patienten befestigt und es wurden 1850 Pellets, suspendiert in einer Standardmahlzeit, verabreicht. Nach dieser Mahlzeit nahmen die Patienten die übliche Krankenhausmahlzeiten-Routine wieder auf.
Der Unlersuchungszeitraum beträgt 36 Stunden. Während der ersten 12 Stunden wurde der Colostomie-Beu- b5 tel alle 3 Stunden vollständig geleert, während der nächsten Stunden intermittierend, je nach Bedarf, und während der letzten 12 Stunden wiederum alle 3 Stunden.
Der Inhalt bei jeder Leerung wurde getrennt untersucht, wobei zur Bestimmung der Durchgangszeit die vier
verschiedenen Pellet-Arten in dem Inhalt gezählt wurden. In den folgenden Tabellen sind die dabei erhaltenen Versuchsergebnisse zusammengefaßt.
Tabelle I
Anzahl, Größe und spezifisches Gewicht der Pellets
Anzahl der Pellets
Durchmesser
03-0,7 mm
Gesamtanzahl
1.2-1,7 mm
leichte Pellets, spez. Gewicht 1,0 g/ml schwere Pellets, spez. Gewicht 1,6 g/ml
Tabelle Il Rückgewinnung der Pellets
800
800
1600
125
125
250
925
925
1850
Patient
spez. Gewicht Durchmesser
(g/ml) 03—0,7 mm
1,0 87,9%
1,6 95,6%
1,0 88,9%
1,6 64,9%
1,0 76,1%
1,6 71,3%
1,0 89,8%
1,6 72,5%
1,2-1,7 mm
EBO IMC
25 MH
PKB
30 Tabelle III
Durchschnittliche Durchgangszeit der Pellets in Std.
98,4% 96,0% 95,2% 64,8% 67,2% 41,6% 95,2% 77,6%
Spez. Gewicht
EBO IMC
Durchmesser
0.3-0.7 1,2-1,7 0,3-0,7
1,2-1,7
MH
0,3-0,7
1.2-1,7
PKB1)
03-0.7 1,2-1,7
1,0 3,2 1,8 6,5 7,9 12,9 16,9 9,0 9,8
1,6 13,5 9,5 23,7 27,3 16,0 19,3 10,7 10,1
') Während des fünften Intervalls des Untersuchungszeitraums ging ein Colostomie-Beutel verloren. Die Anzahl jedes Pellet-Typs in dem verlorenen Beutel wurde errechnet aufgrund der Annahme, daß die Wahrscheinlichkeit der Rückgewinnung die gleiche sein würde wie bei EBO.
Die Verlängerung der Durchgangszeit, die durch eine Erhöhung des spezifischen Gewichtes der Pellets erzieh wurde, geht aus der Tabelle III eindeutig hervor.
Es wurden weitere klinische Untersuchungen mit sechs Ileum-Colostomie-Patienten, fünf weiblichen und einem männlichen, in einem Alter zwischen 25 und 50 Jahren durchgeführt. Bei zweien der Patienten war ein Teil des Ileums operativ entfernt worden.
Die Teilnahme an dem Versuch war freiwillig für den Patienten, der eine postoperative Zeit von 2 Monaten hinter sich hatte und eine Durchgangszeit von mindestens 3 Stunden aufwies, die einen Tag vor der Untersuchung bestimmt wurde. Es wurden genau die gleichen beschichteten Pellets wie in der Pilot-Untersuchung verwendet.
Am Morgen des Tags der Untersuchung wurde an dem Ileum-Colostomie-Patienten, der 12 Stunden lang gefastet hatte, ein transparenter Colosiomie-Beutel befestigt und gleichzeitig wurden 250 Pellets von jeweils vier verschiedenen Arten oder insgesamt 1000 Pellets, die in einer Standard-Mahlzeit suspendiert waren, verabreicht.
Nach dem Test-Mahl nahm der Patient die üblichen Essens- und Bewegungsgewohnheiten wieder auf. Der Colostomie-Beutel wurde während der ersten 14 Stunden alle 2 Stunden vollständig entleert und dann während der folgenden 8 Nachtstunden wurde er alle vier Stunden entleert. Das Schema der Entleerung wurde am folgenden Tage wiederholt, um einen 48-Stunden-Beobachtungszeitraum zu vervollständigen.
Die gesammelten Fraktionen wurden durch manuelles Herauslesen der Pellets aus dünnen Schichten des Visceral-Inhaltes analysiert.
Die Häufigkeit des Vorkommens der Pellets in den Colostomie-Beuteln während des ersten Tages, definiert als Zeitraum von 8 Uhr morgens bis 2 Uhr morgens, ist in der folgenden Tabelle IV angegeben. Daraus ist zu ersehen, daß die Differenz in bezug auf die Häufigkeit des Vorkommens der vier Pellet-Typen, welche den Dünndarm während des ersten Tages passiert haben, hauptsächlich auf die Differenzen des spezifischen Gewichtes der Pellets zurückzuführen ist, wobei der Einfluß der verschiedenen Durchmesser der Pellets weniger bedeutsam war.
Tabelle IV
Häufigkeit (%)') der Pellets während des ersten Beobachtungstages
Größe spez. Patienten VN AS2) HB JPL IOJ) Durch
mm Gew. BMM schnitts
g/ml 100,0 91,9 90,4 100,0 97,7 wert
0,3-0,7 1,0 100,0 6,3 77,0 9,8 16,4 16,6 97,6
1,6 17,2 99,6 99,2 77,2 96,8 87,6 13,3
1,2-1,7 1.0 99,1 4,4 68,8 2,1 3,4 5,4 92.1
1,6 10,9 5,2
') Bezogen auf die zurückgewonnenen Pellets; der Durchschnittswert der zurückgewonnenen Pellets bei allen vier Pellet-Arten in dem gesamten Beobachtungszeitraum betrug 90% (Bereich von 84 bis 95%).
2) Der Patient AS war atypisch aufgrund eines sehr großen Flüssigkeitsverbrauchs, insgesamt 5900 ml (davon 5000 ml Bier) während des Untersuchungszeitraums.
1J Die Zahlenangaben für den Patienten IO stellen den Durchschnittswert von zwei wiederholten Untersuchungen dar.
Die vorstehenden Zahlenangaben zeigen, daß das spezifische Gewicht von signifikanter Bedeutung (p < 0,05) für die Verlängerung der Durchgangszeit der Untereinheiten ist, während es zweifelhaft ist, ob eine Erhöhung der Größe von Bedeutung ist.
Die nachfolgend angegebenen Beispiele erläutern die verschiedenen Arten der Herstellung von Pellets mit erhöhten spezifischen Gewichten für die Verwendung in Mehrfach-Einheitsdosen-Präparaten mit kontrollierter Freigabe bzw. Freisetzung des Wirkstoffes, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs auf die nachfolgend beschriebenen Beispiele beschränkt ist.
Beispiel 1
Die Komponenten des Kerns eines Pellets waren folgende:
Ferrum reductum 80 Gew.-Teile
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminpropoxy)indol 6 Gew.-Teile
mikrokristalline Cellulose 6 Gew.-Teile
Talkum 2 Gew.-Teile
Hydroxypropylcellulose 3 Gew.-Teile
Natriumhydrogencarbonat 3 Gew.-Teile
Die Komponenten wurden miteinander gemischt und mit 20 Gew.-Teilen Wasser benetzt, danach wurde die Masse extrudiert zur Herstellung von Fäden mit einem Durchmesser von 1 mm, aus denen Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 1 mm hergestellt wurden. Nach dem Trocknen betrug das spezifische Gewicht der Kugeln 3.7.
Die Kugeln wurden mit einer Lösung eines Acrylpolymeren (im Handel erhältlich unter dem eingetragenen Warenzeichen Eudragit RS) beschichtet, wobei das spezifische Gewicht nach der Beschichtung 3,4 betrug.
Beispiel 2
Die Kernkomponenten eines Pellets waren folgende:
Zinkoxid 95 Gew.-Teile
Polyäthylenpulver 5 Gew.-Teile
Die Komponenten wurden miteinander gemischt, mit 16 Gew.-Teilen Wasser benetzt und zu Fäden mit einem Durchmesser von 0,8 mm extrudiert, aus denen Kugeln mit etwa dem gleichen Durchmesser hergestellt wurden. Nach dem Trocknen betrug das spezifische Gewicht der Kugeln 3,0.
Die Kerne wurden dann mit 15 Gew.-Teilen Äthyiphenylephrinhydrochlorid (ar-[Athylamin)methyl]-m-hydroxybenzylalkoholhydrochlorid) beschichtet durch abwechselndes Benetzen mit einer 3°/oigen Lösung von Äthylcellulose in Isopropanol und Bestäuben mit dem pulverförmigen Arzneimittel (Wirkstoff). Schließlich wurde ein äußerer Überzug aufgebracht, der aus Äthylcellulose mit 10 Gew.-% Acetyltributylcitrat. zugemischt als Weichmacher, bestand. Das spezifische Gewicht der dabei erhaltenen Pellets betrug 2,7.
Beispiel 3
Die Komponenten der Untereinheiten waren folgende:
Acetylsolicylsäure-Kristalle 65 Gew.-Teile
Titandioxid 32,5 Gew.-Teile
Acryipolymeres 2,5 Gew.-Teile
In einer Beschichtungsschale wurden die Acetylsalicylsäure-Kristalle (spezifisches Gewicht 1,37) abwechselnd mit einer 3%igen Lösung des Acrylpolymeren benetzt und mit Titandioxid-Pulver bestäubt. Das spezifische Gewicht der dabei erhaltenen beschichteten Kristalle betrug 1,6.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläu-5 tert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird. '

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfacheinheitsdosis-Typ mit kontroüierter Freisetzung des Wirkstoffes in Form einer Tablette oder einer Kapsel, die Untereinheiten eines therapeutisch wirksamen Agens in Form von eingekapselten Pellets, Körnchen oder Kristallen umgibt, dadurch gekennzeichnet, daß das spezifische Gewicht mindestens einiger der Untereinheiten auf mindestens 1,4 erhöht worden ist mittels einer physiologischen unschädlichen Substanz mit einem höheren spezifischen Gewicht als das therapeutisch wirksame Agens.
2. Arzneimittel-Depotpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das spezifische Gewicht ίο mindestens einiger der Untereinheiten mindestens 1,6 beträgt
3. Arzneimittel-Depotpräparat nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das spezifische Gewicht durch Bariumsulfat, Zinkoxid, Titandioxid oder Ferrum reductum erhöht worden ist.
4. Arzneimittel-Depotpräparat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 25% der Untereinheiten ein erhöhtes spezifisches Gewicht haben.
5. Arzneimittel-Depotpräparat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Untereinheiten mit verschiedenen spezifischen Gewichten verschiedene therapeutisch aktive Agentien enthalten.
DE2813480A 1977-03-30 1978-03-29 Arzneimittel-Depotpräparat vom Mehrfacheinheitsdosen-Typ Expired DE2813480C2 (de)

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