NO149376B - Fremgangsmaate for fremstilling av doseringsenheter for kontrollert avgivelse av et terapeutisk aktivt stoff - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av doseringsenheter for kontrollert avgivelse av et terapeutisk aktivt stoff Download PDFInfo
- Publication number
- NO149376B NO149376B NO781079A NO781079A NO149376B NO 149376 B NO149376 B NO 149376B NO 781079 A NO781079 A NO 781079A NO 781079 A NO781079 A NO 781079A NO 149376 B NO149376 B NO 149376B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- subunits
- active substance
- substance
- specific weight
- dosage units
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011850 initial investigation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- SQVIAVUSQAWMKL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]phenol Chemical compound CCNCC(O)C1=CC=CC(O)=C1 SQVIAVUSQAWMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960004695 etilefrine Drugs 0.000 description 1
- 238000013266 extended drug release Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsenheter i form av depotpreparater for oral inngivelse, hvilke enheter er av den type som inneholder mange mindre enheter, i det følgende betegnet underenheter, av et eller flere aktive stoffer som på kontrollert måte gjennom kortere eller lengere tid frigjøres for utøvelse av aktivi-teten. De mange underenheter har som regel form av mikroinnkapslede småkuler eller krystaller som inneholdes i en kapsel, eller tablett.
Det er kjent forskjellige former for legemidler med forsinket angivning av det aktive stoff. Således beskrive"s i. Erik Sandell, Galenisk Farmaci (Stockholm 1967), side 202-203, fem forskjellige måter for oppnåelse av dette. De er enten basert på oppløselige overtrekk eller belegg, eller på at det aktive stoff blandes med et uoppløselig stoff eller adsorberes til en ionebærer.
I norsk utlegningsskrift nr. 129.381 beskrives innblanding av små korn som inneholder et legemiddel i et smeltet bærestoff, og av dette støpes tabletter som eventuelt ytterligere forsynes med et overflatelag inneholdende findelt legemiddel. Idéen i foreliggende oppfinnelse er overhodet ikke antydet.
Fra DE-off.skrift 2.323.686 er det kjent preparater med lang-tidsvirkning, hvor et biologisk aktivt stoff blandes med et uoppløselig, fysiologisk inert stoff og et bindemiddel, hvor-etter blandingen overføres til eri av de vanlige legemiddel-former. Det inerte stoff skal ha liten kompressibilitet og bindemidlet skal være uoppløselig i vann. Dette skrift bygger på en helt annen oppfinnelsesidé enn foreliggende oppfinnelse, idet det i skriftet dels ikke er tale om å inne-slutte legemidlet i en diffusjonsmembran og dels ikke er tale om underenheter med sterkt forøket spesifikk vekt.
Britisk patent 1.217.365 beskriver en f6rstofftilsetning som inneholder en eller flere aminosyrer omsluttet av en hinne av beskyttelsesmaterialet som tillater at tilsetningen passerer
gjennom vommen uten i vesentlig grad å frigi aminosyrene der.
I patentet angis at tettheten (og størrelsen) til partiklene
er kritisk for en kontrollert avgivelse av aminosyrer. Tettheten skal være slik, fortrinnsvis i området 1,0-1,4,
at partiklene verken svømmer ovenpå eller synker til bunns i vommen, men blander seg med vominnholdet og gradvis forlater vommen over en periode på ca. 12 timer. Dette er helt forskjellig fra foreliggende oppfinnelse hvor man nettopp vil unngå at enhetspartiklene følger det normale maveinnhold, og derfor gir dem forøket spesifikk vekt, minst 1,4 og fortrinnsvis i hvert fall for noens vedkommende, minst 1,6. Foreliggende oppfinnelse bygger på et helt annet prinsipp.
Orale depotpreparåter kan formuleres etter to forskjellige prinsipper, enten som doser bestående av en enhet eller som doser som inneholder flere underenheter, multiple-units-
doser, i begge tilfelle med kontrollert avgivelse av det aktive stoff.
En dose bestående av en enkelt enhet, f.eks. en tablett, hvor det aktive stoff er fordelt i en matrise, eller er i,form av-
en tablett innesluttet i en diffusjonsmembran, utgjør et depotpreparat hvorfra et legemiddel frigjøres under hele passasjen gjennom fordøyelseskanalen uten at tabletten nedbrytes. Den tomme kjerne eller skall utskilles etter passasjen.
En multiple-units-dose består åv et stort antall smådepoter, f.eks. småkuler eller mikroinnkapslede krystaller, inneholdt i en kapsel eller tablett. De mange underenheter dispergeres og fordeles gjennom mage-tarmkanalen når kapslen eller
tabletten nedbrytes.
En avpassing av frigivelseshastigheten fra depotet avhengig av passasjetiden gjennom tynntarmen er vesentlig for oppnåelse av en tilfredsstillende tilgjengelighet av det aktive stoff, idet den største absorbsjonsevne som regel finnes i denne del av mage-tarmkanalen, spesielt i jejunum og den nærmest ligg-ende del av ileum. Enkelt-enhetsdoser er tilbøyelige til å følge maten hvis normal passasjetid gjennom tynntarmen varierer mellom 3 og 8 timer. Følgelig angis av mange 6-10 timer som den lengste varighet for in vitro frigivelse fra depotpreparater.
Det er imidlertid i noen tilfeller ønskelig å tilbakeholde legemiddeldepotet i øvre del av tarmkanalen for enten å sikre best mulig absorbsjon eller å få absorbsjonsfasen ekstra forlenget. Det siste har f.eks. betydning for legemidler hvis biologiske halveringstid krever en absorbsjonsperiode på mer enn 6-10 timer, idet det muliggjør en mindre hyppig dosering (en gang pr. dag) og derved en mer sikker terapi.
Ettersom underenhetene fordeles fritt gjennom mage-tarmkanalen, er transporten av dem i stor utstrekning uavhengig av matens passasjetid. Følgelig er tilgjengeligheten av de aktive stoffer i underenhetene mindre følsom for variasjoner i både mageuttømming og passasjetiden gjennom tarmene, slik at det fås et mer sikkert samspill mellom in vitro frigjørelse og tilgjengelighet i organismen og dermed en mer reproduserbar virkning.
Det må således forventes at multiple-units doseprinsippet letter fremstilling av legemiddeldepoter med en reproduserbar og forutbestemt forlenget gjennomgangstid gjennom tarmene.
Det er innlysende at det ville være fordelaktig hvis absorb-sjonsperioden kunne forlenges slik at hyppigheten av lege-middelinngivelsen kunne reduseres til f.eks. en gang daglig, idet dette ville være mer bekvemt for pasientene og ville redusere risikoen for feilaktig dosering.
Oppfinnelsen er basert på den observasjon at den spesifikke vekt av underenhetene i en multiple-units dose i høy grad påvirker den gjennomsnittlige passasjetid av underenhetene gjennom mage-tarmkanalen.
En innledende undersøkelse har vist at hos samme pasient vil en spesifikk vektforøkelse på 0,6 g/ml hos underenhetene (småkuler eller mikroinnkapslede krystaller) -i en multiple-units-dose, forøke passasjetiden for underenhetene gjennom-mage-tarmkanalen opptil 5 ganger uansett størrelsen av underenhetene.
Oppfinnelsens formål er således å utnytte denne oppdagelse for oppnåelse av en reproduserbar, forlenget passasjetid gjennom mage-tarmkanalen av underenhetene i én multiple-units-dose.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsenheter for kontrollert avgivelse av et terapeutisk aktivt stoff, som- i tallrike underenheter innesluttes i en tablett eller kapsel, og hvor hver■underenhet av det aktive stoff i- form av småkuler, korn eller, krystaller overtrekkes med en diffusjonsmembran som er uoppløselig i og ikke nedbrytes av mave- og tarmsaftene, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at den spesifikke vekt til i det minste noen av underenhetene forøkes fra 1,0 eller derunder til minst 1,4, og ved at det sammen med det aktive stoff som innesluttes i diffusjonsmembranen også • innesluttes et stoff som ér fysiologisk uskadelig og som forøker den spesifikke vekt.
Nevnte spesifikke vektforøkelse sikrer at underenhetene vil ha en spesifikk vekt som er større enn den spesifikke vekt av det normale tarminnhold. ■
Forøkelsen kan fCeks. oppnås véd<:>å inkorporere det fysib-' logisk inerte eller uskadelige stoff i kjernen eller i overtrekksmaterialet for småkulene, eller i overtrekksmaterialet for de mikroinnkapslede krystaller.
Eksempler på stoffer som kan anvendes ' f or å'''forøke den spesifikke vekt av underenhetene i en multip-lé-units-dose,
er bariumsulfat, sinkoksyd, titandioksyd og jernpulver fremstilt ved reduksjon (Ferrum reductum).
Anvendelsen av en multiple-units-dose med kontrollert frigivelse er også fordelaktig fordi fordelingen av underenhetene gjennom mage-tarmkanalen resulterer i lavere lokale konsen-trasjoner av det aktive stoff, slik at der hvor det er tale om irriterende legemidler fås mindre irritasjon av slim-hinnene.
Ettersom en større spesifikk vekt virker i retning av å for-øke underenhetenes passasjetid, er det klart at en kombinasjon av lettere og tyngre underenheter i en multiple-units-dose har den virkning at fordelingen av underenheter langs mage-tarmkanalen fremmes. Blanding av underenheter med forskjellig spesifikk vekt og/eller innhold av forskjellige aktive stoffer, vil således også kunne være fordelaktig ved utformingen av en multiple-units-dose med kontrollert frigivelse av aktivt stoff.
Den kontrollerte og forlengede legemiddelfrigivelse betyr videre at unødvendige toppkonsentrasjoner i blodet med den dermed forbundne risiko for overdreven legemiddelvirkning og forsterkede bivirkninger eller begge deler, kan unngås og at tilfredsstillende behandling i forlengede tidsperioder kan sikres.
Kliniske undersøkelser har således vist at passasjetiden for de enkelte underenheter i en multiple-units-dose lett kan utstrekkes over en 24-timers periode ved en passende spesifikk vektforøkelse hos underenhetene.
Ifølge oppfinnelsen har således en vesentlig mengde av underenhetene, f.eks. minst 5% og fortrinnsvis minst 20% eller av og til også minst 50%, beregnet etter vekt av hele doseenheten, en spesifikk vekt som er større enn den spesifikke vekt av hele doseenheten.
Den størrelse med hvilken den spesifikke vekt av noen av underenhetene overstiger den gjennomsnittlige spesifikke vekt, kan variere meget, men er helst minst 5% over gjennomsnittet og fortrinnsvis minst 20% over. Uttrykt på en annen måte har fortrinnsvis minst 25 vekt-% av underenhetene en spesifikk vekt som ligger minst 25% over den spesifikke vekt av andre underenheter i blandingen.
Selv om legemiddelfrigivelsen fra underenheten kan kontroller-es på forskjellige kjente måter, er den foretrukne kontroll-eringsmåte at underenhetene overtrekkes med en diffusjonsmembran som er uoppløselig i og ikke nedbrytes av mage- og tarmsaftene.
Underenhetene kan være sammensatt på følgende måte. En inaktiv tung kjerne kan ved hjelp av et klebemiddel forsynes med et lag av det aktive stoff og deretter forsynes med en diffusjonsmembran.
Alternativt kan det aktive stoff blandes med uskadelig tungt stoff, og blandingen deretter formes til småkuler eller granulater og overtrekkes med diffusjonsmembranen.
En tredje mulighet er å anvende krystaller av det aktive stoff som kjerne i underenhetene.
I alle tilfelle er mengden og den spesifikke vekt av det in-aktive stoff avgjørende for den spesifikke vektforøkelse av underenhetene.
En innledende undersøkelse hadde til formål å iaktta innflytelsen på passasjetiden av variasjoner i den spesifikke vekt og størrelsen av underenhetene." Fire ileo-colestomi-pasienter, 3 kvinner og 1 mann, hvis alder var fra 24^ 4 0 år, og' hvor tre hadde fått fjernet en del av tynntarmen, meldte ~s'eg"'frivillig til undersøkelsen.' Den postoperative periode.var fra 2-6 måneder. Bestemt dagen før undersøkelsen' var passasjetiden gjennom mage-tarmkanalen hos hver pasient minst 2j time. Det ble benyttet overtrukne småkuler fremstilt enten med bariumsulfat (den spesifikke vekt av småkulene 1,6 g/ml) eller med parafin (spesifikk vekt av småkulene 1,0 g/ml). I begge tilfelle var diametrene hhv. 0,4-0,7 mm og 1,2-1,7 mm.
Etter 12 timers faste ble en gjennomsiktig colostomipose an-bragt på pasienten, og denne inntok 1850 småkuler suspendert i et standardmåltid. Etter dette måltid gjenopptok pasientene den vanlige hospitalmåltidsrutine.
Undersøkelsesperioden var på 36 timer.
I de første 12 timer ble colostomiposene tømt fullstendig hver tredje time, i de neste 12 timer periodisk etter behov og i de siste 12 timer igjen .hyer tredje time.
Innholdet fra hver tømming ble undersøkt for seg, idet innholdet av de fire forskjellige typer av småkuler ble telt for å bestemme passasjetiden.
Følgende tabeller belyser resultatene av undersøkelsene.
Selvom det er store individuelle forskjeller hos de enkelte pasienter idet bl.a. væskeopptaket i det angjeldende tidsrom spiller inn, fremgår det klart av tabellen at det oppnås en forlengelse av passasjetiden ved å forøke småkulenes spesifikke vekt. De fortsatte undersøkelser som det er redegjort for i tabell 4, bekrefter dette til fulle.
Fortsatte kliniske undersøkelser omfattet 6 utegående ileo-colostomipasienter, fem kvinner og en mann i alderen mellom 25 og 50 år. Hos to av pasientene var en del av ileum bort-operert.
Deltagelse i undersøkelsene var betinget av at pasienten hadde en postoperativ periode på 2 måneder og en passasjetid på minst 3 timer, bestemt dagen før undersøkelsen.
Det ble benyttet overtrukne småkuler som var identiske med den art småkuler som ble benyttet i den ovennevnte, innledende undersøkelse.
Om morgenen på undersøkelsesdagen fikk den fastende (12 timer) ileo-colostomipasient påsatt en gjennomsiktig colostomipose og samtidig ble det i et standardmåltid inngitt 250 småkuler av hver av de fire typer, ialt 1000 småkuler.
Etter prøvemåltidet gjennopptok pasienten den normale måltids-og bevegelsesrutine. Colostomiposén ble fullstendig tømt hver annen time i de første 14 timer og deretter hver fjerde time i de følgende 8 nattetimer. Tømmingsmønsteret ble gjenopp-tatt den neste dag for fullførelse av en iakttagelsesperiodé på 48 timer.
De oppsamlede fraksjoner ble analysert ved manuell oppsamling av småkulene fra tynne lag av poseinnholdet.
Hyppigheten av småkuler i colostomiposene iløpet av første dag, definert som tidsrommet fra 8 om morgenen til 2 om natten, er angitt i tabell 4. Hyppighetsforskjellen mellom de fire typer småkuler som har passert tynntarmen iløpet av første dag vil sees i det vesentlige å bero på forskjellen i spesifikk vekt hos småkulene, idet innflytelsen av forskjellen i diametrene er av mindre betydning.
Tallene viser at den spesifikke vekt har signifikant betydning (p<0,05) for forlengelsen av passasjetiden av underenhetene, mens det er tvilsomt om en størrelsesforøkelse er av betydning.
Følgende eksempler belyser -forskjellige fremstillingsmåter for småkuler med forøket spesifikk vekt for anvendelse i de her omhandlede multiple-enhetsdoser med kontrollert frigivelse.
Eksempel 1
Bestanddelene av småkulene er:
Bestanddelene blandes og fuktes med 20 vektdeler vann, hvor-etter blandingen ekstruderes til strenger med 1 mm diameter / - av hvilke det formes småkuler med ca. 1 mm diameter. Etter tørking er småkulenes spesifikke vekt 3,7.
Kulene overtrekkes med en oppløsning av en akrylpolymer, ("Eudragit RS"), og den spesifikke vekt etter overtrekkingen er 3,4. Kulene kan blandes med lette underenheter med spesifikk vekt på 1,0 eller under dette i mengdeforholdet 1,0-19,0:1.
Eksempel 2
Kjernekomponentene i småkulene er:
Komponentene blandes, fuktes med 16 vektdeler vann og ekstruderes til strenger med diameteren 0,8 mm, hvorav det dannes småkuler med omtrent samme diameter. Etter tørking er småkulenes spesifikke vekt 3,0.
Kjernene overtrekkes deretter med 15 vektdeler etylfenyl-efrinhydroklorid (ct-[ (etylamino)metyl]-m-hydroksybenzyl-alkoholhydroklorid), idet det skiftvis foretas fukting med en 3%'s oppløsning av etylcellulose i isopropanol og pudring med det pulveriserte legemiddel.
Til slutt påføres et ytre overtrekk bestående av etylcellulose hvortil det er tilsatt 10 vekt-% acetyltributylcitrat som mykningsmiddel. Kulene kan blandes med lette underenheter med spesifikk vekt på 1,0 eller under dette i mengdeforholdet 1,0-19,0:1.
Eksempel 3
Bestanddelene i underenhetene er:
I en drageringsbeholder blir acetylsalicylsyrekrystallene skiftvis fuktet med en 3%'s oppløsning av akrylpolymeren og pudret med titandioksydpulver.
Den spesifikke vekt av de resulterende/ overtrukne krystaller er 1,6. Kulene kan blandes med lette underenheter med spesifikk vekt på 1,0 eller under dette i mengdeforholdet 1,0-19,0:1.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av doseringsenheter for kontrollert avgivelse av et terapeutisk aktivt stoff, som i tallrike underenheter innesluttes i en tablett eller kapsel, og hvor hver underenhet av det aktive stoff i form av småkuler, korn eller krystaller overtrekkes med en diffusjonsmembran som er uoppløselig i og ikke nedbrytes av mage- og tarmsaftene, karakterisert ved at den spesifikke vekt til i det minste noen av underenhetene for-økes fra 1,0 eller derunder til minst 1,4, og ved at det sammen med det aktive stoff som innesluttes i diffusjonsmembranen også innesluttes et stoff som er fysiologisk uskadelig og som forøker den spesifikke vekt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et fysiologisk uskadelig stoff som bringer den spesifikke vekt til i det minste noen av underenhetene opp til minst 1,6.
«
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som stoff som øker den spesifikke vekt anvendes bariumsulfat, sinkoksyd, titandioksyd eller ferrumreduktum.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at minst 25% av underenhetene gis forøket spesifikk vekt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at doseringsenhetene fremstilles av underenheter hvor det terapeutisk aktive stoff er forskjellig i underenheter med forskjellig spesifikk vekt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13296/77A GB1576376A (en) | 1977-03-30 | 1977-03-30 | Multiple-unit drug dose |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781079L NO781079L (no) | 1978-10-03 |
| NO149376B true NO149376B (no) | 1984-01-02 |
| NO149376C NO149376C (no) | 1984-04-11 |
Family
ID=10020381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781079A NO149376C (no) | 1977-03-30 | 1978-03-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av doseringsenheter for kontrollert avgivelse av et terapeutisk aktivt stoff |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4193985A (no) |
| BE (1) | BE865451A (no) |
| CH (1) | CH629956A5 (no) |
| DE (1) | DE2813480C2 (no) |
| DK (1) | DK147591C (no) |
| FI (1) | FI69564C (no) |
| FR (1) | FR2395026A1 (no) |
| GB (1) | GB1576376A (no) |
| LU (1) | LU79333A1 (no) |
| NL (1) | NL189747C (no) |
| NO (1) | NO149376C (no) |
| SE (1) | SE432193B (no) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6024767B2 (ja) * | 1979-08-24 | 1985-06-14 | 塩野義製薬株式会社 | 腸溶性硬カプセル剤 |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4960765A (en) * | 1980-03-20 | 1990-10-02 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration |
| JPS57500432A (no) * | 1980-03-20 | 1982-03-11 | ||
| US4339428A (en) * | 1980-08-18 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component |
| US4370313A (en) * | 1981-10-26 | 1983-01-25 | Eaton Laboratories, Inc. | Nitrofurantoin dosage form |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| US4758437A (en) * | 1981-12-23 | 1988-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for long acting nicardipine preparation and process of producing the composition |
| CA1222947A (en) * | 1982-04-23 | 1987-06-16 | Finn N. Christensen | Composition and method for investigating alimentary functions |
| US4557925A (en) * | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| DK152744C (da) * | 1982-08-13 | 1988-10-31 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| US4773907A (en) * | 1982-12-20 | 1988-09-27 | Alza Corporation | Primary delivery system comprising secondary dosage form |
| US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
| US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DK62184D0 (da) * | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
| AU571312B2 (en) * | 1984-02-10 | 1988-04-14 | Nycomed Danmark A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| DE3431861A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pellet-zubereitung |
| US4629619A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US4629620A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
| US5188840A (en) * | 1985-09-26 | 1993-02-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Slow-release pharmaceutical agent |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| US4976949A (en) * | 1985-10-25 | 1990-12-11 | The University Of Michigan | Controlled release dosage form |
| DE3622487A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
| US5286494A (en) * | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
| US5624683A (en) * | 1986-08-06 | 1997-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Sustained-release multi-granule tablet |
| ES2038669T3 (es) * | 1986-09-18 | 1993-08-01 | London School Of Pharmacy Innovations Ltd | Formulacion farmaceutica. |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| US4925675A (en) * | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US4925674A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Amoxicillin microencapsulated granules |
| US5296236A (en) * | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
| NZ234227A (en) * | 1989-06-30 | 1991-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Delayed release dosage form |
| US4966770A (en) * | 1989-07-26 | 1990-10-30 | Himedics, Inc. | Prednisone microencapsulated granules |
| FI910088A (fi) * | 1990-01-09 | 1991-07-10 | Gist Brocades Nv | Oral farmaceutisk komposition. |
| US5422122A (en) * | 1992-08-04 | 1995-06-06 | Eurand America, Incorporated | Controlled release potassium chloride tablet |
| US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| KR19990014865A (ko) * | 1995-05-17 | 1999-02-25 | 피터 이. 브래이브맨 | 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들 |
| US6558708B1 (en) | 1995-05-17 | 2003-05-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| AU1738800A (en) | 1998-11-23 | 2000-06-13 | Bonnie Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
| EP1245227A1 (en) * | 2001-03-31 | 2002-10-02 | Jagotec Ag | A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same |
| US8802139B2 (en) * | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| US7632521B2 (en) * | 2003-07-15 | 2009-12-15 | Eurand, Inc. | Controlled release potassium chloride tablets |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) * | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US20060073202A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-06 | Rocca Jose G | Dual component medicament delivery system |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007112581A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) * | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| CN109172816A (zh) | 2012-03-29 | 2019-01-11 | 塞拉拜姆有限责任公司 | 在回肠和阑尾上有活性的胃肠位点特异性口服接种疫苗制剂 |
| RU2015140610A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-17 | ТЕРАБАЙОМ, ЭлЭлСи | Направленная доставка в желудочно-кишечный тракт пробиотических микроорганизмов и/или терапевтических средств |
| JP7125791B2 (ja) | 2018-05-23 | 2022-08-25 | シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー，リミティド | 活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法 |
| CN114191307A (zh) | 2020-09-17 | 2022-03-18 | 上海汉都医药科技有限公司 | 一种口腔滞留装置及其制备方法 |
| US11911513B2 (en) | 2018-05-23 | 2024-02-27 | Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd | Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor |
| CN113975413A (zh) * | 2021-11-10 | 2022-01-28 | 博迈医疗科技(常州)有限公司 | 一种胃肠动力标记物及其制备方法、胃肠动力标记物胶囊 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2801203A (en) * | 1951-03-22 | 1957-07-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | X-ray method of digestive enzyme diagnosis using protected core of contrast agent |
| BE562124A (no) * | 1956-11-05 | |||
| US3017329A (en) * | 1957-08-15 | 1962-01-16 | Dow Chemical Co | Method of locating enteric constrictions with a plurality of pills containing an x-ray contrast agent |
| DK106457C (da) * | 1962-01-23 | 1967-02-06 | Ernst Helmer Hagstam | Røntgenkontrastmiddel med lille massefylde og fremgangsmåde til dets fremstilling. |
| GB1093286A (en) * | 1965-02-15 | 1967-11-29 | Biorex Laboratories Ltd | Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents |
| US3341417A (en) * | 1965-07-14 | 1967-09-12 | Edwin S Sinaiko | Method of and means for diagnosis of ingested drugs with radio-opaque and other indicators |
| JPS4427839B1 (no) * | 1966-04-18 | 1969-11-18 | ||
| US3592185A (en) * | 1967-04-18 | 1971-07-13 | Yeda Res & Dev | Ferromagnetic contrast media and method of use |
| US3608061A (en) * | 1968-08-21 | 1971-09-21 | Edmund F Mcnally | Radiopaque esophageal marshmallow bolus |
| JPS4824246B1 (no) * | 1969-03-20 | 1973-07-19 | ||
| DE2031871C3 (de) * | 1970-06-27 | 1974-06-27 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Überzugsmasse für Arzneiformen |
| CA972288A (en) * | 1971-01-20 | 1975-08-05 | Gyorgy Hajos | Process for the preparation of new complexes of biologically active peptides, polypeptides, proteins or derivatives or salts thereof having prolonged and/or increased activity |
| FR2183546B1 (no) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
-
1977
- 1977-03-30 GB GB13296/77A patent/GB1576376A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-23 US US05/889,269 patent/US4193985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-29 NL NLAANVRAGE7803309,A patent/NL189747C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 CH CH333678A patent/CH629956A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 NO NO781079A patent/NO149376C/no unknown
- 1978-03-29 SE SE7803527A patent/SE432193B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 DK DK137878A patent/DK147591C/da active
- 1978-03-29 LU LU79333A patent/LU79333A1/xx unknown
- 1978-03-29 BE BE186383A patent/BE865451A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 FI FI780955A patent/FI69564C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 FR FR7809113A patent/FR2395026A1/fr active Granted
- 1978-03-29 DE DE2813480A patent/DE2813480C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4193985A (en) | 1980-03-18 |
| SE432193B (sv) | 1984-03-26 |
| SE7803527L (sv) | 1978-10-01 |
| FI69564C (fi) | 1986-03-10 |
| NO149376C (no) | 1984-04-11 |
| FI780955A (fi) | 1978-10-01 |
| FI69564B (fi) | 1985-11-29 |
| DE2813480A1 (de) | 1978-10-05 |
| DK147591B (da) | 1984-10-15 |
| NO781079L (no) | 1978-10-03 |
| DK147591C (da) | 1985-07-15 |
| FR2395026B1 (no) | 1981-07-24 |
| NL7803309A (nl) | 1978-10-03 |
| DE2813480C2 (de) | 1986-09-25 |
| BE865451A (fr) | 1978-07-17 |
| FR2395026A1 (fr) | 1979-01-19 |
| NL189747C (nl) | 1993-07-16 |
| LU79333A1 (fr) | 1978-07-13 |
| DK137878A (da) | 1978-10-01 |
| CH629956A5 (fr) | 1982-05-28 |
| GB1576376A (en) | 1980-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO149376B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av doseringsenheter for kontrollert avgivelse av et terapeutisk aktivt stoff | |
| Fincher | Particle size of drugs and its relationship to absorption and activity | |
| US4587118A (en) | Dry sustained release theophylline oral formulation | |
| CA1302272C (en) | Pharmaceutical compositions containing dipyridamole or mopidamol and o-acetylsalicylic acid or the physiologically acceptable salts thereof, processes for preparing them and theiruse in treating clot formation | |
| EP0277127B1 (en) | New drug preparation with controlled release of the active compound, and a method for the manufacture thereof | |
| US4717713A (en) | Controlled release liquid pharmaceutical | |
| US4250166A (en) | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin | |
| US9271938B2 (en) | Sustained release beads and suspensions including the same for sustained delivery of active ingredients | |
| JPH07501343A (ja) | 経口用１α−ヒドロキシプレビタミンＤ | |
| CN108135868A (zh) | 利用25-羟基维生素d及其制品的辅助疗法 | |
| JP2010090146A (ja) | 薬効を有する医薬の含有割合が高いメサラジンサッシェ | |
| CN109745330B (zh) | 齐墩果酸和熊果酸在制备调节维生素d3代谢酶活性的药物中的应用 | |
| UA34464C2 (uk) | Спосіб лікування бактеріальних інфекцій у ссавців | |
| Harris et al. | Effects of maternal consumption of ethanol, barbital, or chlordiazepoxide on the behavior of the offspring | |
| EP1970067A1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Übersäuerung des blutes | |
| US4229428A (en) | Galenical form of administration of betahistine and its derivatives | |
| EP0025686B1 (en) | Pharmaceutical composition containing paracetamol, treatment pack comprising said composition and method of reducing liver toxicity effect of paracetamol compositions | |
| NO774400L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytiske sammensetninger | |
| Maitai et al. | Investigation of possible antidotal effects of activated charcoal, sodium bicarbonate, hydrogen peroxide and potassium permanganate in zinc phosphide poisoning | |
| Khankari et al. | A review on pulsatile drug delivery system | |
| CN111821275A (zh) | 一种氟骨三醇控释片 | |
| Calanchi et al. | Pharmaceutical applications of microencapsulation using coacervation/phase separation techniques | |
| JP2005514343A5 (no) | ||
| Bekchanov et al. | DEVELOPMENT OF THE COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF CAPSULES OF THE MEDICINAL PREPARATION CONTAINING THE DRY EXTRACT “SHARQ TABIBI” | |
| Wright et al. | Fixation of sulphur in the gut by bismuth salts |