DE2031871C3

DE2031871C3 - Überzugsmasse für Arzneiformen

Info

Publication number: DE2031871C3
Application number: DE2031871A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 6101 Rossdorf Lehmann; Horst Dr. 6100 Darmstadt Pennewiss
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1970-06-27
Filing date: 1970-06-27
Publication date: 1974-06-27
Also published as: BE767399A; JPS5525165B1; DE2031871A1; CA960142A; CH560048A5; GB1324197A; US3775537A; FR2099212A5; DE2031871B2

Description

Arzneiformen mit einem Gehalt an Wirkstoffen, die in den Verdauungssäflen löslich sind und mit Verzögerung freigesetzt werden sollen, sogenannte Depotoder Rctard-Arzneiformcn, können den Wirkstoff in einer Hülle oder einem Gerüst aus einem wasserunlöslichen, aber quellfähigen und für den Wirkstoff durchlässigen Kunststoff enthalten. Um den Wirkstoff mit möglichst gleichmäßiger Geschwindigkeit aus der Arzneiform herausdiffundicren zu lassen, verwendet man Überzugsmassen, deren Quellfähigkeit bzw. Durchlässigkeit vom pH-Wert und vom Enzymgehalt der Verdauungsflüssigkeiten in den verschiedenen Abschnitten des Verdauungstrakles möglichst unabhängig ist. Nach der österreichischen Patentschrift 270 071 eignen sich für diesen Zweck Mischpolymerisate aus polymerisierbaren quartären Ammoniumverbindungen und hydrophoben Monomeren, die für sich allein polymerisiert wasserunlösliche Homopolymerisate ergeben.

Die Herstellung und Anwendung dieser Polymerisate ist jedoch mit Schwierigkeiten verbunden. So setzt die Einstellung des gewünschten Permeabilitätsgrades eine sehr genaue Dosierung der quartären Animoniumvcrbindung voraus. Wasserunlösliche Überzüge dieser Art lassen sich.nur im Bereich von 5 bis 10 Gewichtsprozent an quartären Ammoniumverbindungen herstellen. Höhere Gehalte machen die Polymerisate wasserlöslich, während bei geringeren Anteilen reproduzierbare Hrr>cbnissc nur noch schwer zu erreichen sind. Der Spielraum der Wirksloffdiirchlässigkcit läßt sich daher durch die bekannten Überzugsmassen nicht in der gewünschten Breite einstellen.

Weiterhin ist es schwierig, die bekannten Überzugsmittel als Festprodukt herzustellen. Die extremen Löslichkeitsuntcrschicdc der Komponenten machen den Zusatz von Lösungsvermittlern bei der Polymerisation notwendig. Diese Lösungsvcrmittler müssen anschließend wieder entfernt werden. Dazu — ebenso zur Entfernung eines Rcstgchalts an Monomeren — muß das Polymerisat auf Temperaturen von 120 bis 150°C erwärmt werden. Bei diesen Temperaturen treten bereits Zcrsctzungserschcinungcn auf, die die Eigenschaften der Überzüge beeinflussen können. Schließlich neigen die quarlären Ammongruppen der

ίο bekannten Überzüge dazu, manche Wirkstoffe, vor allem solche mit polaren und besonders mit sauren Gruppen, adsorptiv zu binden.

Versuche, die Monomeren mit quartären Ammoniumgruppen durch weniger hydrophile Monomere mit Amidgruppen, wie z. B. Acryl- oder Methacrylamid oder Vinylpyrrolidon, zu ersetzen, waren nicht erfolgreich, da die erstcrcn zur Vernetzung ncipcn und das'lctztcrc manche Wirkstoffe adsorptiv bindet.
Aus der britischen Patentschrift 1 135 966 ist es hckannt, Arznciformen mit einer mehrere Millimeter dicken Schicht eines vernetzten Gels aus Hydroxyalkylcstern und Glykoldiestern der Acryl- oder Methacrylsäure einzuhüllen. Die Schicht wird durch Polymerisation in situ erzeugt. Derartige Arzneiformen werden als Implantate verwendet. Für die Herstellung oraler Depot- oder Retard-Arzncimiücl kommt dieses Verfahren schon wegen des erforderlichen technischen Aufwands nicht in Betracht.

Es wurde nun gefunden, daß die geschilderten Nachteile vermieden werden, wenn man als hydrophile Komponente der Überzugsmassen polymerisierbar Hydroxyalkylester verwendet. Sie treten nicht mit den Wirkstoffen der Arzneiform in Wechselwirkung, auch wenn diese s^.lzartige oder in saurem oder alkalischem Milieu Salze bildende Gruppen enthalten. Der gewünschte Permeabilitätsgrad kann durch Variation

', des Gehalts an Hydroxyestern in einem breiten Spielraum sicher reproduzierbar eingestellt werden. Der Permeabililälsgrad läßt sich weiterhin durch die Dicke des Überzugs steuern, wobei der Umstand zustatten kommt, daß sich die neuen Überzugsmassen sehr gleichmäßig auftragen lassen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Überzugsmassen für Arzneiformen, die ein in organischen Lösungsmiueln lösliches, in Wasser unter physiologischen Bedingungen unlösliches, aber permeables, unvernetztes Mischpolymerisat enthalten, das zu mehr als 90 Gewichtsprozent aus einem Gemisch von

a) mindestens einem Hydroxyalkylester einer α,/3-ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure und

b) mindestens einem wasserunlösliche Homopolymerisate bildenden polymerisierbaren Monomeren und

gegebenenfalls in einem Anteil unter 10 Gewichtsprozent aus anderen, gegebenenfalls hydrophil machenden radikalisch polymcrisicrbaren Monomeren aufgebaut ist und 1 bis 12, vorzugsweise 3 bis 10 Gewichtsprozent Hydroxylgruppen cmhält.

Die crlindungsgcmäß in das Mischpolymerisat eingebauten Hydi;oxyalkylestcr leiten sich vorzugsweise von der Acryl- oder Methacrylsäure ab, jedoch kommen grundsätzlich auch die entsprechenden Ester der Crotonsäure, llakonsäurc, Malein- oder Fumarsäure in Frage. Der Hydroxyalkylrcst enthält in der Regel 2 bis 4 Kohlenstoffatomc, d. h., es werden die 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutylodcr 4-Hydroxybutylesler, insbesondere diejenigen der

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Acryl- oder Methacrylsäure verwendet. Der erfin- in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, hesondcrs

dungsgemäß erforderliche Gcwichisantcil von 1 bis Isopropylalkohol, Ketonen oder Estern, kann man

12, vorzugsweise 3 bis 10 Gewichtsprozent an Hy- unmittelbar eine zum Überziehen'von Arzneiformen

droxylgruppen, bezogen auf das Gesamtgewicht des geeignete Polymcrisatlösung herstellen. Geeignete Lö-

Polymerisats, wird durch den Einbau von etwa 10 bis 5 sungsmittel sind z. B. Isopropylalkohol, Aceton und

80 Gewichtsprozent der als bevorzugt erwähnten Essigester.

Acryl- oder Methacrylsäureester erreicht. Mil zu- Die Überzugsmittel gemäß der Erfindung werden

nehmendem Gehalt an Hydroxyalkylcslern nimmt die im allgemeinen in Form ihrer 5- bis 15%igen Lösung

Hydrophilic und .damit die Wirkstoffdurrhlässigkcit in einem der obengenannten Lösungsmittel angewandt,

zu. Je höher der Gehall an Hydroxyalkyicstcrn liegt, io Wenn das Lösungsmittel verdampft, bleibt auf der

um so schneller diffundiert der Wirkstoff aus der Arzneiform ein geschlossener, glatter und elastischer

Arzneiform in das umgebende Medium. Die Frei- Film zurück, der schon bei einer Schichtdicke von

Setzungsgeschwindigkeit läßt sich sehr genau rcgu- 10 μ ausreichende Fcstigkgcit besitzt. In den meisten

licren, indem man den Hydroxycstcrantcil in dem Fällen gibt eine Schichtdicke von 20 bis 60 μ die

breiten Spielraum von z. B. 20 bis 80% variiert. 15 günstigsten Ergebnisse. Schichtdickcn über 100 bis

Als wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende etwa 200 μ werden erreicht, wenn man der Dragier-Monomere kommen grundsätzlich ailc von stark hydro- ,lösung feste Hilfsstoffe wie Talkum, Magnesiumphilen Gruppen freien Monomeren in Frage, insbc- stcarat oder Pigmente zusetzt. Die DiiTusionsgeschwinsondcrc die Ester der Acryl- und Methacrylsäure, digkcit des Wirkstoffes wird durch die Dicke der bevorzugt solche mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkohol- ao Überzugsschicht beeinflußt, so daß hierin eine Mögrest, sowie Styrol und dessen Homologe, Vinylester lichkeit liegt, mit der gleichen Überzugsmasse Be- und Vinylchlorid. Neben diesen hydrophoben Mono- Schichtungen für unterschiedliche Diffusionsgeschwinmercn und den Hydroxyalkylestern, die zusammen digkeitcn zu erzeugen. Mit den genannten Schichtmehr als 90 Gewichtsprozent des Polymerisats bilden, dicken läßt sich die Frcisetzungsztit eines leicht kommen in Mengen unter 10 Gewichtsprozent einer 15 wasserlöslichen Wirkstoffes in einem Zeitraum von Vielzahl weiterer, z.B. auch hydrophil machender 2 bis 12 Stunden variieren.

Monomcrcr als Poly-merisatkomponente in Betracht. Um ein sehr differenziertes Diffusionsverhalten des Selbst Carbonsäuren, wie Acryl- oder Methacrylsäure eingeschlossenen Wristoffes zu erreichen, kann der oder deren Salze machen, in diesen Mengen ange- Aufbau der Arzneiform in vielfältiger Weiäc variiert wandt, die Polymerisate nicht wasserlöslich; dagegen 30 werden. Zum Beispiel kann man Überzugsmassen ist es möglich, daß es in den letzten Darmabschnitten,, verschiedenen Durchlässigkeitsgrades miteinander wo der Darmsaft bereits schwach alkalisch reagiert, mischen und dadurch zwischen einer begrenzten Zahl zur Auflösung eines aus einem derartigen Polymerisat von Standardtypen Zwischcnwcrtc der Diffusionsbcstchcndcn Tablcllcnübcrzugs oder -gt ^irts kommt. geschwindigkeit einstellen. Man kann auch Arznci-In diesem Stadium ist die Arzneiform bereits weit- 35 mittel in Pulver- oder Pcrlform mit den neuen Übergehend ausgelaugt, und die Auflösung kann lediglich zugsnassen beschichten und die erhaltenen Granulate den Zweck haben, den nicht mehr herauslösbaren Rest zu größeren Einheiten formen. Durch Pressen erhält des Wirkstoffes freizusetzen. Saure oder basische man sogenannte Gerüsttabletten. In noch feinerer Gruppen im Polymerisat können jedoch auch dazu Verteilung liegt der Wirkstoff dann vor, wenn man dienen, die verminderte Löslichkeil eines Wirkstoffes 40 ihn als Pulver mit der pulverförmigen Überzugsmasse in bestimmten Abschnitten des Verdauungstraktes vermischt und die Mischung eventuell nach vorherigem durch erhöhte Durchlässigkeit des Arzneiformüberzugs Granulieren zu Tabletten oder Dragees verarbeitet, zu kompensieren. Es muß dann jedoch stets geprüft. Eine Vermischung der Überzugsmasse mit dem Wirkwerden, ob es nicht zu einer unerwünschten Wechsil- stoff ist auch im thermoplastischen Zustand der Masse wirkung zwischen dem Wirkstoff und dem Polymerisat 45 durch Kneten, Spritzgießen oder beim Extrudieren kommt, z. B. wenn der Wirkstoff basische und das möglich. Die in einem ersten Verfahrensschritt mit der Polymerisat saure Gruppen enthält. ernndungsgemäßen Überzugsmasse überzogenen oder

Die Herstellung der erfindungsgemäß in den Über- vermengten kleinteiligen Wirkstoffpartikeln lassen sich

zugsmassen der Erfindung enthaltenen Polymerisate in einem zweiten Schritt mit Bindemitteln zu Tabletten

kann durch Polymerisation in Substanz, in Suspen- 50 oder Dragees formen. Als Bindemittel kommen sowohl

sion, in Emulsion oder in Lösung erfolgen. Die Poly- solche Stoffe in Betracht, die sich im Verdauungstrakt

merisaüonsbedingungcn werden in an sich bekannter auflösen, wie Zucker, Gelatine, Agar oder wasser-oder

Weise so gewählt, daß das Polymerisat eine reduzierte säurelösliche synthetische Polymerisate, als auch solche,

Viskosität von »/,„/c — 0,015 bis 0,05 l/g, gemessen die nur quellfähig sind und den "Wirkstoff durch Diffu-

in Dimethylformamid bei 2O⁰C, hat. Die Viskosität 55 sion austreten lassen, vorzugsweise solche, die stärker

wird in bekannter Weise durch die Menge von lniti- anquellen und eine schnellere Wirksloffdiffusion zu-

ator- oder Ubcrtragungsrcglcr, wie z. U, Dodczyl- lassen, als die erfindungsgemäßen, zum Einschluß des

mercaptan, auf den gewünschten Wert eingestellt. Wirkstoffes verwendeten Massen. Neben den Über-·

Bei der Durchführung des Verfahrens als Substanz- zugsmassen der Erfindung kommen als Bindemittel polymerisation ist der Zusatz von Lösungsvcrmitllcrn 60 verschiedene synthetische Polymerisate in Betracht, entbehrlich. Das Substanzpolymerisat wird zweck- die sich gegebenenfalls nach teilweiser oder vollmäßig zur Entfernung von nicht umgesetzten fluch- ständiger Hcrausdiffusion des Wirkstoffes durch tigen Monomeren kurze Zeit im Vakuum auf 120 bis Enzymeinwirkung oder infolge der im Vcrdauungs-150⁵C erhitzt, wobei es nicht zu einer Schädigung oder trakt allmählich abnehmenden Azidität auflösen, nachteiligen Veränderung der Überzugsmasse kommt. 65 Durch derartige Maßnahmen läßt sich auch, ebenso Hierzu eignet sich z.B. ein Vakuum-Schnecken- wie durch einen weiteren überzug auf der Arzneiform, Extruder. Gleichzeitig können Zusatzstoffe, z. B. der Beginn der Wirkstoffdiffusion verzögern, bis die Pigmente, eingearbeitet werden. Durch Polymerisation Arzneiform eine Zone des Verdauungstraktes erreicht

hat, wo sich die äußere Umhüllung oder das Gerüst auflöst und die Qucllung der freigelegten crfindungsgcmäßcn Überzugsmasse beginnen kann. Schließlich kann man die Arzneiform aus Gründen der Gcschmacksvcrbcsscrung oder des schöneren Aussehens mit einer äußeren farbigen und glänzenden Schicht, z. B. auf Zuckerbasis, umgeben.

Beispiel 1

Man polymerisiert ein Gemisch aus 45 Teilen Mcthylmcthacrylat, 25 Teilen Äthylacrylat und 30 Teilen Hydroxyäthylacrylat, gelöst in 150 Teilen Isopropylalkohol unter Zusatz von 2,25 Teilen Azo-bis-isobultcrsäureäthylcstcr in einem Reaktionsgefäß mit Rückfiußkühlcr unter Rühren in einer CO₂-Atmo-

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Sphäre bei 75'C, wobei man zunächst 20% des Rcaktionsgcmischcs vorlegt und die restlichen 80% innerhalb von 4 Stunden nachlaufen läßt.

Zum Überziehen von Tabletten wird die erhaltene Polymerisatlösung mit Aceton auf 8% Trockcngchalt verdünnt und insgesamt 325 g dieser Lösung auf 1 kg TableUenkcrnc (7 mm Durchmesser, 3,5 mm Höhe, 140 mg Gewicht), enthaltend 2,36 mg Trifluopcrazindihydrochlorid, in einem Dragicrkcsscl mit einer Luftdruckspritzpistolc aufgesprüht. Die überzogenen Tabletten werden in einem Zcrfallstcs'cr nach USPXlV in künstlichem Magensaft bewegt und die Wirkstoffabgabe spektralpbotometrisch bei 254 nm verfolgt. In Abhängigkeit von der Auflragsmcnge wird folgende verzögerte Wirkstoffabgabe beobachtet:

	Va Stunde I 1 Stunüe I	>90% 54% 35%	2 Stunden	4 Stunden	8 Stunden
Tabletten unbchandolt	>90% 75% 32% 19%	* 86% 61%	>90% 84%
Tabletten mit 165 g Lacklösung pro kg Tabletten mit 245 g Lacklösung pro kg Tabletten mit 325 g Lacklösung pro kg	>90%

Beispiel 2 rjj_e überzogenen Mikrodragces wurden in einem

300 g des im Beispiel 1 beschriebenen Lösungspoly- Zerfallstester in künstlichem Magensaft bewegt und merisates werden mit 700 g Aceton verdünnt und in die Wirkstoffabgabe bei 254 nm verfolgt. Es wurde in einem Dragierkessel auf 1 kg Zuckerkügelchen von 30 Abhängigkeit von der Auftragsmenge folgende verlmm Durchmesser, enthaltend 1% Chlorphenamin- zögerte Wirkstoffabgabe beobachtet: maieat, aufgesprüht.

	Va Stunde	1 Stunde	2 Stunden	4 Stunden	8 Stunden
Mikrodragees unbehandelt	>90% 65% 52% 21% 20%	78% 63% 32% 30%	• 90% 76% 46% 42%'	>90% 87% 63% 56%
Mikrodragees mit 250 g Lacklösung pro kg ... Mikrodragees mit 500 g Lacklösung pro kg ... Mikrodragees mit 750 g Lacklösung pro kg ... Mikrodragees mit 1000 g Lacklösung pro kg ..	>90% 80% 70%

Beispiel 3

Ein Gemisch von 70 Teilen Methylmethacrylat und 30 Teilen 2-Hydroxypropylacrylat wird in 100 Teilen Isopropylalkohol unter Zusatz von 2 Teilen Azo-bisisobuttersäureäthylester gelöst, innerhalb von 7Vi Stunden bei 75°C polymerisiert und mit Aceton auf einen Trockengehalt von 8% verdünnt.

Von dieser Lösung werden 250 g innerhalb von 2¹I₂ Stunden auf 1 kg in einem Dragierkessel rotierende Mikrodragees von 1 mm Durchmesser mit einem Gehalt von 1 % Chlorphenaminmaleat aufgesprüht und die Wirkstoffabgabc wie im Beispiel 2 untersucht. Die Wirkstofffrcigabc beträgt: 55% nach "/2 Stunde, 64% nach 1 Stunde, 73% nach 2 Stunden, 82% nach 4 Stunden und 89% nach 8 Stunden. auf Chlorphena.ninmaleat-Mikrodragees wie im Beispiel 2 aufgetragen und die verzögerte Wirkstoffabgabe im USP-Zerfallstester in künstlichem Magensaft bei. pH 2,0, in Phosphalpuffer bei pH 5,0 und in künstlichem Darmsaft bei pH 7,4 gemessen:

Beispiel 4
t

Hin Gemisch von 53 Teilen Methylmethacrylat, 27 Teilen Äthylacrylal und 20 Teilen llydioxyätliylmcthiicrylat wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode polymerisiert und mit Aceton auf 8% Trockcngchall verdünnt. 500 g der Lacklösung werden '/,Stunde 1 Stunde IZStunden

pH 2,0
pH 5,0
pH 7,4

22
19
19

31
30
29

47 49 45

4 Stunden 18 Stunden

74 76 67

>90% >90% >90%

Beispiel 5

Ein SubsliinzpolynicrisiU aus 60 Teilen Methylmethacrylat, 30 Teilen Älhylacrylal, 10 Teilen llydroxyülhylmctliacrylat, hergestellt unter der llinwirkung von 2,25 Teilen Azo-bis-isobultcrsäurcälhylcslcr, wird gepulvert und davon 60 g mil 120 g Codcinphosphat und 108 g Milchzucker gemischt.

Weitere 12 g Polymerisat werden in .inem uemisch

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aus 50 g Aceton und 50 g Isopropylalkoliol gelöst, das und die vcrzögcr-tc Wirkstoffabgabc der Tablett!

obige Pulvergemisch damit angefeuchtet und durch einem USP-Zcrfallstcslcr untersucht. Die Wirk:

ein Sieb von 2 mm Maschcnwcitc granuliert. Das ge- freigäbe beträgt: 40% nach '/2 Stunde, 52%

trocknete Granulat wurde unter Zusatz von 10% 1 Stunde, 65% nach 2 Stunden, 83% nach 4 Stui

Talkum zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpreßt 5 >90% nach 8 Stunden.

Claims

Patentansprüche:

1. Überzugsmasse für Arznciformcn, enthaltend ein in organischen Lösungsmitteln lösliches, in Wasser unter physiologischen Bedingungen unlösliches, aber pcrmcablcs, unvcrnclztcs Mischpolymerisat, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischpolymerisat zu mehr als 90 Gewichtsprozent aus einem Gemisch von

a) mindestens einem Hydroxyalkylester einer .\,/?-ungcsättigtcn Mono- oder Dicarbonsäurc und

gegebenenfalls in einem Anteil unter 10 Gewichtsprozent aus anderen, gegebenenfalls hydrophil machenden radikalisch polymcrisicrbaren Monomeren aufgebaut ist und 1 bis 12, vorzugsweise 3 bis 10 Gewichtsprozent, Hydroxylgruppen enthält.

2. Überzugsmasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischpolymerisat einen unter 10 Gewichtsprozent liegenden Anteil an Einheilen von Λ,/7-ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäuren und/oder deren Salzen enthält.