DE2031871A1

DE2031871A1 - Überzugsmasse für Arzneiformen

Info

Publication number: DE2031871A1
Application number: DE19702031871
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 6101 Roßdorf; Pennewiß Horst Dr. 6100 Darmstadt. P Lehmann
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1970-06-27
Filing date: 1970-06-27
Publication date: 1971-12-30
Also published as: GB1324197A; CA960142A; CH560048A5; JPS5525165B1; FR2099212A5; DE2031871C3; US3775537A; BE767399A; DE2031871B2

Description

Röhm Λ Haas «^ η <-» «ι η>? ί

_β.m.b.H. 203 ι

Darmstadt

Pat.Dr.Hh/Emm/9 22_β Juni 1970

Überzugsmasse für Arzneiformen

Arzneiformen mit einem Gehalt an Wirkstoffen, die in den Verdauungssäften löslich sind und mit Verzögerung' freigesetzt werden sollen, sogenannte Depot- oder Retard-Arzneiformen, können den Wirkstoff in einer Hülle oder einem Gerüst aus einem wasserunlöslichen, aber quellfähigen und für den Wirkstoff durchlässigen Kunststoff enthaltene Um den Wirkstoff mit möglichst gleichmäßiger Geschwindigkeit aus der Arzneiform herausdiffundieren zu lassen, verwendet man Überzugsmassen, deren Quellfähigkeit bzw« Durchlässigkeit vom pH-Wert und vom Enzymgehalt der VardauungsflUssigkeiten in den verschiedenen Abschnitten des Verdauungstraktes möglichst unabhängig ist. Nach der österreichischen Patentschrift 270 07I eignen sich für diesen Zweck Mischpolymerisate aus poly» merisierbaren quartären Ammoniumverbindungen und hydrophoben Monomeren, die für sich allein polymerisiert wasserunlösliche Homopolymerisate ergebene

Die Herstellung und Anwendung dieser Polymerisate ist jedoch mit Schwierigkeiten verbunden« So setzt die Einstellung des gewünschten Permeabilitätsgrades eine sehr genaue Dosierung der quartären Ammoniumverbindung voraus. Wasserunlösliche Überzüge dieser Art lassen sich nur im Bereich von 5 bis 10 Gewichtsprozent an quartären Ammoniumverbindungen herstellen» Höhere Gehalte machen die Polymerisate wasserlöslich, während bei geringeren Anteilen reproduzierbare Ergebnisse nur noch schwer zu erreichen sind* Der Spielraum der Wirk«

■» 2 ··

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Stoffdurchlässigkeit läßt sich daher durch die bekannten Überzugsmassen nicht in der gewünschten Breite einstellen·

Weiterhin ist es schwierig, die bekannten überzugsmittel als Festprodukt herzustellen· Die extremen Löslichkeits~ unterschiede der Komponenten machen den Zusatz von Lösungs« Vermittlern bei der Polymerisation notwendig« Diese Lösungsvermittler müssen anschließend wieder entfernt werden. Dazu - ebenso zur Entfernung eines Restgehalts an Monomeren - muß das Polymerisat auf Temperaturen von 120 bis 150° erwärmt werden* Bei diesen Temperaturen treten bereits Zersetzungserscheinungen auf, die die Eigenschaften der überzüge beeinflussen können« Schließlich neigen die quartären Ammongruppen der bekannten üfoersüge dazu, manche Mirkstoffe, vor allem solche mit polaren und besonders mit sauren Gruppen, adsorptiv zu binden«,

Versuche, die Monomeren mit Quartären Ammoniumgruppen diorch weniger hydrophile Monomere mit Amidgruppen, wie Z₀ B«. Acryl« oder Methacrylamid oder Vinylpyrrolidon^ zu ersetzen* waren nicht erfolgreich, da die ersteren zur Vernetzung neigen und das letztere manche Wirkstoffe adsorptiv bindet»

Aus der britischen Patentschrift 1 lj?5 9ββ ist es bekannt, Arzsis!formen- mit einer mehrere Millimeter dioken Schicht <§ia©s vernetzten Geis aus Hydroxyalkyl» ©stern «ad ßlykoldiestern der Acryl-Oder Methacrylsäure einzuhüllen« Die Schicht wird durch Polymerisation iß situ eraöugtJ· Derartige Aranaiformen werden als Implantat® verwendet« Fäp di© Herstellung oraler Depot« oder RetaM-tesneimittj©! kommt dieses Verfahren schon wegen des erforderliohen tsahnisoSien Aufwands nioht in

Es wurde nun gefunden* daß die geschilderten Nachteile vermieden werden, wenn man als hydrophile Komponente der Überzugsmassen polymerisierbare Hydroxyalkylester verwendet. Sie treten nicht mit den Wirkstoffen der Arzneiform in Wechselwirkung, auch wenn diese salzartige oder in saurem oder , alkalischem Milieu Salze bildende Gruppen enthalten. Der gewünschte Permeabilitätsgrad kann durch Variation des Gehalts an Hydroxyestern in einem breiten Spielraum sicher reproduzierbar eingestellt werden· Der Permeabilitätsgrad läßt sich weiterhin durch die Dicke des Überzugs steuern, wobei der Umstand zustatten kommt, daß sich die neuen Überzugsmassen sehr gleichmäßig auftragen lassen.

Gegenstand der Erfindung sind daher Überzugsmassen für Arzneiformen, die ein in organischen Lösungsmitteln lösliches, in Wasser unter physiologischen Bedingungen unlösliches, aber für niedermolekulare Wirkstoffe permeables, unvernetztes Mischpolymerisat enthalten, das zu mehr als 90 Gew.~% aus einem Gemisch von mindestens einem Hydroxyalkylester einer α,β-ungesättigten Mono- oder Diearbonsäure und mindestens einem wasserunlösliche Homopolymerisate bildenden polymer is ierbaren. Monomeren aufgebaut ist und 1 bis 12, vorzugsweise > bis IO Gew.-# Hydroxylgruppen enthält·

Die erfindungsgemäß in das Mischpolymerisat eingebauten Hydroxyalkylester leiten sich vorzugsweise von der Acryl- oder Methacrylsäure ab, _t1 θ doch kommen grundsätzlich auch die entsprechenden Ester der Crotonsäure, Itakonsäure, Malein- oder Fumarsäure in Frage. Der Hydroxyalkylrest enthält in der Regel £ bis 4 Kohleiistoffatos®* -ä#h· es werden die a-Hydroxyäthyl-iS-Hydroxypropyl-iß^HördiOxybutyl- oder 4-Hydroxybutylester, Insbesondere diejenigen

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der Acryl- oder Methacrylsäure verwendet. Der erfindungsgemäß erforderliche Gewichtsanteil von 1 bis 12, vorzugsweise, j bis 10 Gew·-^ an Hydroxylgruppen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymerisats, wird durch den ■ Einbau von etwa 10 bis 80 Gew.-# der als bevorzugt erwähnten Acryl- oder Methacrylsäureester erreicht. Mit zunehmendem Gehalt an Hydroxyalkylestern nimmt die Hydrophilie und damit die Wirkstoffdurchlässigkeit zu» Je höher der Gehalt an Hydroxyalkylestern liegt, um so schneller diffundiert der Wirkstoff aus der Arzneiform in das umgebende Medium. Die Freisetzungsgeschwindigkeit läßt sich sehr genau regulieren, indem man den Hydroxyesteranteil in dem breiten Spielraum von/20 - 80 % variiert. ^Ζ·^Β·

Als wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Monomere kommen grundsätzlich alle von stark hydrophilen Gruppen freien Monomeren in Frage, insbesondere die Ester der Acryl- und Methacrylsäure,· bevorzugt solche mit 1 bis C-Atomen im Alkoholrest, sowie Styrol und dessen Homologe, Vinylester und Vinylchlorid. Neben diesen hydrophoben Monomeren und den Hydroxyalkylestern, die zusammen mehr als 90 Gew.-% des Polymerisats bilden, kommen in Mengen unter 10 Gew.-^ einer Vielzahl weiterer, z. B. auch hydrophil machender Monomerer als Polymerisat-. komponente in Betracht. Selbst Carbonsäuren, wie Acryl- oder Methacrylsäure oder deren Salze machen, in diesen Mengen angewandt, die Polymerisate nicht wasserlöslich; dagegen ist es möglich, daß es in den letzten Darmabschnitten, wo der Darmsaft bereits schwach alkalisch reagiert, zur Auflösung eines aus einem derartigen Polymerisat bestehenden Tablettenüberzugs oder -gerüsts kommt. In diesem Stadium ist die Arzneiform bereits weitgehend ausgelaugt und die Auflösung kann lediglich den Zweck haben, den nicht mehr herauslösbaren Rest des Wirkstoffes freizusetzen. Saure oder basische Gruppen

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im Polymerisat können jedoch auch dazu dienen, die verminderte Löslichkeit eines Wirkstoffes in bestimmten Abschnitten des Verdauungstraktes durch erhöhte Durchlässigkeit des Arzneiformüberzugs zu kompensieren« Es muß dann jedoch stets geprüft werden, ob es nicht zu einer unerwünschten Wechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und dem Polymerisat kommt, z.B· wenn der Wirkstoff basische und das Polymerisat saure Gruppen ent- · hält« . ·

Die Herstellung der erfindungsgemäß in den Überzugsmassen der Erfindung enthaltenen Polymerisate kann durch Polymerisation in Substanz, in Suspension/oder in Lösung erfolgen. Die Polymerisationsbedingungen - werden in an sich bekannter Weise so gewählt, daß das Polymerisat eine reduzierte Viskosität von n_Sp/c = 0,015 bis 0,05 l/g* gemessen in Dimethylformamid bei 2O⁰C, hat_e Die Viskosität wird in bekannter.Weise durch die Menge von Initiator- oder Übertragungsregler, wie Z₀B, Dodezylmercaptan, auf den gewünschten Viert eingestellt»

Bei der Durchfühang des Verfahrens als Substanzpolymerisation ist der Zusatz von LösungsVermittlern entbehrlich. Das Substanzpolymerisat wird zweckmäßig zur Entfernung von nicht umgesetzten flüchtigen Monomeren kurze Zeit im Vakuum auf 120 bis 15O⁰C erhitzt, wobei es nicht zu einer Schädigung oder nachteiligen Veränderung der Überzugsmasse kommt. Hierzu eignet sich z. B. ein Vakuum-Schnecken-Extruder. Gleichzeitig können Zusatzstoffe, z.B. Pigmente, eingearbeitet werden. Durch Polymerisation in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, besonders Isopropylalkohol, Ketonen oder Estern, kann man unmittelbar eine zum Überziehen von Arzneiformen geeignete Polymerisatlösung herstellen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Isopropylalkohol, Aceton und Essigester,

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+) in Emulsion - 6 -

Xf

Die Überzugsmittel gemäß der Erfindung werden im allgemeinen in Form ihrer 5 bis 15prozentigen Lösung in einem der oben genannten Lösungsmittel' angewandt. Wenn das Lösungsmittel verdampft, bleibt auf der Arzneiform ein geschlossener, glatter und elastischer Film zurück, der schon bei einer Schichtdicke von 10 _u ausreichende Festigkeit besitzt. In den meisten Fällen gibt eine Schichtdicke von 20 bis 60 υ die günstigsten Ergebnisse. Schichtdicken über 100 μ bis etwa 200 u werden erreicht, wenn man der Dragierlösung feste Hilfsstoffe wie Talkum, Magnesiumstearat oder Pigmente zusetzt. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes wird durch die Dicke der Überzugsschicht beeinflußt, so daß hierin eine Möglichkeit liegt, mit der gleichen Überzugsmasse Beschichtungen für unterschiedliche Diffusionsgeschwindigkeiten zu erzeugen. Mit den genannten Schichtdicken läßt sich die Freisetzungszeit eines leicht wasserlöslichen Wirkstoffes in einem Zeitraum von 2 bis 12 Stunden variieren.

Um ein sehr differenziertes Diffusionsverhalten des eingeschlossenen Wirkstoffes zu erreichen, kann der Aufbau der Arzneiform in vielfältiger Weise variiert werden. Zum Beispiel kann man Überzugsmassen verschiedenen Durchlässigkeitsgrades miteinander mischen und dadurch zwischen einer begrenzten Zahl von Standardtypen Zwischenwerte der Diffusionsgeschwindigkeit einstellen. Man kann auch Arzneimittel in Pulver- oder Perlform mit den neuen Überzugsmassen beschichten und die erhaltenen Granulate zu größeren Einheiten formen. Durch Pressen erhält man sogenannte Gerüsttabletten· In noch feinerer Verteilung liegt der Wirkstoff dann vor, wenn man ihn als Pulver mit der pulverförmigen Überzugsmasse vermischt und die Mischung eventuell nach vorherigem Granulieren zu Tabletten oder Dragees verarbeitet. Eine Vermischung der Überzugsmasse mit dem

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Wirks toff is t auch im thermoplas tis chen Zus tand der Masse durch Kneten, Spritzgießen oder beim Extrudieren möglich. Die in einem ersten Verfahrensschritt mit der erfindungsgemäßen Überzugsmasse überzogenen oder vermengten kleinteiligen Wirkstoffpartikel lassen sich in einem zweiten Schritt mit Bindemitteln zu Tabletten oder Dragees formen. Als Bindemittel kommen sowohl solche Stoffe in Betracht, die sich im Verdauungstrakt auflösen, wie Zucker, Gelatine, Agar oder wasser- öder säurelösliche synthetische Polymerisate, als auch solche, die nur quellfähig sind und den Wirkstoff durch Diffusion austreten lassen, vorzugsweise solche, die stärker anquellen und eine schnellere Wirkstoffdiffusion zulassen, als die erfindungsgemäßen, zum Einschluß des Wirkstoffes verwendeten Massen. Neben den Überzugsmassen der Erfindung kommen als Bindemittel verschiedene synthetische Polymerisate in Betracht, die sich gegebenenfalls nach teilweiser oder vollständiger Herausdiffusion des Wirkstoffes durch Enzymeinwirkung oder infolge der im Verdauungstrakt allmählich abnehmenden Azidität auflösen. Durch derartige Maßnahmen läßt sich auch, ebenso wie durch einen weiteren Überzug auf der Arzneiform, der Beginn der Wirkstoffdiffusion verzögern, bis die Arzneiform eine Zone des Verdauungstraktes erreicht hat, wo sich die äußere Umhüllung oder das Gerüst auflöst und die Quellung der freigelegten erfindungsgemäßen Überzugsmasse beginnen kann. Schließlich kann man die Arzneiform aus Gründen der Geschmacksverbesserung oder des schöneren Aussehens mit einer äußeren farbigen und glänzenden Schicht, z.B. auf Zuckerbasis, umgeben.

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Beispiel 1

Man polymerisiert ein Gemisch aus 45 Teilen Methylmethacrylat, 25 Teilen Äthylacrylat und JO Teilen Hydroxyäthylacrylat, gelöst inl50 Teilen Isopropylalkohol unter Zusatz von 2,25 Teilen Azo-bis-isobuttersäureäthylester in einem Reaktionsgefäß mit Rüokflußkühler unter Rühren in einer COg-AtmoSphäre bei 75⁰C, wobei man zunächst 20 % des Re'aktionsgemisches vorlegt und die restlichen 80 % innerhalb von 4 Stunden nachlaufen läßto

Zum Überziehen von Tabletten wird die erhaltene Polymerisatlösung mit Aceton auf 8 % Trockengehalt verdünnt und insgesamt 325 g dieser Lösung auf 1 kg Tablettenkerne (7 mm 0, 3,5 mm Höhe, l40 mg Gewicht), enthaltend 2,36 mg Trifluoperazindihydrochlorid, in einem Dragierkessel mit einer Luftdruckspritzpistole aufgesprüht. Die überzogenen Tabletten werden in einem Zerfallstester nach USP XIV in künstlichem Magensaft Jjewegt und die Wirkstoffabgabe spektralphotometrisch bei 254 nm verfolgt. In Abhängigkeit von der Auftragsmenge wird folgende verzögerte Wirkstoffabgabe beobachtet:

	unbehandelt	I65	S	Lack-	1/2	h	1 h	2h	4h
Tabletten	mit				> 90	%	_
Tabletten	kg	245	g	Lack-
lösung pro	mit				75		>90 fb
Tabletten	kg	325	g	Lack-
lösung pro	mit				32	fo	54 fo	*86 fo*
Tabletten	kg
lösung pro		19	fo	35 fo	61 %	84^'
Beispiel 2

300 g des in Beispiel 1 beschriebenen Lösungspolymerisates v/erden mit 700 g Aceton verdünnt und in einem Dragier-

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kessel auf 1 kg Zuckerkügelehen von 1 mm Durchmesser, enthaltend 1 fo Chlorphenaminmaleat, aufgesprüht«,

Die überzogenen Mikrodragees wurden in einem Zerfallstester in künstlichem Magensaft bewegt und die Wirkstoff abgabe bei 254 nm verfolgt. Es wurde in Abhängigkeit von der Auftragsmenge folgende verzögerte Wirkstoff abgabe beobachtet:

Mikrodragees unbehandelt Mikrodragees mit 250 g Lacklösung pro kg

Mikrodragees mit 500 g Lacklösung pro kg

Mikrodragees mit 75Og Lacklösung pro kg

Mikrodragees mit 1000 g Lacklösung pro kg

1/2 h	lh	2 hf	4 h	8 h
> 9O $>	-	-	-	-
*65 fo*	78 %	90 fo	>90 fo	-
52 %	63 fo	76 %	87 %	>90 fo
Oi Cf *d.i. /0*	32 jb	46 %	63 %	8.0 fo
*20 fo .*	3O %	42:"^	56 %	70 %

Beispiel 3 ·

Ein Gemisch von 70 Teilen Methylmethacrylat und 30 Teilen 2-Hydroxypropylacrylat wird in 100 Teilen Isopropylalkohol unter Zusatz von 2 Teilen Azo-bis-isobuttersäureäthylester gelöst, innerhalb von 7 1/2 Stunden bei 75°C polymerisiert und mit Aceton auf einen Trockengehalt von 8 % verdünnt,

"Von dieser Lösung werden 250 g innerhalb von 2 1/2 Stunden auf 1 kg in einem Dragierkessel rotierende Mikrodragees von 1 mm Durchmesser mit einem Gehalt von 1 %> Chlorphenaminmaleat aufgesprüht und die Wirkstoffabgabe wie in Beispiel 2 untersucht. Die Wirkstofffreigäbe beträgt: 55 % nach 1/2 h, 64 % nach 1 h, 73 $ nach 2 h, 82 % nach 4h und 89 ^ nach 8h. .

Beispiel 4

Ein Gemisch von 53 Teilen Methylmethacrylat, 27 Teilen

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Äthylacrylat und 20 Teilen Hydroxyäthylmethacrylat wird nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode polymerisier t und mit Aceton auf 8 % Trockengehalt verdünnt. 500 g der Laoklösung werden auf Chlorphenaminmaleat-Mikrodragees wie im Beispiel 2 aufgetragen und die verzögerte Wirkstoffabgabe im USP-Zerfallstester in künstlichem Magensaft bei pH 2,0, in Phosphatpuffer bei pH 5,0 und in künstlichem Darmsaft bei pH 7,4 gemessen:

	1/2 h	1 h	2 h	4 h	8 h
pH 2,0	22	31	47	74	> 90 %
pH 5,0	19	-30	49	76	> 90 %
pH 7 A	19	29	45	67	> 90 %
Beispiel 5

Ein Substanzpolymerisat aus 60 Teilen Methylmethacrylat, 30 Teilen A'thylacrylat, 10 Teilen Hydroxyäthylmethacrylat, hergestellt unter der Einwirkung von 2,25 Teilen Azo-bisisobuttersäureäthylester, wird gepulvert und davon 60 g mit 120 g Cadeinphosphat und 108 g Milchzucker gemischt.

Weitere 12 g Polymerisat werden in einem Gemisch aus 50 g Aceton und 50 g Isopropylalkohol gelöst, das obige Pulvergemisch damit angefeuchtet und durch ein Sieb von 2 mm Maschenweite granuliert· Das getrocknete Granulat wurde unter Zusatz von 10 % Talkum zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpresst und die verzögerte Wirkstoffabgabe der Tabletten in einem USP-Zerfallstester untersucht. Die Wirks toff freigäbe beträgt: 40 f> nach 1/2 h, 52 $> nach 1 h, 65 % nach 2 h, 83 % nach 4 h, > 90 % nach 8 Std,

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Claims

μ' Patentansprüche

1. Überzugsmasse für Arzneiformen, enthaltend ein

in organischen Lösungsmitteln lösliches, in Wasser unter physiologischen Bedingungen unlösliches, aber permeables, unvernetztes Mischpolymerisat,

dadurch gekennzeichnet,

daß das Mischpolymerisat zu mehr als 90 Gew.-^ aus einem Gemisch von mindestens einem Hydroxyalkylester einer ct'ß-ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure und mindestens einem wasserunlösliche Homopolymerisate bildenden polymerisierbaren Monomeren aufgebaut ist und 1 bis 12, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-$ Hydroxylgruppen enthält*

2. Überzugsmasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischpolymerisat einen unter 10 Gew.-$ liegenden Anteil an Einheiten von oc,ß-ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäuren oder/und deren Salzen enthält»

j3. Überzugsmasse nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der am Aufbau des Mischpolymerisats beteiligte Hydroxyalkylester 2 bis 4 C-Atome im Alkoholrest enthält.

4. Überzugsmasse nach den Ansprüchen 1 bis J5, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischpolymerisat Einheiten des 2~Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl- oder 4-Hydroxybutylesters der Acryl- oder Methacrylsäure enthält.

5· Arzneiform, gekennzeichnet durch einen Überzug gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in einer· Schichtdicke von
10 bis 200 u.

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6. Arzneiform mit einem Gehalt an salzartigen oder in saurem oder alkalischen Milieu Salze bildenden Wirkstoffen, gekennzeichnet durch einen Überzug gemäß den Ansprüchen 1 bis 4·

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