DE1467875A1 - Verfahren zur Herstellung von Darmmedikamenten - Google Patents

Description

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SIi Lilly and Company, Indianapolis 6, Indiana,Y»St.A. Verfahren but Herstellung von Daraaedikamenten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren aur Herstellung ron neuartigen Darmmedikamenten, die in einfacher und wirtschaftlicher Weise bestimmten therapeutischen Erfordernissen angepasst werden können·

Sie Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren sur Herstellung eines Darmmedikamentes duroh übersiehen eines Arzneimittels Bit einem erst im Darm lösliohen Material, das daduroh gekennzeichnet ist, dass das τerwendete, erst im Darm löskiohe Material mindestens «in Partialester eines Maleinsäureanhydrid -Mischpolymerisats bsw· ein Alkali- oder Amins als

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Neue Unteriagen (αλ7&ια»λ2νγ.ι

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diese* Bettr· ist, wobei der Seter bei einem pH-Wert oberhalb τοη etwa 3»5 wasserlöslich ist, woduroh das Arzneimittel in de» erhaltenen übersogenen Produkt Tor der Einwirkung des Magensaftes geschützt ist.

Viele Medikamente werden Menschen und Tieren as besten in einer Torrn verabreicht, in der die Medikamente vor einer unerwünschten Zerstörung im Magen gesohütst sind und die das Arsneimittel in dem gewünschten Abschnitt des Darmkanals freisetzt, wo die auf Grund τοη Untersuchungen ermittelte wirksrame Absorption des jeweiligen Arsneimittels stattfindet· Die Herstellung eines Arzneimittels in einer solchen Torrn stellt ein äusserst schwieriges Problem dar« Sie auftretenden Probleme seien am besten an Hand eines bestimmten Beispiels erläutert.

Bei der Behandlung τοη parasitären Infektionen besteht die Erfordernis nach einem pharmazeutisehen Mittel, WOBU eine wirksame, erst im Darm lösliche Substanz benötigt wird· Ss iet bekannt, dass bestimmte Würmer parasitär sind und sich im Magendarmkanal des Mensohen und der Tiere niederlassen, Solohe parasitären Infektionen oder Wurmkrankheiten sind die am meisten Torherrsohenden Krankheiten in der Welt· Bei ihrer Behandlung wäre es äusserst erwünscht, ein Medikament su verwenden, dessen Freisetzung in dem Abschnitt des

Magendarmkanals

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ORIGINAL INSPECTEb

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Magendarmkanals stattfindet, in dem «ich die unerwünschten Parasiten aufhalten* So halten sich die sehr gefährlichen Stronglyloideswürmer, die Anämien und Unterernährungen hervorrufen und lotsten Sndes den Iod lur Folge haben, in dem Abschnitt dee Zwölffingerdarmes auf, der sich unmittelbar an den Magenpförtner ansohliesst. Zur wirksamen Behandlung dieser Infektion sind äusserst empfindliche Darmmedikamente erforderlich, da die Prelsetiung des Medikamentes unmittelbar naoh dem Verlassen des Magens beim Eintritt in den Zwölffingerdarm stattfinden sollte. Wandert das Medikament den Darmkanal noch weiter herunter - d.h. wird es in dem Abschnitt, in dem sich die Parasiten aufhalten, nicht freigesetzt - tritt keine wirksame Vernichtung der Parasiten ein. findet die Preisetsung dagegen im Magen statt, können infolge der allgemeinen Empfindlichkeit der Magenschleimhaut gegenüber üblichen Anthelmintioa schwere Magenschleimhautentzündungen hervorgerufen werden· Sin Darmmedikament, das auf die spezielle Behandlung von Stronglyloiden-Xnfektionen sozusagen ^Msugesohneidert^N ist, wäre höchst erwünscht! leider sind jedoch solche Präparate nicht erhältlioh.

Heben der Erfordernis naoh einer spezifischen Wirkung der Medikamente besteht oftmals auch das Be-

dürfnis

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W INSPECTED

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dUrfnis nach einer geregelten Freisetzung des Arzneimittels (d.h. eine gleiohmässige Anwendung gegenüber bestimmten Bereichen), wenn da· Medikament durch das Verdauungssystem wandert· Die geregelte Freisetzung kann höchst bedeute·« »ein, wenn die toxischen Wirkungen eine» Arzneimittels auf ein Minimum herabgesetzt und gleichseitig über eine längere Zeit die sur wirksamen Behandlung erforderlichen therapeutischen Spiegel aufrechterhalten werden sollen· In manchen fällen kann die geregelte Freisetzung vorteilhaft gänslich im Darmkanal stattfinden! in anderen fällen kann sie dagegen im Magen eingeleitet und im Darmkanal fortgesetst werden. Zm ersten fall ist ein Darmmedikament erforderlich» dessen Arzneimittel vor der Freisetzung im Magen mit Hilfe eines erst im Darm loslichen Materials völlig gesohütst ist· Im zweiten fall wird ein Präparat mit verzögerter Freisetzung benötigt, bei dem das Arzneimittel nioht nur vor der Zerstörung im Magen durch ein erst im Darm lösliches Material gesohütst ist, sondern auch in einer form vorliegt» die die $reisetsung eines Seiles des Arzneimittels bereits im Magen gestattet·

Erst im Darm lösliche Materialien, die der Lösung eines bestimmten Medikamentationsproblems leicht angepasst werden können, sind in der Arzneimittelbranehe

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gänzlloh unbekannt· Sie Auffindung solcher erst im Sara löslicher Substanzen würde daher einen grossen Fortschritt bedeuten.

Durch das erfindungsgemässe Terfahren sind solche erst Ib Darm lösliohe Subetansen in einfacher und wirtschaftlicher Weise sugänglich· Sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Darmmedikamente bleiben im Magen unversehrt, können jedoch in bestimmter Weise so entworfen werden, dass sie sich rasch an einer vorbeet/immten Stelle des Darmkanal β auflösen.

Die obengenannten und weitere Ziele der Erfindung werden durch ein Verfahren sur Herstellung von Dannmedikamenten erreicht, bei dem das Arzneimittel gegenüber der Einwirkung des Magensaftes durch eine erst im Darm lösliche Substans geschtttst wird und das dadurch gekennseiohnet let, dass man als erst im Darm lösliche Substanz einen Partialester eines Maleinsäuremisohpolymerisats verwendet, der bei pH-Werten oberhalb von etwa 3,5 wasserlöslich ist.

Sin solches Mischpolymerisat besteht aus sich wiederholenden Einheiten von Maleinsäureanhydrid und einem anderen Monomeren s.B. der folgenden allgemeinen Formell

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f¹

0-C

JH-Comonomereneinheit"

C=O

Die "Comonomereneinheit^H ist im allgemeinen eine Alkylengruppe ait etwa 2-20 Kohlenetoff atomen, vorzugsweise etwa 2-8 Kohlenstoff at omen. Sb kann jeder Ester eines MaleinsäuremiBohpolymerisats τ erwendet werden, der innerhalb eines pH-Bereichs von 3,5 hie etwa 8 wasserlöslich ist. !Der Alkoholrest des Beters enthält in den meisten Fällen etwa 2-7 Kohlenstoffatoae. Vorzugsweise enthält der Alkoholrest 3-4 Kohlenstoff atome, da mit aolchen Betern hervorragende Darmmedikamente erzielt werden können.

Bine weitere Aueführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung eines Darmmedikamentes, das ein Arzneimittel enthält, das mit Hilfe eines Partialesters eines Olefin-Maleinsäureanhydrid-Hisohpolymerisats oder eines Partialesters eines Yinylmethyläther -Naleinsäureanhydrid-Hisohpolymerisats gesohützt ist. Bei diesen letzteren, erst im Darm lösliohen Partei ales tern handelt es sich im allgemeinen im folgende 8ubstan»en$ (1) einen Partialester eines wasserlös

lichen

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Hohen Yinylalkyläther^alsinsäuresiihydrid-Kisohpoly-■erlernter wobei die Alkylgruppe vtwa 1-3 Kohlenstoff atome und der Alkoholrest der letergruppen etwa 2 - 7 Kohlenstoff at one aufweist! (2) einen Partialester eine« wasserlöslichen Olefin-Haltlnsäureanhydrid -ilisehpolymerisats, wobei die au· den Olefin entstandene Alkyl sngruppe etwa 2-4 Koni enst off atome und der Alkoholrest der Estergruppen etwa 2-7 Kohlenstoff atome aufweistt oder (3) einen Partialester eines wasserlusliohen Mischpolymerisate aus einer substituierten Xthylenrerbindung und Maleinsäureanhydrid, wobei oyolieohe Substituenten, wie Pyrrolidon- oder B*:.*olreete, vorliegen und wobei die Alkoholreste der Estergruppen etwa 2-7 Kohlenstoffatome enthalten. Sie erfindungsgemäsβ hergestellten Drummed ikamente können leioht but Reseptierung ron Präparaten mit rersögerter Preisetsung Tsrwendet werden. Solohe PrsV p ar ate bestshsn aus Kombinationen τοη (1) Medikamenten, bei denen das Arzneimittel duroh einen wie oben besohriebenen, erst im Barm löslichen Partialeater eines Halsinsäuremisohpolymerisats Tor der Hnw%kung des Magensaftes gesohütst 1st, und (2) Medikamenten, bei denen das Arzneimittel in einer Porm rorliegt, in der es bereits im Magen freigesstst wird. Die erfindungsgemässen Medikamente mit rersögerter Preisetsung ent-

hlten

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halten im allgemeinen das nicht-überzogene Arzneimittel im Gemisch mit verschiedenen, mit erst im Darm lösliohen Substanzen überzogenen Zubereitungen» Jede dieser Zubereitungen setzt die Droge bei einem bistimmten pH-Wert frei. Mit diesen Präparaten mit verzögerter Freisetzung wird eine unmittLbare Freisetzung eines Teiles des Arsneimittels, gefolgt τοη wiederholten, weiteren Dosierungen des Arsneimittels, die im Darmkanal freigesetzt werden, erreicht. Auf diese Weise wird die Freieetsung des Arzneimittels über einen grossen Abschnitt des Magendarmkanals und damit über einen grösseren Zeitraum verteilt.

Zusätzlich zu dem Arzneimittel und den beschriebenen, erst im Darm löslichen überzügen können die erfindungsgemäss hergestellten Medikamente mit verzögerter Freisetzung ausserdem Substanzen enthalten, die die Auflösungsgeschwindigkeit herabsetzten, um auf diese Weise die Verzögerung der Freisetzung zu steigern·

Sine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Herstellung eines mit erst im Darm löslichen Substanzen überzogenen Medikamentes, wobei der überzug einen im wesentlichen aus dem Halbester bestehenden Partialester (1) eines Äthylen-Maleineäureanhydrid-Misohpolymerieats oder (2) eines Yinylmethyl-

äther-

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äther^aleinsäureanhydrid-Misohpolymerisat e aufweist, wobei dl· Alkoholreste der Estergruppen der Mischpolymerisate etwa 2-7 Kohlenstoffatome enthalten.

Beispiele solcher beTorsugter Misohpolymerieate sind die im wvaentliehen der Zusammensetsumg tiAcs Halbestsfts entspreohenden Propylhalbester von Xthylen^aleimsäureanhydrid-Mieohpolymeriaaten, Ieopropylhalbester τοη Xthylen-Maleineäureanhydrid -Mieohpolymerisaten, Butylhalbester τοη ithylen-Malein-Bäureanhydrid-Mieohpolymevisaten, Propylhalbeser τοη Yinylmethylä thermal elnsäureanhydrid^isohpolymerlsa~ ten, Isopropylhalhester τοη Tinylmethyläther-Malelnsäureanhydrid-llisohpolymerlsaten und Batylhalbester τοη yinylmethyläther-Jialeineäureanhyärid-Mieohpolymerisaten·

Diese Polymerisate liefern bei der Aufbringung auf ein Jxsneimittel, um auf diesem einen sohütiend·η Übersug su bilden, aussergewöhnliohe und ausserst billige erst im Darm lösliche übersüge und sind daher als magensaftbeständige, darmsaftlBsliehe ttber-Bugsmaterlalien su berorsugen« Sie obengenannte Reihe τοη Mi sohpolymeri sat estern hat die bemerkenswerte Eigenschaft, dass jeder einseine Mischpolymerisatester der Reihe bei einem gans bestimmten pH-Wert wasserlöslich wird, der sioh mit sunehmonier Länge der Ssterkette erhöht*

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Ia folgenden eind die specifisohen pH-Werte, bei denen die mit den Polymerisaten übersogenen fabletten wasserlöslich werden, für einige der is weeentliohen der Zusammensetsung τοη Halbestern entsprechenden ithylen^aleinsäoresjihydrid-MisohpolyHerisatparitaaester und Yinylmethyläther^sAeineäureanhydrid-Hisohpolymeristtpartialester angegebenι

Mischpolyasrisathalboatsr p-H-Wsrt Ithylhalbester τοη Poly-(äthylen- Halsinsäursannydrid) 4,5

n-Propylhalbester τοη Poly-(äthylenaal einsäureanhydrid) 5*0

n-Butylhalbester τοη Poly-(äthylenaal einsäureanhydri d) 5,4

B-Propylhalbester τοη Poly-(Tinylaethyläther-aaleinsäureanhydrid; 5,6

n-Butylhalbester τοη Poly-(Tinyl-■ethyläther-aaleinsäureanhydri d) 6,0

A-fiexylhalbester τοη Poly-(äthylsn-

aalsinsäursanhydrld) 6,4

n-Heptylhalboster τοη Poly-(äthylen-

kaleinsäursanhydrid) 7,0

Der !«griff ^NArsneiaittelⁿ wird hier in seinem breitesten Sinne Terwendet und umfasst jede Substans bcw. Substansaisohung, die eine Pharmakologieohβ Wirkung herrorruft. Ammoniumchlorid, Aoetylsalioylsäure, Kaliumiodid, p-Aminosalicylsäure, Vatriuasalioylat,

Iphedrin.

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Bphedrin, "Barbital", "Thyroid", Pankreatln, Theophyllin,-Sexualhormone, Hydantoine, "Trimethadion*, Bisen( II)-sulfat, Kaliumthiooyanat und ähnlich· Budstammen sind einige Beispiele für Arsneimittel, dl· In Form der erfind ungsgemäeeen Darmmedikamente Yerabreioht werden können.

B«l dem erfindungegemäse verwendeten, erst Im Darm lösliohen Substanzen handelt ·■ «loh also »unäehet einnal ua Miichpolymerieate, dl· nach der Bildung Ton letern (oder Alkali- oder iainealsen dieser Beter) mit einer bestimmten Kohl an»toffatomsahl ia Alkoholreet der Betergruppen in unerwarteter Weiee auegeieiohnete Bigeneohaften für Darmmedikamente aufweisen· Die beschriebenen Beter und ihre Salse sind magenbeetändig und ItJ β en sich in denjenigen feilen des Darmkanals auf, die eine schwaoh saure Reaktion haben, woduroh die Droge sur Absorption freigesetst wird. Der Abschnitt des Darmkanals, in dem die Auflösung der eret im Darm lösliohen Substani stattfindet, wird in erster Linie duroh die £ahl der Kohlenstoffatome im Alkoholreet des Misohpolymerisatesters bestimmt, findet *.B. die optimale Absorption eines Medikamentes im Zwölffingerdarm etatt, kann man als erst im Darm lösliche Substan« den n-Propylhalbester ▼on Poly-Crinylmethyläther-maleinsäureanhydrid) mit

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•inen Molekulargewicht τοη etwa 15 000 verwenden. In ähnlicher Weiße können Substanzen gewählt werden, die eine Absorption dee Arzneimittels im Leerdarm (Jejunum) oder irgendeiner anderen Stelle des Sarmkanala gestatten·

Sie erst in Sana löslichen Substanzen, die sur erfindungsgemässen Terwendung geeignet sind (z.B. die rerssterten Äthylea-Maleinsäureanhydrid- oder Tinylmethyläther-Maleineäureanhydrid-Miechpolymerieate) können in der verschiedensten Art und Weise sum Schützen des Arzneimittels verwendet werden, s.B. durch

(1) flüssigkeits-Überzugsverfahren, wie Aufspritzen, Überziehen im Trommel- bzw· Pilzmischer, und dgl·}

(2) Trooken-überzugsverfahren, wie Überziehen von Tabletten unter Pressen} und

(3) Herstellung von Mischungen aus dem Arzneimittel und dem erst im Darm löslichen Mischpolymerisat (d.h. den erst im Darm lösliohen Substanzen der Erfindung), wie homogenen Gemischen oder chemischen Umsetzungen produkten des Arzneimittels mit den erfindungsgemässen, erst im Darm Xhllchen Substanzen. Im falle homogener Chemische kann das Medikament mit der erst im Darm löslichen Substanz in form eines trockenen Pulvers, einer Lösung, einer Suspension oder Schmelze innig vermischt werden. Die flüssigen Gemisohe werden vor

der

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dtr Tβ rwendung getrocknet und gemahlen. Sie trockenen Gemische aas dem Arzneimittel und der erst im Darm löslichen 8ubstans werden dann sur Herstellung Ton Tabletten, Kugele hen, Körnchen, Pulrern und ähnlichen Dosierungsmormen rerwendet·

Beispiel 1

In ein Reaktionsgefäss, das mit Vorrichtungen sum Heisen, Rühren und Koohen am Rückfluss Tersehen ist, werden 70 Teile eines linearen Xthjlen-Maleinsäureanhydrid-ltiBohpolymerisats mit einer spesifisohen Viskosität Ton 0,6 (bestimmt an Band einer 1 £igen Lösung in Dimethylformamid bei 25° C ) und einem KoIekulargewioht τοη 25ooo gegeben· Sodann werden 280 Teile n-Butanol »ugegeben, und das erhaltene Gemisoh wird in eine Aufschlämmung Terwandelt. Bs wurde 2 Stunden am RUekfluss erhitst, wobei eine klare, Tiskose, hellgelbe Lösung erhalten wurde· DiesLösung wurde dann in eine Abdampfschale gefüllt und unter einem Druck τοη 4 mm Hg 8 Stunden auf 65° C erhitst· Sie geruchlose* harte.» klebrige Masse, der n-Butylhalbeeter τοη Poly-(äthylen-maleineäureanhydrid), wurde in genügend Aceton su einer 10 öew.-jtigen Lösung aufgelöst»

Bins 5 Jtige 4 Oewieht/folumen ) Lösung des wie oben hergestellten n-Butylhalbestsrs τοη PoIy-(äthylenmaleinsäureanhydrid) wurde in eine 8pr*%s-

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pietoi· gebracht. Al· Hilfsmittel für das Yerspritzen ward« Diallylphthalat ( 1 feil Diallylphthalat auf 4 fall« Mischpolymerisatester ) zugegeben. Aus der Spritzpistole wurde das Material in feinrerteilter for» auf 0,5 g-Suggestionstabletten gesprüht, die in eines üblichen pharmazeutischen Trommel- bzw. Pilsmischer im Umlauf gehalten wurden, Bas Sprühgemisoh Yurde auf die Tabletten bis zur Erzielung einer Endkons en tration Ton 10 mg je Tablette aufgebracht· Wahrend des Aufspritzen· wurde eine geringe Menge eines inerten, stäubenden Fulrers (15 $> Magnesiumstearat und 85 4> Talkum ) zugegeben, um die Klebrigkeit auf ein Minimum herabsusetzen und das Umwälzen der Tabletten während der Drehung des pharmaseutiichen Trommel- bzw. Pil »mischer· zu erleichtern.

Sie naoh dem oben beschriebenen Verfahren mit dsm n-Butylhalbester von Poly(äthylen-maleinsäureanhydrid) überzogenen Tabletten wurden sodann naoh dem Tabletten-Auflösungstest für Tabletten, die mit erst im Darm löeliohen Substanzen übersogen sind, untersucht, der in "United Stat·· Pharmacopoeia* IYI, Seite 935» besehrieben ist» Bei die β er Prüfung ergab sich in überzeugender Weise, dass es sioh bei dem Schutzüberzug aus dem n-Butylhalbester τ on Poly(äthylenmaleinsäureanhydrid) um ein ausgezeichnetes, erst im

Darm

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Barm löelich·· Material handelt.

Beiepiel 2

Iaoh den Verfahren τοη Beispiel 1 word· unter Verwendung τοη 80 Teilen einee linearen Vinylmethyläther^alelnsäureanhydrld-^fisohpolymerisats ■it einer spesifIschen Viskosität τοη 2,6 - 3,5 (gemessen an Hand einer 1 J&gen Lösung in Methylethylketon bei 25° C) und einem Molekulargewicht το» 25 000 - 30 000 der n-Butylhalbester τοη Poly(Tinylmethyläther-maleinsäureanhydrid) hergestellt· Das Mischpolymerisat wurde etwa 4 Stunden mit 300 fellen n-^atanol umgesetst, wobei eine Tiskose, hellgelbe, klare Lösung erhalten wurde. Sie Lösung wurde unter Vakuum (10 am Hg) 18 Stunden bei 66° C getrocknet. Der trockene, harte Rückstand, der n-Butylhalbester τοη Poly(Tinylmethyläther-maleinsäureanhydrid) wurd* bis auf eine leilohengrüsse entsprechend 0,84 mm lichter Maaohenwelte gemahlen und sodann in Aceton BU einer 1 Gew»-jCigen Lösung aufgelöst.

Das überziehen der Tabletten wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie unter Beispiel 1 ausgeführt, mit der Ausnahme, dass eine 1 £Lge, reine Äst er-Ac β ton -Lösung τ erwendet wurde· Sie Sndkozusentration des EstsrUbersugs betrug 5,0 mg je Tallette· Me ausge-

selohiafcen

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»«lohnettn Eigenschaften des erhaltenen, erst la Dar» löelichen Übersugs wurden mit Hilfe dee fabletten-Auflösungeteste nach Beispiel 1 unter Beweis gestellt»

Beispiel 3

lach dem Terfahren von Beispiel 1 wurde durch 2 l/2-etün.digea Kochen von 20 feilen PolyUthylenmaleinsäureanhydrid) sdt 80 fellen n-Propanol am Eückfluss der n-Propylhalbeeter τοπ. Poly(äthylen-aaleinsäureanhydrid) hergestellt· Sie naoh den frooknen erhaltenem 15 felle eines weiseen, harten Rückstandes, des n-iropylhalbeeters τon P©ly(äthylen-*aleinsäureanhydrid) wurden in 100 feilen Aoβton gelöst. Dieses Gemisch wurde sodann ait Ae et on su einem 2 J&gen (Gewieht/Tolumen) uemlsoh des Beters -verdünnt. lach dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde das Gemisch dann auf 0,4-86 g-Ammoniumohlorld-fabletten aufgespritst· laoh dem in Beispiel 1 angegebenen Tabletten -Auflösung»test konnte geseigt werden, dass die erhaltenen Tabletten für ein erst im Darm lösliches Material ausgezeichnete Eigenschaften aufweisen.

Beiejiel 4

In ein offenesfp^mlt HeiE- und RtUurrorrtoh-

tungen

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tungen versehene» Reaktionsgefäss wurden 300 Teile eine* linearen Xthylen^aleinsäureanhydrid-lfisohpolymerisat* mit einer spezifischen Viskosität τοη 0,6 (1 £ige lösung in Dimethylform&d frei 25° C ) und einem Molekulargewicht τοη 25 000 gegeben. Danaoh wurden in das Reaktionsgefäss 1050 Seile n-Heptanol gegeben, und das deal sch wurde durch Rühren in eine Aufschlämmung verwandelt. Das Erhitzen und Rühren wurde fortgesetzt, bis das Gemisch bei etwa 85° C unter Rauchen "pastenähnlich" wurde» Bei 92° C wurde das Gemisch fIiessfähiger, und bei 134° C hatte sioh eine klare, hellgelbe lösung gebildet. Insgesamt war 3 Stunden erhitst worden. Haoh 67 Stunden Trocknen bei 10 mm Hg und60° C wurde ein harter, bernsteinfarbener Rückstand erhalten, der bei Raumtemperatur schwach klebrig war. Das Material wurde als n-Heptylester τοη Polyläthylenmaleineäureanhydrid) identifiziert.

Bine 5 £ige (Gewicht/Gewicht) Lösung des hergestellten n-Heptylhalbeeter in Aceton wurde in eine Spritzpistole gebracht, worauf noch 1 Seil Oetylalkohel je 4 Seile Nischpolymerisatester zugegeben wurde. Das Überziehen wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Au&hme, dass anstelle von Tabletten ein aus SuokerkUgelohen mit

einer

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einer leilchengrösae entsprechend 2,00 - 0,84 mm lichter Maichenweite bestehende» Suggestion·»!ttel rerwendet wurdeο Der überzug wurde in einer solchen Meng· aufgebracht, daas dl· Endkonsentration der Überzugsmasse sohliesslich 2,5 - 5,0 g je 100 g der Kügelchen betrug»

Bei der Untersuchung nach dem in Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungsteet zeigte sich, dass die erhaltenen überzogenen Kügelchen al« erst im Darm lösliche Medikamente ausgezeichnete Eigenschaften aufwiesen« Xn diesem Beispiel wurden die besten Ergebnisse erzielt, wenn die überzugsmasse in einer Menge Ton 2,5 bis 5,0 g je 100 g der Kügelohen verwendet wurde*

Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 1 beeohriebenen Verfahren wurde unter Verwendung vcn 15 g linearen Xthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisat und 80 ecm Isopropylalkohol der Isopropylhalbeetei von PolyCftthylen-maleinsäureanhydrid) hergestellt« Das Gemisch wurde 3 Stundext am Rüokfluse erhitzt« Da» bellgelfca, viskose Material wurö# ßetroaknet. Die erhalten* hellgelbe» harte Masse wurde als I»cpropy]h«lt«»ter von

) i t'entifi«ier*.

BAD ORIGINAL Kaoh

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lach dta in Beispiel 1 beschriebenen Yerfahren wurden 0,486 g-Ammonlumohlorid-Tabletten unter Verwendung einer 2 jtigen Lösung (GewichtA ·1 «men)

halte des wie ο lien hergestellten Isoprepy^isters In Ao et on überzogen, laoh dem la Beispiel 1 angegebenen Tablβtten-Auflösungstest seigte sioh, dass sich die erhaltenen übersüge erst la Dar« auf18sen würden·

Die Beispiele 6-8 »»schreiben die Herstellung Ton in wesentlichen als Halbester susammengesetsten Produkten aus Poly(äthylen-maleinsäureanhydrid) und PolyCTinylmethyläther-maleinsäureanhydrid), bei denen die Alkoholreste der Istergruppen 2-6 Kehlenstoffatome enthalten* Ausβerden wird die Anwendung der erhaltenen, erst la Dax· löslichen Substances sur Herstellung τοη erst la Dara löeliohen Medikamenten durch Ubersiehen τοη Arsneiaitteln unter Benutsung τοη Trommel- bsw· Pilsaisohern beschrieben·

Beispiel 6

laoh dem Terfahren τοη Beispiel 1 wurde der n-Butylhalbester τοη Poly(äthylen-maleinsKureanhydrid) hergestellt. Anstelle der in Beispiel 1 Terwendeten Mengen wurde τοη 20 Teilen linearem Xthylen-Maieinsäureanhydrid-lfisohpolyaerisat und 80 Teilen n-Butanol ausgegangen· Sodann wurden 15 g des erhaltenen n-Butyl-

halbesters

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τοπ ?oly(äthylen-maleinsäureanhydrid) in 100 com AAon gelöst» Di te β Lösung wurde dann auf 0_t486 g-Ammoniumchlorid -Tabletten aufgebracht, indes sie in Srtionen τοη 5 com su den in einem üblichen Pilsmischer umgewälzten Tabletten gegeben wurde· Durch gelegentliches leichtes Stäuben ait einem inerten PulTβr ( 15 i> Magnesiumstearat und 85 5* Talkum ) wurde die Klebrigkeit auf ein Minimum herabgesetzt· lach dem, in Beispiel 1 angegebenen Tabl etten-Auflösungstest konnte eindeutig gexeigt werden» dass sich die erhaltenen überzogenen Tabletten erst im Darm auflösen würden.

Beispiel 7

Der Ithylhalbester τοη Poly(äthylen-maleinsäureanhydrid) wurde naoh dem Verfahren τοη Beispiel 1 unter Verwendung τοη 42 Teilen linearen Xthylen-Maleineäureanhydrid-Misohpolymerisat und 120 Teilen speziell denaturiertem absolutem Alkohol ( Sorte "2B" ) hergestellt. Die erhaltene klare Lösung des Xthylhalbesters τοη Poly(äthylen-maleinsäureanhydrid) wurde im Vakuum getrocknet·

Wie in Beispiel 5 wurden dann 0,486 g-Ammoniumohlorid-Tabletten unter Benutzung eines Pilzmischers mit einer 15 Ji ig en Lösung (Gewicht/Volumen) des Äthyl-

halbesters

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halbeeters von Poly(äthylenHaaleinsäureanhydrid) tibersogen, laoh du In Beispiel 1 angegebenen Tabletten-AuflBsungstest liess eioh feetstellen, das· dl· Übereil«β für trat im Darm löeliche Medikamente au·· geseiohnete Eigenschaften aufwiesen·

Beispiel 8

H ach dem Verfahren το η Beispiel 1 wurde unter Terwendung von 230 teilen n-Propanol und 50 Teilen eine· linearen Vinylaethyläther-Maleinsäureanhydrid-MisohpolyBerieats mit einer spezifischen Viskosität Ton 1,0 - 1,6 ( l^ige Lösung in Methylketon bei 25° C) und einem Molekulargewicht von 15 000 der n-Propyl-Halbester von Poly(vinylmethyläther-Maleinsaureanhydrid) hergestellt. Die auf diese Weise hergestellte klare, viskose Lösung des Beters wurde auf einem Wasserdampfbad »ur Trockne eingedampft und sodann 10 Stunden bei 4- om Hg und 60° 0 getrocknet· Unter Terwendung einer 5 Tilgen Lösung (aewicht/Yolumen) des erhaltenen n-Propyl-Halbesters ▼on PolyCvinylaethyläther-maleineäuremJshydrid) in Aceton sowie unter Benutsung de« Verfahrens von Beispiel δ wurden 0,486 g-AmmsEltaiehlorid-Sabletten übtrsogsn. Bei dir Untersuchung n&eh de» in Beispiel 1 angegebener Tatletten-Auflösung·ttst

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festgestellt, dass «loh dit erhaltenen übersogenen Tabletten trat Ih Dam auflösen würden.

Sie Beiβpielβ 9 und 10 erläutern da· bei der Herstellung der erfindungsgemässtn Darmmtdika-■ente durch überstehen unter Druck angewendete Yerfahren. Das Beispiel 9 erläutert weiterhin die Herstellung eines Salees eines partiell veresterten Malein· säureanhydrid-misohpolymerisats.

Beispiel 9

Bs wurde naoh dem Terfahren von Beispiel 4 sur Herstellung dts n-Heptylhalbeaters von Polyethylen -maleinsäure) gearbeitet, mit der Ausnahme, dass Teile lineares Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisat und 2000 Teile n-Butanol verwendet wurden. Das Gemisch wurde solange bei Siedetemperatur gehalten, bis es sioh in eine klare, hellgelbe, viskose Lösung verwandelt hatte* Dit Lösung wurde sodann getrocknet. Der Blickstand war gewünschte n-Butylhalbtsttr von Poly(äthylen-maleinsäure).

15 Teile des erhaltenen n-Butylhalbesters wurden sodann aufgelöst und unter Verwundung tines exzentrischen Rührers ismig mit 42 fei? en trcokenem Oaloiumoarbonat und 42 Peilen trooke^rer Iac tos*. vemisohtt Das gleichfiäspigs Sendeeh vur^e Kit einr

Lösung

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Lösung WUi 80 Teilen Ao·ton und 20 Seilen Wasser la EOraohenform Terwaadelt. Das angefeuchtete Gemisch wurde sodann durch ein Sieb »it einer Höhten Masohsnwelte τοη 3,36 mm gesohlokt· Sie erhaltene» köraohenf örmige Masse wurde dann in dünner Schi oh t auf frookenbleohen ausgebreitet und 24 Stundensei einer relatiren feuchte τοη 25 1· bei 25° C getrocknet· Sie getrocknete körnohenförmige Masse wurde sodann durch ein lieb mit einer Höhten Masohenweite τοη 0,59 mi gegeben und innig mit 1 Jt Magnesiumstearat Termisoht. Das erhaltene Oealsoh wurde in den Besohiokungstrichter einer Br uok-über siebmaschine (wie einer Küisn-Überslehmasohine) gebracht, wo die Masse als Obersug auf 0,324 g-AnBaoniuMohlorid-Iabletten aufgepresst wurde« lach dem in Beispiel 1 angegebenen fabletten-AuflÖsungstest wurde festgestellt, dass sich die übersüge erst 1» Dam auflösen wurden.

Beispiel 10

lach des Verfahren τοη Beieplel 4 wurden 12ß g eines linearen Xthylen-HalelMäureanhydrid-Misohpolymerisats alt einer speslfisohen Tiskosität τοη 0,6 I 1 Jtige Lösung in Dimtthylformaeiid bei 25° 0) und einem Molekulargewicht τοη 25 000 in der Sledehitse mit 500 com n-Butanol umgesetst, wobei eine

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klar·, Tiekose, hellgelbe Lösung erhalten wurde· Bei 70° C wurden 500 com Methanol sugegeben, wonach gut durchgemischt wurde« Unter starke» Rühren wurde eine Lösung von 40 g latriumhydroxyd in 300 com Methanol sugegeben« Sie gelbe Lösung wurde dann in 1 Liter Isopropanol gegossen und das Gemisch auf eines Dampfbad erhitst, um den gmössten Teil des Methanols *u entfernen, wobei das Srhitsen bis sur Erreichung einer Temperatur τοη 75° O fortgesetst wurde. Das erhaltene Material, das sich nicht filtrieren Iiess, wurde durch ein Sieb mit einer Höhten Nasohenweite τοη 0*149 mm gegeben. Der Rückstand wurde auf einem Wasserdampfbad unter Zuhilfenahme einer Heislampe getrocknet. Das erhaltene hellgraue Material, das Xatriumsals des n-Butylhalbeeters τοη PoIy-(äthylenmaleinsäure), wurde su einem feinen PulTer gemahlen.

15 Teile des obigen latriumealses wurden gründlich mit 54 "h Calciumsulfat, 27 1> Lactose und 3 7» latriumoarboxymethyloelluloee ( mit einer Viskosität der 2 Tilgen wässrigen Lösung bei 25° C τοη 25 50 oP ) Termischt. Die Masse wurde sodann mit Hilfe eines Gemisches aus 90 i> spesiell denaturiertem Alkohol ( Sorte "3A* ) und 10 f> Wasser in Körnchen τ erwandelt. Das angefeuchtete Gemiech wurde sdann durch

ein

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ein Sieb mit einer liohten Masohenweite von 3,36 mm gegeben« Die erhaltene körnchenjrfförmige Hasse wurde in dünner Schicht auf Trockenbleohen ausgebreitet und 24 Stunden bei 25° C und einer relativen Peuohte Ton 25 1» getrocknet· Sie getrocknete kömchenförmige Masse wurde.sodann durch ein Sieb mit einer liebten Maschenweite von O₁59 mm gesohiokt und gründlich mit 1 Teil Magnesiumstearat vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde in den Besohickungstrichter einer DrucküberBiehmasohine ( e.B. der Hlikn-Überziehiiaschine) gebracht, wo die Masse als Übersug auf 0,324 g-Ammoniumohlorid-Tabletten aufgepresst wurde. Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Tabletten-Auflösungstest liese sich zeigen, dass sich die überzüge eret im Darm auflösen würden.

Der Begriff "Partial eat er¹¹, wie er in der Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf den Veresterungsgrad der erfindungsgemäse verwendeten MalelnsäureanhydridmisohpolyaisriBate· Unter "Veresterungsgrad'¹ wird die prozentuale Umwandlung der Anhydridgruppen des Maleinsäureejahydrid-Misohpolymerisata in den entsprechenden Ester verstanden. Obwohl ein Teresterungcgrad von etwa 50 $ bevoreugt wird_f da sich dann aucger.eichnete Ergebnisse erzielen la«s<>n und weil dioa wirtsohaftlioh an gütistigt^en let _t ist da» erfin«

dungsgemässe 909804/1226

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dungsgemässe Verfahren nicht auf solche Produkte fcesohränkt, da jeder Veresterungigrad geeignet ist, der das Mischpolymerisat bei einem pH-Wert von unterhalb 3»5 wasserunlöslich, bei einem pH-Wert von 3,5 bis etwa 8 jedooh wasserlöslich nacht. Die erfindungsgemäss verwendeten Mischpolymerisatester sind daher im allgemeinen innerhalb der angegebenen pH-Grenzen löslioh, wenn der Yeresterungsgrad innerhalb des Bereichs von etwa 10 - 80 fi liegt. Enthält der Alkoholrest der Estergruppen 2-7 Kohlenetoffatome, wird jedooh ein Yereaterungsgra.d von etwa 50 - 70 $> bevorzugt·

In sämtlichen obigen Beispielen wurden die Mal eine äureanhydrid-Miachpol.yTa^ris at ester in Form einer einzigen Verbindung verwendete Es ist jedoch auch möglich. Gemische der Fartialester der Maleinsäureanhydridmischpolymerisate zu verwenden« Das folgende Beispiel erläutert die Eigenschaften solcher Gemische.

Beispiel 11

Unter Verwendung gleicher feile dea Äthylhaibester* von PelyCäthylen-maleir^äurc) (hergestellt nach Beispiel 6) und de« nach BtI spiel 2 fc.erge* tell ten Butylhalbesters von Po2y(äthyl«B-Kal#2nj^äurt) wirö.*s ei».« 10 fiige (Gewicht/Volumen) IfcFurxg in Ac©tc£. her^e-

stellt, 9098G4/1226

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stellt. Di« Lösung wurde auf einen inerten Träger g ego· β en und zu eint» film von etwa 0,0508 ob Dioke getrooknet· Bei der Untersuchung nach den in Beispiel 1 angegebenen Tabletten-AufltSsungstest und bei der Beobachtung der Löslichkeit wurde £ festgestellt, dass der auf diese Weise hergestellte erst im Dam löeliohe Schutzüberzug ausgezeichnete Eigenschaften aufwies·

Sie Molekulargewichte der erflndungsgemäss τerwendeten Mischpolymerisate in der Anhydridfora liegen im Bereich Ton etwa 1200 bis etwa 100 000. Ia allgemeinen wird rorsugeweise ein Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Hisohpolymerisat mit einem Molekulargewicht Ton etwa 25 000 und ein Yinylaethyläther-Maleinsäureanhydrid-Misohpolymerisat mit Molekülargewiohten τοη 15 000 kö^d25 000 - 30 000 verwendet.

Bei der klinischen Brprobung der erfindungsgemäse hergestellten Sarmmedikamente in vivo wurden die bei den in vitro mit Hilfe des in Beispiel 1 angegebenen Tabletten-AuflOsungstests nach "United States Pharmaoopoeia" ermittelten ausgezeichneten Ergebnisse nooh über troff en.

Bei der Brprobung in vitro wurden 0,324 fr-Aoetylsalioylsäure-Tabletten mit den erfindungsgemäse zur Herstellung von Sarmmedikamenten verwendeten Partial estern von Maleineäureanhydridmisohpolymerieaten

tibersogen>

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überzogen. Z.B. wurden unter Anwendung der oben beschriebenen Überziehverfahren überzüge aus dem n-Butylhalbeeter von PolyCäthylen-maleinsäureanhydrid) - hergestellt nach Beispiel 1 - und dem nach Beispiel 8 hergestellten n-Propylhalbester von Poly(vinylaethjLLäther-maleinsäureanhydrid) auf die Tablette aufgebracht* In Abhängigkeit von dem jeweilig auf die Tabletten aufgebrachten Überzug bzw. dessen Dicke Ii es β en sich bei einem bestimmten pH-Wert die verschiedensten ireisetzungs- bzw. Auflösungszeiten erreichen. Mit anderen Worten« die Darmaedikamente wurden auf ein bestimmtes Problem "zugesohneidert*. Die Acetylsalicylsäure wurde deshalb verwendet} weil sie sich als "Markierungseubstanz" gut zur Bestimmung der Aufnahme des Medikamentes in das Blut und der Ausscheidung im Urin eignet.

Bei der Erprobung in vivo wurde die Wirkung der überzogenen Tabletten am Menschen mit der Wirkung der nicht überzogenen 0,324 g-Aoetylsalicylsäure-Tablβtten verglichen· Die Aufnahme der Acetylsalicylsäure in das Blut und ihre Ausscheidung in den Urin wurde mit Hilfe üblicher analytischer Verfahren verfolgt. An Hand von zwei überzogenen Tabletten wurde festgestellt, dass die Induktion*periodβ 2 Stunden beträgt, d«h. innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung der

Dosierung

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Dosierung lies· sich im Blut keine Acetylsalicylsäure feststellen· Bei Verabreichung der nicht überzogenen Tabletten war die Aoetylsalioylsäure dagegen nahesu sofort im Blut festzustellen· Sie Induktionsperioden der Ausscheidung im Urin stützen die an Hand der Blutuntersuchungen ermittelten Ergebnisse· Damit ist gezeigt, dass die erst im Darm löslichen überzüge die Droge vor der Absorption im Magen geschützt haben. Weiterhin wurde gefunden, dass die Maxima der Absorption und der Ausscheidung im Urin bei den überzogenen Tabletten später als bei den Kontrolltabletten und in der Reihenfolge der pB-LQsliohkeitegrade der überzüge auftreten« Die im Harz insgesamt erfolgte Ausscheidung zeigte die vollständige Aufnahme des Arzneimittels aus den beiden überzogenen Tabletten im Vergleich zu der Kontrollprobe an.

Die in Bezug auf die Aufnahme der Aoetylsalioylsäure in das Blut und die Ausscheidung im Urin gemessenen Werte entsprechen im wesentlichen den in vitro erhaltenen Ergebnissen bzw, stehen mit ihnen gut im Binklang. Die Daten zeigen, dass die erfindungsgemäseen Partialester von Maleinsäureanhydridmisohpolymerisaten ausgezeichnete, erst im Darm lösliohe Substanzen darstellen.

909804/1226 Patentanspruch

Claims (2)

1. JS üb?

   Patentanspruchs

   Verwendung mindestens eines Partialestera eine Mischpolymerisats aus Maleinsäureanhydrid und

   einem Monomeren der formel
   ,1

   in der R , R und R^ Wasserstoff oder einwertige Reste Bit tegeeamt bis xu etwa 18 Kohlenstoffatomen bedeuten können, wobei einer dieeer Reste eine Altoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen sein kann und die Batergruppierung 2-7 Kohlenstoffatome enthält, oder eines Alkali- oder Aminsalsea eines solchen Misehpolymerisatparti al esters, wobei der Misohpolymerisatpartialester einen Yeresterungagrad zwischen etwa 10 und 8Q£ aufweist und bei einem pH-Wert ^oberhalb etwa 3,5 wasserlöslioh ist, *ur Herstellung von Darmmedikamenten und/oder von Medikamenten mit verzögerter freigäbe.

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   Br.

   Neue Unterlagen (Art. 7 § I At*.
2. 2 Nr. I Sat&3 des Änderungsges. y. 4.

   ORIGINAL INSPECTED