DE1492117B2 - Verfahren zur herstellung von modifizierten polyvinylalkoholen und deren verwendung als ueberzuege auf pharmazeutischen praeparaten - Google Patents

Description

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Es ist bekannt, orale Präparate, die einen unangenehmen Geschmack haben oder unstabile Bestandteile enthalten und die sich im Magen auflösen sollen, mit einer Zuckerschicht zu überziehen. Das Überziehen mit Zucker ist jedoch ein zeitraubendes Verfahren, das in ungünstigen Fällen bis zu einigen Tagen in Anspruch nehmen kann. Versuche, die Zuckerumhüllung durch Überzugsmassen aus einem Polymerisat zu ersetzen, das im sauren Magensaft schnell aufgelöst wird, haben allgemein zu unbefriedigenden Ergebnissen geführt. Zum Beispiel haben Überzüge aus gewissen Polymerisaten den Nachteil, daß sie im Magensaft von Patienten mit geringer oder keiner Magensäure kaum aufgelöst werden, obwohl sie im normalen Magensaft auflösbar sind.

In der DT-PS 10 90 381 sind Dragierlösungen für Arzneimittel beschrieben, in denen als Dragiermittel ein Mischpolymer gelöst ist, das aus Estern der Acrylsäure oder Methacrylsäure mit Aminoalkoholen sowie üblichen Acrylsäure- oder Methacrylsäureestern hergestellt worden ist. Es hat sich aber erwiesen, daß diese Produkte eine zu geringe Lösungsgeschwindigkeit und eine zu hohe Wasserdampf durchlässigkeit aufweisen, so daß sie nicht nur den aktiven Wirkstoff zu langsam freigeben, sondern auch nicht in der Lage sind, die darin eingehüllten Wirkstoffe vor feuchten Umwelteinflüssen zu schützen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von als pharmazeutische Überzugsmassen geeigneten Produkten zu schaffen, die nicht die oben erwähnten Nachteile aufweisen.

So wurde also ein Verfahren zur Herstellung von wasserunlöslichen, säurelöslichen, filmbildenden partiell modifizierten Polyvinylalkoholen durch weitere Modifizierung von partiell verestertem Polyvinylalkohol gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß

I) entweder a) Polyvinylalkohol oder b) das Hydrolisat eines Copolymeren aus 90 bis 95 Gewichtsprozent Vinylacetat und 10 bis 5 Gewichtsprozent Crotonsäure, die jeweils mit 1,5 bis 5 Gewichtsteilen Monochloressigsäure pro Gewichtsteil a) bzw. b) verestert worden sind, mit 0,7 bis 1,5 Gewichtsteilen eines niederen aliphatischen Aldehyds mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Gewichtsteil a) oder b) in Gegenwart von Mineralsäure acetalisiert wird,

II) oder Polyvinylalkohol, der mit 1,5 bis 5 Gewichtsteilen Monochloressigsäure pro Gewichtsteil Polyvinylalkohol in bekannter Weise verestert worden ist, mit 0,8 bis 1,6 Gewichtsteilen Dihydropyran in Gegenwart von Mineralsäure bei 50 bis 6O⁰C veräthert wird

und anschließend das Reaktionsprodukt von I) oder II) mit 0,4 bis 1,0 Gewichtsteilen eines niederen Dialkylamins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest in Gegenwart von Alkohol unter Erhitzen aminiert wird.

Aus Chemical Abstracts (1961), 13O13e ist es bekannt, daß man Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure umsetzen kann. Eine Weiterverarbeitung dieser Produkte oder Verwendung dieser Produkte ist nicht angegeben.

Die US-PS 21 62 679 beschreibt, daß man Polyvinylalkohol mit Aldehyden unter Bildung von Acetalen umsetzen kann. Die erhaltenen Produkte werden als harzartige Materialien bezeichnet. Eine spezielle Anwendung für pharmazeutische Zwecke ist nicht genannt.

Die US-PS 24 48 260 beschreibt die Umsetzung von Polyvinylalkohol mit Dihydropyran. Es wird berichtet, daß diese Produkte nützliche Eigenschaften aufweisen und in den üblichen Lösungsmitteln unlöslich sind. Eine pharmazeutische Anwendung dieser Produkte ist nicht genannt.

Nachstehend wird eine ausführliche Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens gegeben.

I) Polyvinylalkohol oder das Hydrolysat des Copolymeren von 90 bis 95 Gewichtsprozent Vinylacetat und 10 bis 5 Gewichtsprozent Crotonsäure wird zur Reaktion gebracht mit Monochloressigsäure in Wasser bei einer erhöhten Temperatur zwischen 80 und HO⁰C. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt bis auf eine Temperatur zwischen etwa 40 und 60°C, bei v/elcher Temperatur die Acetalisierung ausgeführt

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wird mit dem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 4 Koh- 0,3 Gewichtsprozent liegt. Der aliphatische Aldehyd lenstoflfatomen in Gegenwart einer Mineralsäure, wie ist ein aliphatischer Aldehyd mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Salzsäure oder Schwefelsäure. Nach Beendigung der atomen, und er umfaßt Acetaldehyd, n-Butyraldehyd Reaktion werden die gebildeten Niederschläge abge- und Isobutyraldehyd.

trennt, anschließend in einem organischen Lösungs- 5 Der abschließende Aminierungsschritt des aus der

mittel, wie Ketonen, z. B. Aceton, und Alkoholen, Veresterung und der Acetalisierung erhaltenen Pro-

z. B. Methanol, gelöst. Die erhaltene Lösung wird duktes wird durchgeführt, indem man das veresterte

dann in Wasser gegeben, und die so gebildeten und acetalisierte Produkt mit einem niederen Dialkyl-

fibrösen oder gummiartigen Niederschläge werden amin in einem organischen Lösungsmittel, wie Ke-

abgetrennt durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit io tonen, z. B. Aceton, und Alkoholen, wie Methanol,

anschließender Trocknung, wobei sich eine weiße oder erhitzt. Die Menge des bei der Reaktion verwendeten

blaßbraungelbe fibröse oder gummiartige Substanz Dialkylamins hängt ab von der Menge an tatsächlich

ergibt. Das Produkt wird in einem organischen Lö- bei der Veresterung verbrauchter Monochloressigsäure

sungsmittel, wie Ketonen, z. B. Aceton, und Aiko- und beträgt 0,4 bis 1,0 Gewichtsteile Dialkylamin pro

holen, z. B. Methanol, gelöst, und ein Gemisch der 15 Gewichtsteil des anfangs verwendeten Polyvinyl-

erhaltenen Lösung mit dem niederen Dialkylamin alkohols oder des Hydrolysate des Copolymeren von

wird am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird Vinylacetat und Crotonsäure, obwohl die theoretische

dann in Wasser gegeben, und weiße oder blaßbraun- Menge der ersteren für die letztere nur bei etwa 0,17

gelbe fibröse oder gummiartige Niederschläge werden bis 0,55 Gewichtsteilen liegt. Das in dem erfindungs-

durch Filtrieren oder Zentrifugieren getrennt. 20 gemäßen Verfahren verwendete Dialkylamin ist ein

Die Veresterungsstufe in dem vorbeschriebenen niederes Dialkylamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

Verfahren, das heißt die Stufe, in der Polyvinyl- in jedem Alkylrest und umfaßt Diäthylamin, Dipropyl-

alkohol oder das Hydrolysat des speziellen Copoly- amin und Dibutylamin.

meren von Vinylacetat und Crotonsäure mit Mono- II) Die Veresterungsstufe, das heißt die Reaktion chloressigsäure zur Reaktion gebracht wird, wird 25 von Polyvinylalkohol mit Monochloressigsäure, wird zweckmäßig in Gegenwart einer Mineralsäure, wie unter den gleichen Bedingungen ausgeführt wie die Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgeführt. Wenn die Veresterungsstufe, die in I) beschrieben wurde.
Veresterung in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Die folgende Verätherungsstufe, bei der das ver-Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgeführt wird, er- esterte Produkt mit Dihydropyran zur Reaktion gegeben sich gegenüber der Veresterung in Abwesenheit 30 bracht wird, wird bei 50 bis 6O⁰C ausgeführt, in von Mineralsäure folgende Vorteile: die Reaktions- Gegenwart einer Mineralsäure, deren Hinzufügung bei temperatur ist niedriger, die Zeit bis zur Vollendung dieser Verfahrensstufe nicht erforderlich ist, wenn die der Reaktion ist kurzer und die für die Reaktion be- vorangehende Veresterungsstufe in Gegenwart einer nötigte Menge an Monochloressigsäure ist geringer. Mineralsäure durchgeführt wurde. Es werden 0,8 bis Die verwendete Menge Monochloressigsäure hängt ab 35 1,6 Gewichtsteile Dihydropyran pro Gewichtsteil des vom gewünschten Stickstoffgehalt des Endproduktes. anfangs eingesetzten Polyvinylalkohole verwendet, Die theoretische Menge Monochloressigsäure, die obwohl die theoretisch erforderliche Menge bei etwa verwendet werden müßte, beträgt 0,2 bis 0,7 Gewichts- 0,4 bis 0,8 Gewichtsteilen liegt.

teile pro Gewichtsteil an Polyvinylalkohol oder dem Die Aminierungsstufe, das heißt die Reaktion des

Hydrolysat des Copolymeren von Vinylacetat und 40 so veresterten und verätherten Produktes mit dem

Crotonsäure. Der tatsächlich benötigte Betrag jedoch Dialkylamin, wird wie bei I) ausgeführt,

liegt bei ungefähr 1,5 bis 5 Gewichtsteilen pro Ge- Das bei dem unter I) beschriebenen Verfahren

wichtsteil der letzteren in Gegenwart von Mineral- erhaltene Produkt ist eine weiße oder blaßgelbe fibröse

säure. Für gewöhnlich ist es vorteilhaft, diese Menge oder gummiartige Substanz mit einem Stickstoffgehalt

Monochloressigsäure in Wasser bei 80 bis 110⁰C für 45 von etwa 1,5 bis 5,0 Gewichtsprozent und einem

3 bis 5 Stunden in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Acetalgehalt von etwa 55 bis 65 Gewichtsprozent. Das Salzsäure oder Schwefelsäure, zur Reaktion zu bringen. nach II) erhaltene Produkt ist eine blaßbraungelbe Es ist in der Praxis vorteilhaft, Polyvinylalkohol mit gummiartige Substanz mit einem Stickstoffgehalt von einer Viskosität von 4 bis 45 Centipoise bei 20⁰C in etwa 1,5 bis 5,0 Gewichtsprozent und einem Tetra-

4 %iger wäßriger Lösung, oder ein Hydrolysat des 50 hydropyranyläthergehalt von etwa 40 bis 70 Ge-Copolymeren aus 90 bis 95 Gewichtsprozent Vinyl- wichtsprozent. Die beiden nach den Verfahren gemäß acetat und 10 bis 5 Gewichtsprozent Crotonsäure mit I) und II) erhaltenen Produkte sind thermoplastisch, einer Viskosität von etwa 360 bis 440 Centipoise in unlöslich in Wasser, aber löslich in den meisten einer 30%iger methanolischer Lösung zu verwenden. Reihe von Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol,

Die folgende Acetaiisierungsstufe, die die Reaktion 55 Äthanol und Chloroform. Sie sind auch löslich im

des entstandenen Esters mit einem aliphatischen sauren Medium des Magens bei einem pH-Wert

Aldehyd umfaßt, wird ausgeführt in Gegenwart einer zwischen etwa 2 und 6.

Mineralsäure, deren Hinzufügung bei der Acetalisie- Aus diesen Produkten hergestellte pharmazeutische

rung nicht erforderlich ist, wenn die vorhergehende Überzugsmassen haften gut auf dem überzogenen

Veresterung in Gegenwart einer Mineralsäure ausge- 60 Körper, jedoch neigen die überzogenen Produkte nicht

führt wurde. Die Menge des verwendeten Aldehyds zum Zusammenkleben, wenn sie im gleichen Behälter

hängt ab von dem für das Endprodukt erforderlichen untergebracht sind. Daher ist es im allgemeinen nicht

Acetalgehalt in Gewichtsprozent. Es werden 0,7 bis erforderlich, Puder oder andere Trennmittel aufzu-

1,5 Gewichtsteile an aliphatischen! Aldehyd pro Ge- bringen.

wichtsteil an Polyvinylalkohol oder dem Hydrolysat 65 Die Eigenschaften einiger der durch das erfind ungs-

des Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure, gemäße Verfahren gewonnenen Produkte in pharma-

die als Ausgangsmaterial verwendet werden, eingesetzt, zeutischen Überzugsmassen sind in der folgenden

obwohl die theoretische Menge bei etwa 0,25 bis Tabelle angegeben.

	Acetali-	14 92	Diäthylamin	117	S	form	tischer	6	weiß, fibrös	(%)
5	sierungs-		(73)		S		Magen	Zersetzungs- Aussehen
Ausgangsmaterial	mittel	Aminierungs-	Dipropyl-	Erweichungs	S		saft	punkt	weiß, fibrös	H N
(Menge in g)	mittel	amin (100)	punkt	S	S i	S			8,83 2,29
		Dibutylamin		S	s i	S	(0C)*)	weiß, fibrös	9,23 2,37
	(Menge in g) (Menge in g)	(130)	(0C)	S	s i	S	180		9,41 2,86
Polyvinylalkohol	Acet	Diäthylamin	85-90	S	s i	S		weiß, fibrös	8,71 2,27
(156) und 475 g	aldehyd	(35)		S	s i	S	160-170		9,01 2,21
Monochloressig-	(220)	Dipropyl-	65-75	S	s i	S		weiß, fibrös	9,18 2,15
säure, verestert		amin (48)		i i	S	210-220		9,78 2,20
		Dibutylamin	84-88	i i	S		weiß, fibrös	10,01 2,05
		(62)		i i	S	150		8,98 2,54
Hydrolysat eines	Acet		75-85
Copolymeren von	aldehyd				175
95 bis 97 Gew.-%	(88)		72-75
Vinylacetat und		Diäthylamin		200-210	braungelb
3 bis 5Gew.-%		(25)	74-88		gummiartig
Crotonsäure (126)		Dipropyl-			braungelb
mit 190 g Mono-		amin (34)			gummiartig
chloressigsäure,		Dibutylamin			braungelb
verestert		(43)		160-170	gummiartig
Polyvinylalkohol	Dihydro-		55-65
(31,2) mit 95 g	pyran			165-172
Monochloressig-	(45)	55-60		Elementaranalyse
säure, verestert			175-185	gefunden
		45-50
				C
Fortsetzung				60,39
Löslichkeit**)				62,06
	Äthyl- Aceton Metha- Äthanol Chloro- Wasser Synthe-		63,60
	acetat nol		60,53
	61,99
	62,71
SSS	60,40
SSS	61,11
SSS	57,45
SSS
SSS
SSS
i i s
i i s
i i s

Erläuterungen:

*) Temperatur, bei der das Material sich färbt. **) Löslichkeit gemäß dem Zustand der Lösung, wenn 1 g der Substanz in 10 ml des betreffenden

Lösungsmittels gelöst werden,
s: löslich,
i: unlöslich.

Mit den erfindungsgemäß hergestellten Produkten kann das Überziehen pharmazeutischer Präparate in irgendeiner bekannten Weise ausgeführt werden und ist anwendbar, um pharmazeutische Präparate zu überziehen, wie Tabletten oder Pillen, die für die orale Anwendung vorgesehen sind. Die Überzüge werden üblicherweise aus Lösungen in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äthanol und Isopropanol aufgebracht, beispielsweise durch Aufsprühen, Eintauchen oder Walzen, unter Verwendung der üblichen technischen Mittel.

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden

nachstehend einige Beispiele gegeben. In den folgenden Beispielen ist die Zersetzungsprobe ausgeführt worden, indem die Messungen gemäß der U. S. P. XVI Methode (Disintegration Test vgl. The Pharmacopeia of the United States of America, Sixteenth Revision) bei 37⁰C ohne Scheibe durchgeführt werden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 156 g Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von etwa 500 in 468 g Wasser werden 475 g Monochloressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 100 bis 110 'C 4 Stunden

erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 4O⁰C werden 220 g Paraldehyd dem Reaktionsgemisch zugesetzt und anschließend gerührt. Zu dem entstandenen Gemisch werden 75 ml 50volumenprozentige Schwefelsäure hinzugefügt und anschließend bei 40⁰C 2 Stunden gerührt. Die dabei gebildete feste Substanz wird aus der wäßrigen Schicht abgetrennt, gewaschen und in 1560 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise zu 15 1 Wasser unter Rühren mit einem Rührwerk gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet. Das Zwischenprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Gewicht: 198 g. Dieses Produkt mit einem Erweichungspunkt von 90 bis 95° C und einem Zersetzungspunkt von 140 bis 145° C ist gut löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform, jedoch unlöslich in Methanol und Äthanol. Gefundene Analysenwerte: C = 55,98; H = 8,63; Cl = 4,62. Das Infrarotspektrum ist aus F i g. 1 ersichtlich.

Zu einer Lösung von 150 g des Zwischenproduktes in 1,5 1 Aceton werden 55 g Diäthylamin hinzugefügt, und das Gemisch wird auf dem Dampfbad am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die acetonische Reaktionslösung tropfenweise in 151 Wasser unter Rühren gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Luftstrom bei 40 bis 50⁰C getrocknet wird. Polyvinyldiäthylaminoacetat-acetacetal mit einem Gewicht von 117g wird erhalten; Ausbeute: 99%, errechnet nach dem Gewicht des Ausgangsmaterials. Dieses Produkt vom Erweichungspunkt 85 bis 95°C und einem Zersetzungspunkt von 100 bis 110⁰C ist gut löslich in Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Chloroform und Aceton. Es wird auch schnell in synthetischem Magensaft gelöst. Gefundene Analysen werte: C = 60,39; H = 8,83; N = 2,29. Das Infrarotspektrum ist aus F i g. 2 ersichtlich.

Anwendung

Tablettenpräparate können mit dem so hergestellten Material überzogen werden. Zum Beispiel werden zu einem gepulverten Gemisch von 1300 g Lactose und 200 g Dextrin 500 g 5%ige Stärkepaste hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird gut durchmischt und anschließend durch ein Sieb von Nr.-14-Maschen hindurchgegeben und getrocknet. Die erhaltene Substanz wird gekörnt durch ein Sieb von Nr.-12-Maschen gegeben. Die Körner werden gemischt mit etwa 2% Talk und etwa 1 % Magnesiumstearat zur Schmierung und dann zu Tabletten verarbeitet, die je 310 mg wiegen und einen Durchmesser von 0,95 cm und einen Krümmungsradius von 0,68 cm haben. Die nach obigem erhaltene Überzugsmasse mit einem Gewicht von 50 g wird gelöst in 225 g Aceton und 225 g Methanol. Dreitausend unüberzogene Tabletten werden in eine Pfanne mit einem Durchmesser von 20,3 cm getan und mit 5 Portionen von 100 g der vorerwähnten Lösung nacheinander überzogen, wobei man Tabletten mit einem Gewicht von je 320 mg erhält.

Die überzogenen Tabletten bleiben unverändert, nachdem man sie 4 Stunden lang in destilliertem Wasser aufbewahrt hat, sie werden jedoch in 16 min im synthetischen Magensaft zersetzt; dieser Vorgang ist der gleiche wie bei nicht überzogenen Tabletten.

B e i s ρ i e 1 2

Zu einer Lösung von 31,2 g Polyvinylalkohol mit einem Polymerisationsgrad von etwa 500 werden 95 g Monochloressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 100 bis HO⁰C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 50⁰C abgekühlt und anschließend 45 g Dihydropyran und 1 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird auf dem Dampfbad bei 55 bis 6O⁰C unter Rühren 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei sich eine glutinöse Substanz abscheidet, die abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen wird. Die glutinöse Masse wird dann in 312 ml Methanol gelöst, und es wird die Lösung tropfenweise unter Rühren in 31 Wasser gegeben, wobei sich eine blaßbraungelbe glutinöse Substanz abscheidet, die mit Wasser gewaschen und getrocknet wird und dann 68 g des Zwischenproduktes ergibt. Das Zwischenprodukt hat einen Erweichungspunkt von 60 bis 65⁰C und einen Zersetzungspunkt von 160 bis 172°C. Gefundene Analysenwerte: C = 54,45; H = 8,12; Cl = 6,95. Das Infrarotspektrum ist aus F i g. 3 ersichtlich.

30 g des oben erhaltenen Zwischenproduktes werden in 300 ml Methanol gelöst, und zu der Lösung werden 15 g Dipropylamin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird am Rückfluß auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise in 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine blaßbraungelbe gummiartige Masse abscheidet, die gesammelt und anschließend gereinigt wird, indem man sie in Methanol löst, auf Eis gießt und trocknet, wobei man eine Ausbeute von 27 g des gewünschten Produktes erhält. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von 55 bis 60^cC und einem Zersetzungspunkt von ca. 160° C ist löslich in synthetischem Magensaft ebenso wie in Methanol und Äthanol, aber unlöslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C = 61,11; H = 10,01; N = 2,05. Das Infrarotspektrum ist aus F i g. 4 ersichtlich.

Anwendung

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit einer methanolischen Lösung der erhaltenen Substanz in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Die mit diesem Material überzogenen Tabletten werden nach 4stündigem Stehen in destilliertem Wasser nicht zersetzt, sie werden aber zersetzt innerhalb 20 min im synthetischen Magensaft, welcher Prozeß der gleiche wie im Falle unüberzogener Tabletten ist.

B e i s ρ i e 1 3

Zu einer Lösung von 172 g eines Copolymeren von Vinylacetat und Crotonsäure mit einem Crotonsäuregehalt von 5 Molprozent und einem Molekulargewicht von 40 000 bis 90 000 in 1 1 Methanol wird unter Rühren eine Lösung von 34 g Natriumhydroxvd in 80 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch läßt man bei 37°C 12 Stunden stehen. Die dabei abgeschiedene fibröse Masse wird gesammelt, mit einem Lösungsmittelgemisch von Methanol-Aceton (1 : 1) gewaschen und getrocknet; Ausbeute 86 g.

Zu einer Lösung von 63 g des so erhaltenen Hydrolysats in 187 ml Wasser werden 190 g Monochloressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wird bei 100 bis 1O5'^:C 4 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40° C werden zu dem Reaktionsgemisch 88 g Paraldehyd hinzugesetzt, und anschließend tropfenweise unter heftigem Rühren 30 ml 50voluinenprozentiger

709 507/479

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Schwefelsäure hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden auf 40° C erhitzt, wobei sich eine weiße fibröse Masse abscheidet, die abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 625 ml Aceton gelöst wird. Die Lösung wird tropfenweise in 7 1 Wasser gegeben. Die so abgeschiedene Masse wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 70 g des Zwischenproduktes erhält. Das Zwischenprodukt mit einem Erweichungspunkt von 100 bis 105⁰C und einem Zersetzungspunkt von 150 bis 160° C ist unlöslich in Methanol und Äthanol, aber löslich in Aceton, Äthylacetat und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C — 56,07; H = 7,48; Cl = 7,08. Das Infrarotspektrum ist aus F i g. 5 ersichtlich.

30 g des so erhaltenen Zwischenproduktes werden in 300 ml Aceton gelöst, und zu der Lösung werden 15 g Diäthylamin hinzugefügt. Das Gemisch wird am Rückfluß auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise zu 3 1 Wasser gegeben, wobei sich eine weiße fibröse Substanz abscheidet. Die Substanz wird ge117

sammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend gereinigt, indem man sie in Aceton löst, diese Lösung in Wasser gibt und trocknet, wobei man eine Ausbeute von 28 g des gewünschten Produktes erhält. Das Produkt mit einem Erweichungspunkt von 75 bis 80° C und einem Zersetzungspunkt von 150° C wird schnell gelöst in synthetischem Magensaft und ist außerdem löslich in Aceton, Methanol, Äthanol, Äthylacetat und Chloroform. Gefundene Analysenwerte: C = 60,53; ίο H = 8,71; N = 2,27. Das Infrarotspektrum ist aus F i g. 6 ersichtlich.

Anwendung

Lactose-Dextrintabletten werden überzogen mit einer methanolischen Lösung der erhaltenen Substanz in der gleichen Weise wie im Beispiel 1. Die überzogenen Tabletten werden bei 4stündigem Stehen in destilliertem Wasser nicht zersetzt, sie werden aber zersetzt im synthetischen Magensaft innerhalb 10 bis 15 min, welcher Vorgang ganz derselbe ist wie im Falle unüberzogener Tabletten.

Vergleichsversuche

Löslichkeit in verschiedenen Pufferlösungen bei verschiedenen pH-Bereichen (in der Filmform) und Veränderung der Löslichkeit nach Alterung bei erhöhter Temperatur (a) Löslichkeit (mg/ml)

Polymere	pH	AEA	*)	55	nach	nach	E	nach	nach
	1,04	zu		48Std.	48 Std.	zu	48 Std.	48 Std.
	(1,15)	Anfang	56,5	bei 4O0C	bei 6O0C	Anfang	bei 400C	bei 60°C
	1,93			65	80		47	32
	(1,97)	79	88,5			48
Sörensen's	2,87		55	52		30	35
Puffer	(2,99)	36			47
lösung	4,0		55	45		25	30
	(4,00)	1,5			49
	5,0		86	89		64	67
	(5,01)	0			86,5
Walpole's	5,8	(Quellung)	33	25		10	16
Puffer	(5,78)	0			36
lösung	6,0		1	2		0	0
	(6,00)	0			15,5	(Quellung)	(Quellung)
Kolthoff's	7,0		0	0		0	0
Puffer	(7,00)	11			4	(Quellung)	(Quellung)
lösung	8,0		0	0		0	0
	(8,00)	4,5			0
	2,0		0	0	(Quellung)	0	0
	(2,00)	43			0
	3,0
	(2,99)	22			3,3
Eine	4,0		—	—		—	—
Puffer	(4,17)	3			1,5
lösung mit	5,0
konstanter	(5,20)	0			16
Ionen	5,5		—	—		—	—
stärke	(5,62)	0			5,5
(μ = 0,1)	6,0		—	—		—	—
	(6,08)				5,5
	7,0		—	—		—	—
	(7,08)			0
		—	—		—	—
			0

*) Die Werte in Klammern sind die tatsächlichen Werte.

AEA -- Polyvinylacetaldiäthylaminoacctat gemäß US-PS 34 77 995 mit einem N-Gehalt von 1,5

bis 2,5, rel. Viskosität 15 bis 20 und Acctalisierungsgrad 55 bis 65).
E = Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methacrylsäurcpolyrnerisat (gemäß DT-AS 10 90 381).

14 y z 11 γ

(b) Lösungsgeschwindigkeit (min)

	Polymere	pH	nach	nach	E	nach	nach
	AEA	1,04 1	48 Std.	48 Std.	zu	48 Std.	48 Std.
	zu	(1,15)*)	bei 40° C	bei 600C	Anfang	bei 40° C	bei 600C
	Anfang		2	3		9	7
	2,97 3			2
Sörensen's	(2,99)*)
Puffer	5,0 4	4	4		11	14
lösung	(5,01)*)			8
Walpole's	in Klammern sind die	5	7		13	25
Puffer				11
lösung		tatsächlichen	Werte.
*) Die Werte

Bemerkungen
Messungen und angewendete Bedingungen:

1. Herstellung des Films.

Eine 10%ige AEA-Lösung (in Methanol) und eine 12,5 %ige Eudragit Ε-Lösung (in Isopropylalkohol-Aceton) werden zu Filmen auf eine Glasplatte gegossen, die jeweils vorher mit einer Polyäthylenschicht überzogen worden ist. Die Filme wurden zwei Tage bei Zimmertemperatur an der Luft getrocknet.

2. Messung der Löslichkeit.

Das Experiment wird unter den folgenden Anfangsbedingungen begonnen und, wenn sich der

Film während dieser Periode völlig aufgelöst hat, wird eine zusätzliche Menge Film hinzugefügt. Nach 2 Stunden werden die unlöslichen Anteile durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und gewogen, und so die Löslichkeiten bestimmt: eine Filmprobe, 100 mg; eine Pufferlösung, 2 ml; ein Thermostat, ein Brutofen (40 Zyklen pro Minute, Hub 5 cm); Temperatur 37 ± 0,5⁰C.

3. Messung der Lösungsgeschwindigkeit.

Das Experiment wird begonnen mit 100 mg der Filmprobe unter den gleichen Anfangsbedingungen, wie sie oben unter 2. angegeben sind, mit der Ausnahme, daß 10 ml der Pufferlösung angewendet werden. Es wird die Zeit gemessen, bis zu welcher der untersuchte Film völlig aufgelöst ist.

1. Löslichkeit in verschiedenen organischen

Lösungsmitteln, Wasser, künstlichem Magensaft

und künstlicher Darmflüssigkeit

2. Wasserdampfdurchlässigkeit bei Filmform

(Wasserdampfdurchlässigkeitskonstante): Gemäß

der Japanischen Industrie-Standard-Methode Z 0208

Lösungsmittel	Polymere	E	CAP	AEA	E	Wasserdampfdurch-
	AEA	löslich	unlöslich	AEA + Propylenglykol	CAP (Celluloseacetat-	lässigkeitskonstante
Methanol	löslich	löslich	unlöslich	(3,4%)	phthalat)	(g · cm/cm2 · see ■ cm Hg)
Äthanol	löslich	löslich	löslich
Aceton	löslich	löslich	unlöslich	AEA + Propylenglykol	2,6 · ΙΟ-"
Chloroform	löslich	löslich	unlöslich	(4,8%)	3,9 · lO-i»
Isopropylalkohol	Quellung	löslich	löslich
Aceton-Methanol	löslich			AEA + Propylenglykol /Q -I Q/\
(1:1)		löslich	unlöslich	(9,1 /o)	4,4 · lO-i»
Isopropylalkohol-	löslich
Methanol (1:1)		löslich	löslich
Isopropylalkohol-	löslich			5,1 · 10-1°
Aceton (1:1)		löslich	unlöslich
künstlicher Magen saft	löslich	unlöslich	löslich	7,4 · lO-i»
künstlicher Darm	unlöslich			4,7 · lO-i»
flüssigkeit		unlöslich	unlöslich
Wasser	unlöslich

3. Löslichkeit [in der Filmform*)] nach Alterung unter Lichtbestrahlung**) oder Erhitzen***)

Lösungsmittel	Polymere	Erhitzen	E	Erhitzen
	AEA		Licht-
	Licht-	löslich	Bestrahlung	Quellung
	Bestrahlung	löslich	Quellung	löslich
Methanol	löslich	löslich	löslich	löslich
Äthanol	löslich	löslich	löslich	löslich
Aceton	löslich	Quellung	löslich	unlöslich
Chloroform	löslich	löslich	unlöslich	Quellung
Isopropylalkohol	Quellung		Quellung
Isopropylalkohol-	löslich	löslich		löslich
Methanol (1:1)			löslich
Isopropylalkohol-	löslich	löslich		löslich
Aceton (1:1)			löslich
Aceton-Methanol (1: 1)	löslich

*) Der Film wird hergestellt nach demselben Verfahren, welches oben in Anlage B beschrieben wurde.

**) Fade Meter (Model FA-I von der Firma Toyo Riko Co.); Bestrahlungsdauer: 20 Stunden. ***) Ein Luft-Thermostat wird eingesetzt, wobei die Probe 20 Stunden bei 60⁰C verbleibt.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von wasserunlösliehen, säurelöslichen, filmbildenden partiell modifizierten Polyvinylalkoholen durch weitere Modifizierung von partiell verestertem Polyvinylalkohol, dadurch gekennzeichnet, daß

IO

I) entweder a) Polyvinylalkohol oder b) das Hydrolisat eines Copolymeren aus 90 bis 95 Gewichtsprozent Vinylacetat und 10 bis 5 Gewichtsprozent Crotonsäure, die jeweils mit 1,5 bis 5 Gewichtsteilen Monochloressigsäure pro Gewichtsteil a) bzw. b) verestert worden sind, mit 0,7 bis 1,5 Gewichtsteilen eines niederen aliphatischen Aldehyds mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Gewichtsteil a) oder b) in Gegenwart von Mineralsäure acetalisiert wird,

II) oder Polyvinylalkohol, der mit 1,5 bis 5 Gewichtsteilen Monochloressigsäure pro Gewichtsteil Polyvinylalkohol in bekannter Weise verestert worden ist, mit 0,8 bis 1,6 Gewichtsteilen Dihydropyran in Gegenwart von Mineralsäure bei 50 bis 60°C veräthert wird

und anschließend das Reaktionsprodukt von I) oder II) mit 0,4 bis 1,0 Gewichtsteilen eines niederen Dialkylamins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest in Gegenwart von Alkohol unter Erhitzen aminiert wird.

2. Verwendung der Verfahrensprodukte gemäß Anspruch 1 als Überzüge auf pharmazeutischen Präparaten für orale Anwendung.