DD272999A1

DD272999A1 - Verfahren zur herstellung ueberzogener arzneiformen

Info

Publication number: DD272999A1
Application number: DD31689888A
Authority: DD
Inventors: Dietmar Hennig; Udo Wenzel; Reinhard Mank; Eberhard Schubert; Frank-Ulrich Floether; Olaf Haeusler; Rolf Schirner
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1988-06-20
Filing date: 1988-06-20
Publication date: 1989-11-01

Abstract

Wasserloesliche Ueberzuege auf Arzneiformen werden aus einer waessrigen, gegebenenfalls pigmentierten Loesung eines niedrig substituierten Staerkeesters mit organischen Saeuren wie Staerkeacetat hergestellt. Darueber hinaus enthaelt die Loesung gleichzeitig sowohl Weichmacher als auch Polyethylenglykol. Als Weichmacher eignen sich Polyole und Polyalkohole. Die Verwendung dieser Ueberzugsmischung dient zur Herstellung von Filmueberzuegen auf zerfallenden und auf nicht zerfallenden Arzneiformen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Lackieren fester Arzneiformen durch Aufbringen einer wasserlöslichen, filmbildenden Überzugsmischung auf diese Arzneiformen und Trocknung des Films.

Charakterisierung des bekannten Standes der Technik

Wäßrige Überzugsmischungen l>r feste Arzneiformen sind seit langer Zeit bekannt und allgemein gebräuchlich. Als klassisches Verfahren ist die Zuckerdragieruni, zu nennen. Der Prozeß der Zuckerdragierung stellt ein äußerst zeit- und arbeitsaufwendiges Verfahren dar. Als nachteilig erweist es sich weiterhin, daß zur Erzielung eines ansprechenden Überzuges ein Massezuwachs von 50 bis 100% erforderlich it t. Aus diesen Gründen wird in zunehmendem Maße das Filmdragierverfahren eingesetzt.

Durch Einsatz leistungsfähigei Dragierkessel- und Wirbelschichimethoden werden bei der Filmdragierung hohe Durchsatzleistungen und eine weitgehende Automatisierung möglich. Bereits ein Massezuwachs von 1 bis 20% verleiht der Arzneiform die gewünschten Eigenschaften.

Wurden urspruiglich die Überzugsmaterialien als organische Lösungen eingesetzt, korrunen in zunehmendem Maße wäßrige Überzugssysteme zur Anwendung. Gebräuchliche wasserlösliche Filmbildner, die einzeln oder in Mischungen eingesetzt werden, sind vor allem Cellulosederivate, Polymethacrylate, Polyethylenglykole, Polyvinylalkohole und Polyvinylpyrrolidone.

Durch die Verwendung wäßriger Überzugsmittel können alle mit organischen Lösungsmitteln verbundenen Probleme wie Feuergefährlichkeit, Explosibility, Toxizität und Abluftbelastung eliminiert werden. Zu ihrer Verarbeitung sind keine besonderen apparativen Voraussetzungen notwendig, wodurch ein breiteres Anwendungsgebiet erschlossen wird.

Beim Einsatz wäßriger Polymerlösungen als Überzugsmaterialien treten eine Reihe von Nachteilen auf. Auf Grund der mit steigender Polymerkonzentration schnell ansteigenden Viskosität muß bei einer Vielzahl von Polymeren mit niedrig konzentrierten Lösungen gearbeitet werden. Dadurch wird der gesamte Prozeß ökonomisch ungünstiger.

Der oinfache Ersatz der organischen Lösungsmittel durch Wasser bringt während dos Verarbeitungsprozesses eine Reihe von Problemen mit sich. Beim Aufsprühen der Lacklösung wird häufig eine sehr starke Klebeneigung der zu lackierenden Arzneiform beobachtet. Selbst Veränderungen von Herstellungsparametern wie Reduzierung der Sprühgeschwindigkeit und Erhöhung der Trocknungstemperatur führen oft nicht zum gewünschten Ergobnis.

Darüber hinaus weisen mit wäßrigen Systemen lackierte Tabletten eine rauhere Oberfläche auf als solche, die mit organischer Lösung lackiert werden.

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Es hat nicht an Versuchen gefehlt, wäßrige Lösungen von Cellulosederivate,! zur Filmdragierung einzusetzen. In der Patentschrift DE 2 522483 wird durch Zusatz von Polyethylenglykol und gleichzeitiger Zufuhr erwärmter Luft eine Dragierung mit wäßrigen Lösungen von Cellulosederivaten beschrieben. Durch Zusatz von Saccharose zur wäßrigen Lösung eines niedrig substituierten Celluloseether wird ebenfells eine Lackierung auf wäßriger Basis möglich (DE 2605334). Als nachteilig erweist es sich bei der Verwendung dieser Cellulosederivate, daß der Gesarntfeststoffgehalt der Überzugsrezepturen in der Regel weit unter 10% liegt und dadurch der Prozeß durch das Verdunsten des hohen Wasseranteiles ökonomisch ungünstiger wird. Die Herstellung von Amylosefilmen ist aus den Patentschriften DE 2103620 und DE 2137767 bekannt. Können einerseits solche Filme nur aus mit Amylose angereicherter Stärko hergestellt werden, was zu einer merklichen Verteuerung des Endproduktes führt, erweist sich andererseits die Herstellung der Amyloselösung durch Dispergierung des weichgemachten Amylosegemisches durch Erhitzen bei 120 bis 170⁰C als kompliziert. Außerdem ist ein kontinuierlicher Sprühauftrag dieser Lösungen nicht möglich. Weiterhin ist der Einsatz eines Polysaccharids und eines Netzmittel als temporärer Schutzanstrich auf Gegenständen aus der Patentschrift DE 3223443 bekannt. Durch Zusatz von Weichmachungs- und Hydrophobisierungsmitteln wird die Auflösung des Schutzüberzuges so stark zurückgedrängt} daß er für unseren Anwendungszweck nicht einsetzbar ist. Freie Filme werden aus wäßrigen Lösungen von Monostärkemonophosphat mit oder ohne Zusatz von Weichmacher bereits bei Zimmertemperatur erhalten (DE 2428133). Diese Rezepturen eignen sich jedoch auf Grund hoher Klebrigkeit während der Trockenphase nicht zum Aufbringen auf Arzneiformen.

Schließlich ist aus der Patentschrift US 4643894 bekannt, daß wäßrige Überzugstemperaturen bestehend aus Mallodextrin, Weichmacher, Antiklebemittel, einem weiteren Filmbildner und farbgebenden Bestandteilen zur Erzielung eines Schutzüberzuges eingesetzt werden. Maltodextrine sind niedrig vorzuckerte Stärken mit einem Dextroseäquivalent bis zu 20. Diese abgebauten Stärken erweisen sich als sehr schlechte Filmbildner, so daß der Zusatz eines weiteren Filrnbildners sich zur Erzielung einss geschlossenen Überzuges als notwendig erweist.

Ziel dar Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen, das im Vergleich zur Zuckerdragierung einen geringeren Zeit- und Arbeitsaufwand erfordert. Dieser Überzug kann zur Abdeckung eines bitteren Geschmacks oder unangenehmen Geruchs, zum wirksamen Schutz gegen Umwelteinflüsse wie Licht und zur Erhöhung dor mechanischen Stabilität und Abriebfestigkeit von Arzneiformen eingesetzt werden. Dabei soll das Verfahren technologisch einfach und gut reproduzierbar sein und unter Nutzung verfügbarer, physiologisch indifferenter Hiifsstoffe durchgeführt werden. Gegenüber bekannten wasserlöslichen Überzugsrezepturen, die bereits zur Filmdragierung eingesetzt werden, sind die Verarbeitungseigenschaften zu verbessern.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Material für einen Schutzüberzug ausfindig zu machen, sowie durch Zusatz geeigneter Hiifsstoffe ein Verfahren zur Herstellung überzogener A'zneiformen zu finden. Erfindungsgemäß erhält man lackierte und den Anforderungen der Pharmakopöen entsprechende Arzneiformen, wenn man eine wäßrige Lösung eines mit organischen Säuren niedrig substituierten Stärkeesters, die gleichzeitig Polyethylenglykol und einen bzw. eine Mischung hydrophiler Weichmacher enthält, in bekannten Anlagen zur Filmdragierung verarbeitet. Solche Anlagen können konventionelle Dragierkessel, Spezialkessel oder entsprechende luftdurchströmte Apparaturen sein.

Die Auftragsmengon belaufen sich auf 3 bis 30%, vorzugsweise aber auf 5 bis 15% bezogen auf die Masse der eingesetzten unlackierten Arzneiform. Die .so erhaltenen lackierten Arzneiformen weisen einen gleichmäßigen Überzug auf. Bei zerfallenden Tabletten tritt gegenüber den unlackierten Tabletten je nach Schichtdicke und Rezeptur nur eine geringe Verlängerung der Zerfallszeit ein. Bei nicht zerfallenden Tabletten, wie sie als Gerüst- oder Matrixfotmulierungen zur Retardierung breito Anwendung finden, wird durch den erfindungsgemäßen Überzug die initiale Freisetzung des Arzneistoffes nicht erniedrigt.

Die Menge des Stärkeesters für eine wäßrige Lackierung beträgt 5 bis 20%, vorzugsweise jedoch 8 bis 12% bezogen auf 100% Lacklösung.

Um sowohl Rißbildung und Abblättern des Überzuges als auch Kleben bei der Verarbeitung zu verhindern, zeigte es sich, daß durch den erfindungsgemäßen gleichzeitigen Zusatz von Weichmacher und Polyethylenglykol zur wäßrigen Lösung des Stärkeesters eine einwandfreie Lackierung sichergestellt weiden kann.

Als Weichmacher eignen sich besonders Polyole und Polyalkohole wie z. B. Glycerol, Piopylenglykol, Ethylenglykol, Sorbitol und Polyvinylalkohol. Die Menge dieser Weichmacher beträgt 2 bis 15%, vorzugsweise jedoch 3 bis 7% bezogen auf 100% Lacklösung.

Als Polyethylenglykole sind solche mit einer relativen Molekülmasso von 1500 bis 20000 geeignet, ganz besonders jedoch Polyethylenglykol 5000 und Polyethylenglykol 6000. Ihre Konzentration beträgt 0,5 bis 10% bezogen auf 100% Lacklösung.

Zusätzlich wurde gefunden, daß Zusätze von Talk, Titandioxid, Calciumcarbonat, Solus alba und/oder Kaolin in einer Menge von 0,5 bis 15% bezogen auf 100% Lacklösung die Lackierung weiter verbessern. Die Korngröße der eingesetzten Feststoffe sollte dabei vorzugsweise unter 10pm liegen.

Will man die Arzneiform anfärben, so können zusätzlich lebensmittelrechtlich zugelassene Farbstoffe und Pigmente in die wäßrige, erfindungsgemäße Überzugslösung eingearbeitet werden. Die benötigte Farbstoffmenge richtet sich nach der gewünschten Farbintensität und rni'ß in Beziehung zur eingesetzen Menge an Weißpigment gebracht werden.

Selbstverständlich kann die erfindungsgemaße Lacklösung auch aromatisiert werden und es können zusätzliche Süßungsmittel eingearbeitet werden.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird nachstehend 3n einiget) Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1:

Die in diesem Beispiel benutzte Überzugsformulierung hat folgende Zusammensetzung:

Stärkeacetat 50 g

Glycerol 15g

Sorbitol 10 g

Polyethylenglykol 6 000 10 g

Talk 10g

Titandioxid " 5 g

Lebensmitteifarbstoff 0,2 g Aqua ad 500 g

Das Stärkeacetat wird unter Erwärmen in einem Teil Aqua (320 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird der Lebensmittelfarbstoff, das Glycerol und das Sorbitol gegeben. Aus Talk, Titandioxid und Polyethylenglykol 6000 wird mit dem restlichem Aqua eine Pigmentsuspension hergestellt und obiger Lösung unter Rühren zugesetzt.

Mit dieser Lackpigmentsuspension werden 2 kg flach drageegewölbte Tabletten mit einem Durchmesser von 7mm und einer Masse von 110 mg im Wirbelschichtgranulator WSG 5 mit Einsatz Glatt-Wurster lackiert. Bei einer Zulufttemperatur von 60°C, einem Sprühdruck von 20OkPa und einer Sprühgeschwindigkeit von 10ml/min dauert der gesamte Vorgang 65min.

Die erhaltenen Filmtabletten haben einen glatten, gleichmäßig gefärbten, glänzenden Überzug, der sich sowohl in Wasser als auch in künstlichem Magensaft schnell auflöst. Die lackierten Tabletten zerfallen in beiden Medien innerhalb von 5min.

Beispiel 2:

In diesem Beispiel wird folgende Ubcrzugsformuliorung eingesetzt:

Stärkeacetat 60 g

Glycerol 40 g

Polyethylenglykol 5000 10 g

Eisenoxid rot 10 g

Eisenoxidgelb 20g

Titanbioxid 5 g

Talk 15g

Calciumcarbonat 20 g Aqua ad 900 g

Nachdem das Stärkeacetat in 500 ml Aqua unter Erwärmen gelöst ist, wird das Glycerol untergemischt. Aus Eisenoxid rot, Eisenoxid gelb, Talk, Calciumcarbonat und Polyethylenglykol 5000 wird mit dem restlichen Wasser eine Pigmentsuspension hergestellt und unter die Stärkeace'.at/Glycerol-Lösung gerührt.

In einem zwiebeiförmigen Dragierkessel von 45cm Durchmesser und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 35 bis 45Ü/min wird die Üb'jrzugsformulierung auf 3 kg mittel drageogewölbte Tabletten von 9 mm Durchmesser und 260 mg Masse in Intervallen aufgesprüht. Der Sprühdruck beträgt dabei 30OkPa. Während des gesamten Prozesses, der nach 120min abgeschlossen ist, wird kontinuierlich durch Einblasen von Warmluft von 6O⁰C getrocknet.

Die im Ergebnis des Dragierprozesses erhaltenen Filmtabletten haben einen glatten, matt glänzenden rilmüberzug, der sich schnell auflöst. Sowohl in Wasser als auch in künstlichem Magensaft zerfallen die lackierten Tabletten innerhalb von 5min.

Beispiel 3:

In diesem Beispiel kommt folgende Rezeptur zum Einsatz:

Stärkeacetat 50g

Glycerol 25 g

Polyethylenglykol 6000 5 g

Titandioxid 15g

Calciumcarbonat 15g

Talk 10g Aqua ad 600 g

Die Herstellung der Lackpigmentsuspension erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.

Mit diener Formulieruni werden 3 kg hydrophobe, nicht zerfallende Matrixtabletten von 11 mm Durchmesser und 450mg Masse im Wirbelschichtgranulator WSG 5 mit Einsatz WSLD 3 lackiert. Bei einer Zulufttemperatur von 60°C, einem Sprühdruck von 30OkPa und oincr Sprühgeschwindigkeit von 12ml/min dauert der gesamte Lackiorvorgang 60min.

Die erhaltenen Filmdragees haben einen glatten, leicht glänzenden Filmüberzug, der sich schnell auflöst. Dadurch setzten die lackierten Matrixtabletten bei der in-vitro Prüfung der Arzneistofffreigabe innerhalb der ersten Stunde die gleiche Menge Arzneistoff frei wie die unlackiarten Matrixtabletten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem überwiegend wäßrigen, filmbildenden Überzugsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man als Überzugsmittel die wäßrige Lösung eines Stärkederivates, die darüber hinaus sowohl Weichmacher als auch Polyethylenglykol enthält, einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Stärkederivat ein bzw. ein Gemisch niedrig substituierter Stärkeester mit organischen Säuren, die zusätzlich noch oxidiert sein können, eingesetzt wird.

3. Verfahi en nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß niedrig substituierte Stärkeacetate, die zusätzlich noch oxidiert sind, eingesetzt werden.

4. Verführern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 1 bis 25%, vorzugsweise 5 bis 15% Stärkederivat enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 2 bis 15%, vorzugsweise 3 bis 7% hydrophilen Weichmacher enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Weichmacher Polyole und/oder Polyalkohole wie Glycerol, Propylenglykol, Ethylenglykol, Sorbite! 'md Polyvinylalkohol verwendet werden.

7. Verfahrennach Anspruch 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung 0,5 bis 10% Polyethylenglykol enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Polyethylenglykol mit der mittleren relativen Molekülmasse von 1 500 bis 35000, vorzugsweise von 5000 bis 6000 eingesetzt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung zusätzlich Talk, Titandioxid, Calciumcarbonat, Bolus alba und/oder Kaolin in einer Menge von 0,5 bis 15% enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsformulierung auf die zu überziehende Arzneiform bei gloichzeitiger Zuleitung erwärmter Luft aufgesprüht wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzugsformulierung auf zerfallende und nicht zerfallende Arzneiformen aufgebracht werden kann.