DE69002604T2 - Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung und seine Herstellung. - Google Patents

Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung und seine Herstellung.

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DE69002604T2
DE69002604T2 DE90314148T DE69002604T DE69002604T2 DE 69002604 T2 DE69002604 T2 DE 69002604T2 DE 90314148 T DE90314148 T DE 90314148T DE 69002604 T DE69002604 T DE 69002604T DE 69002604 T2 DE69002604 T2 DE 69002604T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, Insbesondere betrifft sie eine pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die (a) einen Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine organischen Säure enthält, und (b) einen auf der Oberfläche des Kern durch wäßriges Beschichten eines wasserunlöslichen und leicht wasserdurchlässigen Copolymers von Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammonium-ethylmethacrylatchlorid gebildeten Überzugsfilms umfaßt.
  • Es ist eine pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung bekannt, die durch Spraybeschichten einer Kernsubstanz, die einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine organische Säure enthält, mit einer ethanolischen Lösung eines Acrylpolymers gebildet wird, das eine Trimethylammonium-ethylgruppe enthält (siehe japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 193913/1985). Dieses Verfahren ist zum Auflösen und verzögerten Freisetzen des pharmazeutischen Wirkstoffes nach Verabreichung geeignet, es ist jedoch schwierig, den Zeitpunkt für den Beginn des Auflösevorgangs und die Freisetzung davon zu kontrollieren.
  • Man weiß auch, daß der Anfangszeitpunkt des Auflösevorgangs und die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes verzögert werden kann, wenn der auf die pharmazeutische Zubereitung aufgebrachte Überzugsfilm eine größere Dicke hat, jedoch hat der dicke Überzugsfilm einen Einfluß auf die Freisetzung des Wirkstoffes und daher wird der erwünschte Blutspiegel des Wirkstoffes nicht gleich nach dem Beginn des Auflösevorgangs und seiner Freisetzung erreicht.
  • Man kennt auch eine pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung aus kugelförmigen Teilchen oder Tabletten, die den pharmazeutischen Wirkstoff (Bromhexin oder ein Salz davon) und eine pharmazeutisch annehmbare Säure oder säure Substanz und einen Überzug umfassen, der die kugelförmigen Teilchen oder Tabletten umgibt und säureunlösliche Lacke, die wiederum in Darmsäften löslich sind (z. B. ein Copolymer von Methacrylsäure und Methacrylsäurester) oder eine Mischung von säureunlöslichen Lacken und Lacken, die in Magen und Darmsäften löslich sind, enthält (z. B. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) (siehe US-Patent 4,438,091). Dieses Verfahren kann jedoch immer noch nicht den Beginn des Auflösevorgangs und der Freisetzung des Wirkstoffes kontrollieren. EP-A-0 225 085 offenbart Zubereitungen, die aus einem Kern hergestellt sind, der einen Wirkstoff und eine anorganische Säure mit Eudragit RS enthält.
  • Die Erfinder haben intensiv nach einer pharmazeutischen Herstellung geforscht, die eine gute verzögerte Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes zeigen kann, und haben gefunden, daß die erwünschte Zubereitung mit verzögerter Freisetzung erhalten werden kann, die das Auflösen und Freisetzen des pharmazeutischen Wirkstoffes für einen bestimmten Zeitraum verhindert und den Wirkstoff nach dem Beginn des Auflösevorgangs und seines Freisetzens rasch freisetzen kann und ferner den erwünschten Blutspiegel des Wirkstoffes für einen langen Zeitraum aufrechterhalten kann, wenn ein Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine organische säure enthält, mit einer wäßrigen Lösung eines wasserunlöslichen, leicht wasserdurchlässigen Acrylpolymers, das eine Trimethylammoniumethylgruppe umfaßt beschichtet wird.
  • Eine Aufgabe der Erfindung liegt darin, einen pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter verzögerter Freisetzung zur Verfügung zu stellen, die das Auflösen und die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes kontrollieren kann, und den erwünschten Blutspiegel davon für einen langen Zeitraum aufrechterhalten kann. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Beschreibung offensichtlich.
  • Die anliegende Fig. 1 zeigt die Testergebnisse der Auflösung und Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes aus theophyllinhaltigen Granulaten mit verzögerter Freisetzung, die verschiedene Mengen an Überzugsfilm, wie in Beispiel 1 hergestellt, enthälten, wobei die Untersuchung mit einem Paddelverfahren durchgeführt wurde. In der Figur bedeutet die Angabe 20 % usw. das Verhältnis des Überzugsfilms zum Kern.
  • Erfindungsgemäß wird ein pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung zur Verfügung gestellt, die (a) einen Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine organische Säure enthält, und (b) eine äußeren Überzugsfilm auf der Oberfläche der Zubereitung umfaßt, wobei der Film durch wäßriges Beschichten eines wasserunlöslichen und leicht wasserdurchlässigen Copolymers aus Ethylacetat, Methylmethacrylat und Trimethylammonium-ethylmethacrylatchlorid gebildet wird, worin das Trimethylammonium-ethylmethacrylatchlorid zu ca. 0,025 bis 0,033 mol pro 1 mol des restlichen neutralen Acrylmonomers enthälten ist. Ein solches Acrylpolymer ist erhältlich unter dem Namen Eudragit RS (hergestellt von Röhm Pharma, Deutschland). Das obige Acrylpolymer kann allein oder in Kombination mit einer kleinen Menge eines wasserdurchlässigen Polymers, z. B. Eudragit RL (hergestellt von Röhm Pharma, Deutschland) verwendet werden. Eudragit RS ist ein wasserunlösliches, leicht wasserdurchlässiges Copolymer aus Ethylacrylat (EA), Methylmethacrylat (MM) und Trimethylammonium-ethylmethacrylatchlorid (TAM), bei dem das molare Verhäitnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) 1:40 ist. Eudragit RL besteht aus denselben Bestandteilen wie Eudragit RS, mit der Ausnahme, daß das Molverhältnis von TAM zu den übrigen Bestandteilen (EA und MM) gleich 1:20 ist. Das Verhaltnis von Eudragit RL zu dem von Eudragit RS kann von 3 bis 30 %, insbesondere von 5 bis 10 Gew.-% sein.
  • Die im Kern zusammen mit dem pharmazeutischen Wirkstoff enthältene organische Säure umfaßt Zitronensäure, Succinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Glutarsäure und ähnliche, von denen Succinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure und Glutarsäure bevorzugt und Succinsäure ganz bevorzugt sind. Die organische Säure kann in einer Menge von 0,05 bis 0,8 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,1 bis 0,6 Gew. -Teile, bezogen auf das Gewicht des Kerns, vorliegen.
  • Der zu beschichtende Kern kann in jeder Form vorliegen, wie z. B. als unbeschichtete Tabletten, Pillen, Granulaten, feinen Granulaten, und ist bevorzugt ein granuliertes Produkt mit einer mittleren Teilchengröße von ca. 300 um bis ca. 2000 um, bevorzugt von ca. 500 um bis ca. 1500 um.
  • Der im Kern enthaltene pharmazeutische Wirkstoff umfaßt jedes Medikament, das oral verabreicht werden kann, z. B. chemotherapeutiscne Mittel, Antibiotika, Atemwegstimulanzien, Antitussativa und Antiemetika, Antitumormittel, autonome Mittel, psychotrope Mittel, Lokalanästhetika, Muskelrelaxanzien, die Verdauungsorgane beeinflussende Mittel, Antihistamine, Antidots, Hypnotika und Sedativa, Antiepileptika, Antipyretika, Analgetika und antiinflammatorische Mittel, Kardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, Vasodilatoren, Antilipaemika, Nährmittel, Tonics und Abwandlungen, Antikoagulanzia, Mittel gegen Leberkrankheiten, Antidiabetika, Bluthochdruckmittel und ähnliche. Der pharmazeutische Wirkstoff ist in einer Menge enthälten, die zur Ausübung der erwünschten pharmakologischen Aktivitäten eines jeden Medikaments geeignet ist, welche bekannt ist und je nach Art des Medikaments verschieden ist.
  • Der Kern kann auch verschiedene übliche Zusätze enthälten wie Exzipienzien, Bindemittel, Gleitstoffe, Agglomerationsinhibitoren und ahnliche.
  • Die Vehikel umfassen Saccharide (z. B. Saccharose, Lactose, Mannitol, Glucose usw.), Stärken, kristalline Cellulose, Kalziumphosphat und ahnliche. Die Bindemittel umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Dextrin, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Macrogols (Polyethylenglykole), Gummiarabikum, Gelatine, Agar, Starken und ähnliche. Die Gleitmittel und Agglomerationsinhibitoren umfassen Talk, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, kolloidales Kieselgel, Stearinsäure, Wachse, hydrierte Öle, Polyethylenglykole, Natriumbenzoat und ähnliche.
  • Der Überzugsfilm wird in einer solchen Menge gebildet, daß das Acrylpolymer, das den Überzugsfilm ausmacht, in einem Bereich von ca. 0,3 bis 10 Gew.-Teile, vorzugsweise ca. 0,4 bis 5 Gew.-Teile pro 1 Gew.-Teil der im Kern enthältenen organischen Säure enthälten ist. Wenn das Verhältnis der organischen Säuie erhöht wird, zeigt die Zubereitung eine raschere Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung kann durch Beschichten eines den pharmazeutischen Wirkstoff und eine organische Säure enthältenden Kerns in Form von unbeschichteten Tabletten, Granulaten, Pillen oder Feingranula mit einer wäßrigen Dispersion eines wasserunlöslichen und leicht wasserdurchlässigen Acrylpolymers, welches eine Trimethylammonium-ethylgruppe enthält, hergestellt werden.
  • Der Kern kann durch ein übliches Verfahren hergestellt werden, wie z. B. offenbart in Remington's Pharmaceutical Science, Band 17, 1603-1632, 1633-1643, herausgegeben von der Mark Publishing Company, 1985. Zum Beispiel wird eine Mischung eines pharmazeutischen Wirkstoffes mit einer organischen Säure und wahlweise weiteren anderen Zusätzen, wie Exzipienten, Bindemittel, Gleitmittel und ähnlichen einer Naßgranulation Trockengranulation oder ähnlichem unterworfen. Wahlweise wird ein Bindemittel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, einem niedrigen Alkohol, z. B. Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol usw.), einem niedrigen Alkanon (z. B. Aceton, Methylethylketon usw.), Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und ahnlichem gelöst, und die Lösung wird als Schicht auf inerte Trägerteilchen zusammen mit dem pharmazeutischen Wirkstoff und einer organischen Säure durch Zentrifugationswirbelschichtbeschichten, Pfannenbeschichten, Flüssigbettbeschichten oder ähnlichem aufgetragen, d. h., durch Sprayen der Lösung eines Bindemittels auf die inerten Trägerteilchen, während portionsweise eine Mischung des pharmazeutischen Wirkstoffes mit einer organischen Säure und wahlweise anderen Additiven, wie Vehikel, Gleitmittel usw., Zugegeben werden.
  • Ferner mussen der pharmazeutische Wirkstoff und die organische Säure nicht notwendigerweise in Form ei:ier Mischung aufgebracht werden, sie können auch separat aufgebracht werden, so daß sie zwei oder mehr Schichten bilden, z. B. durch zunächst Äufbringen einer organischen Säure auf die inerten Tragerteilchen (Kern) unter Bildung eines Überzugs der organischen Säure, und anschließend Aufbringen hierauf des pharmazeutischen Wirkstoffes, oder umgekehrt, d. h zuerst Ausbilden einer Schicht des pharmazeutischen Wirkstoffes auf den inerten Trägerteilchen und darauf Ausbilden einer Schicht der organischen Säure.
  • Wahlweise wird die organische Säure auf die Trägerteilchen unter Bildung einer Schicht einer organischen Säure aufgebracht, und darauf wird eine organische Säure/ein Film zur verzögerten Freisetzung, der eine wasserunlösliche Substanz (z. B. Ethylcellulose, Wachse wie hydrierte Öle) enthält, gebildet, und dann wird eine Schicht aus dem pharmazeutischen Wirkstoff darauf gebildet.
  • Die inerten Tragerteilchen umfassen Teilchen einer Trägersubstanz wie Saccharose, Lactose, Starken, kristalline Cellulose und ahnliche. Das Beschichten des Acrylpolymers kann durch Sprühen der wäßrigen Dispersion des Acrylpolymers auf den Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine organische Säure enthält, durchgeführt werden. Zum Beispiel kann das Beschichten nach einem üblichen Beschichtungsverfahren erfolgen, das üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen eingesetzt wird, z. B. Wirbelbettbeschichten, Pfannenbeschichten oder ähnliches. Wenn das Beschichten durch Wirbelbettbeschichten durchgeführt wird, wird der Kern innerhalb einer Vorrichtung mit Luftdruck fluidisiert, während eine wäßrige Dispersion eines Acrylpolymers durch eine Düse einer Spritzpistole auf den Kern gesprüht wird.
  • Die Konzentration des Acrylpolymers in der wäßrigen Dispersion ist nicht kritisch, jedoch vorzugsweise im Bereich von ca. 5 bis 40 Gew.-%. Die waßrige Dispersion des Acrylpolymers kann andere Bestandteile wie Weichmacher, Farbstoffe und ähnliche enthalten. Die Weichmacher umfassen Triacetin, Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Diethylphthalat, Polyethylenglykol, Polysorbat und ähnliche. Die Weichmacher können in einer Menge von ca. 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Acrylpolymers, verwendet werden.
  • Die wäßrige Dispersion des Acrylpolymers kann auch wenige Teile eines hydrophilen organischen Lösungsmittels (z. B. Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton usw.) und weitere Agglomerationsinhibitoren (z. B. Talk, Titandioxid usw.) enthalten.
  • Nach der Beschichtung kann der so gebildete Überzugsfilm leicht durch Hitzebehandlung bei einer Temperatur von ca. 35 bis 100ºC, vorzugsweise 40 bis 70ºC, gehärtet werden.
    • Beispiele
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Experimente erlautert, sollte jedoch nicht als auf diese beschrankt ausgelegt werden.
    • Beispiel 1
  • Nonpareil 103 (Warenzeichen sphärischer Granula aus Saccharose, hergestellt von Freund) (Teilchengröße: 710-840 um 500 g) wird in einen Zentrifugationswirbelbettgranulator (CF-36) EX, hergestellt von Freund) eingeführt und bewegt und eine Mischung von feinem Theophyllinpulver (300 g) und Fumarsäure (500 g wird langsam zugegeben, während eine Lösung von Saccharose (240 g) in Wasser-Ethanol (3:1) (720 g) eingesprüht wird, wodurch das Nonpareil mit dem Wirkstoff und der organischen Säure unter Erhalt theophyllinhaltiger Granula umgeben und beschichtet wird.
  • Die so hergestellten Theophyllingranula (200 g) werden in eine Wirbelbettbeschichtungsmaschine (Flow Coater Mini, hergestellt von Freund) gegeben, und hierauf wird eine Beschichtungsflüssigkeit, bestehend aus Eudragit RS 30 D (hergestellt von Röhm Pharma, Deutschland) (168 g), Talk (25 g), Triethylcitrat (5 g) in Wasser (234 g) mit einem heißen Luftstrom von 60ºC gesprüht. Anschließend wird die Mischung bei 60ºC unter Erhalt theophyllinhaltiger Granula mit verzögerter Freisetzung (280 g) hitzebehandelt.
    • Beispiel 2
  • Nonpareil 103 (Teilchengröße 500-710 um, 400 g) wird in einen Zentrifugationswirbelbettgranulator eingeführt und bewegt (CF-360 EX), und hierauf wird allmählich eine Mischung eines feinen Pulvers von (+)-(2S,3S)-3-Acetozy-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihdyrö-2-(4 methoxyphenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-maleat (240 g) und Succinsäure (400 g) unter Einsprühen einer Saccharoselösung (190 g) in Wasser-Ethanol (3:1) (570 g) zugegeben, wodurch das Nonpareil mit dem Wirkstoff und der organischen Säure unter Erhalt von Granula umgeben und beschichtet wird.
  • Die so hergestellten Granula (200 g) werden in eine Wirbelbettbeschichtungsmaschine gegeben (Flow Coater Mini) und hierauf wird eine Beschichtungsflüssigkeit aus Eudragit RS 30 D (168 g), Talk (25 g), Triethylcitrat (5 g) in Wasser (234 g) mit einem heißem Luftstrom von 60ºC gesprüht. Anschließend wird die Mischung bei 60ºC unter Erhalt von Granula mit verzögerter Freisetzung (280 g), die den obigen pharmazeutischen Wirkstoff enthälten, hitzebehandelt.
    • Beispiel 3
  • Unter Verwendung derselben Materialien wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Fumarsäure durch Zitronensäure (400 g) ersetzt wird, werden theophyllinhaltige Granula mit verzögerter Freisetzung (280 g) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. Unter Verwendung derselben Materialien wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Fumarsäure durch Äpfelsäure (400 g) ersetzt wird, werden theophyllinhaltige Granula mit vezögerter Freisetzung (280 g) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 5
  • Nonpareil 103 (Teilchengrößee: 500-710 um, 500 g, wird in einen Zentrifugationswirbelbettgranulator (CF-360 EX) eingeführt und bewegt, und hierauf werden allmählich feine Teilchen von Succinsäure (500 g) zugegeben, wahrend eine Lösung von Saccharose (200 g) in Wasser-Ethanol (3:1) (360 g) unter Erhalt succinsäurehaltiger Granula eingesprüht wird. Auf die so hergestellte Granila (1000 g) wird eine Lösung von Ethylcellulose (40 g) in Wasser-Ethanol (3:7) (360 g) gesprüht, und das erhaltene Produkt bei 45ºC unter Erhalt von Granula aus mit Ethylcellulose beschichteter Succinsäure (1040 g) getrocknet.
  • Die so hergestellten Ethylcellulose-beschichteten Succinsäuregranula (500 g) werden in einen Zentrifugationswirbelbettgranulator (CF-360 Ex) eingeführt und bewegt, und hierauf wird allmählich eine Mischung eines Pulvers aus (+)-(2S,3S)-3-Acetoxy-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)- ethyl]-2,3-dihdyro-2-(4-methoxyphenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-maleat (300 g), und Succinsäure (300 g) zugefügt wahrend eine Lösung aus Saccharose (100 g) in Wasser-Ethanol (3:1) (300 g) unter Erhalt von mit dem pharmazeutischen Wirkstoff und Succinsäure beschichteten Granula eingesprüht wird.
  • Die so hergestellten Granula (200 g) werden in eine Wirbelbettbeschichtungsmaschine (Flow Coater Mini) gegeben und hierauf wird eine Beschichtungsflüssigkeit aus Eudragit RS 30 D (168 g), Talk (25 g), Triethylcitrat (5 g) in Wasser (234 g) mit einem heißen Luftstrom von 60ºC gesprüht. Anschließend wird die Mischung bei 600ºC unter Erhalt von Granula mit verzögerter Freisetzung (280 g), die den obigen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, hitzebehandelt.
    • Beispiel 6
  • Nonpareil 103 (Teilchengröße 500-710 um, 500 g) wird in einen Zentrifugationswirbelbettgranulator (CF-360 EX) eingeführt und bewegt, und hierauf wird allmählich eine Mischung eines feinen Pulvers von Chlorpheniraminmaleat (300 g) und Glutarsäure (500 g) zugegeben, während eine Lösung von Saccharose (160 g) in Wasser-Ethanol (3:1) (480 g) eingesprüht wird, wodurch das Nonpareil unter Erhalt von Granula beschichtet wird.
  • Die so hergestellten Granula (200 g) werden in eine Wirbelbettbeschichtungsmaschine(Flow Coater Mini) eingeführt und hierauf wird eine Beschichtungsflüssigkeit aus eine: Mischung von Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D (95:5 Gew. -%) (168 g) Talk (25 g), Acetyltributylcitrat (5 g) in Wasser (234 g) mit einem heißen Luftstrom von 60ºC eingesprüht. Anschließend wird die Mischung bei 60ºC unter Erhalt von chlorpheniraminmaleathaltiger Grannla mit verzögerter Freisetzung (280 g) hitzebehandelt.
    • Experiment (1) Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung:
  • Nonpareil 103 (Teilchengröße: 500-710 um, 200 g) wurde in einen Zentrifugationswirbelbettgranulator (CF-360 EX) eingeführt und bewegt und hierauf wurde allmählich eine Mischung von feinem Theophyllinpulver (120 g) und Succinsäure (200 g) zugegeben, während 25 % saccarosehaltiges Wasser-Ethanol (3:1) aufgesprüht wurde, wodurch das Nonpareil mit dem Beschichtungspulver unter Erhalt theophyllinhaltiger Granula umgeben wurde.
  • Die so hergestellten Theophyllingranula wurden in eine Wirbelbettbeschichtungsmaschine (Flow Coater Mini) gegeben und hierauf wurde eine wäßrige Dispersion, die Eudragit RS (12 Gew.-%), Talk (6 Gew.-%) und Triethylcitrat (1 Gew.-%) enthielt, bei 60ºC gesprüht, wobei die Sprühmenge so eingestellt wurde, daß verschiedene Überzugsfilme mit verschiedenen Beschichtungsmengen erhalten wurden. Anschließend wurde die Mischung bei 60ºC unter Erhalt theophyllinhaltiger Granula mit verzögerter Freisetzung hitzebehandelt, die verschiedene Mengen an Überzugsfilm enthielten.
  • Auf dieselbe Weise wie oben beschrieben, jedoch mit der Ausnahme, daß keine organische Säure verwendet wurde, wurden theophyllinhaltige Granula als Kontrolle hergestellt.
    • (2) Vergleich des Auflösungs- und Freisetzungsmusters:
  • Jede oben erhaltene Zubereitung wurde einem Test zum Auflösen und Freisetzen durch das Paddelverfahren (bei 37ºC, Wasser, 100 Umdrehungen pro Minute) wie im 11. überarbeiteten Japanischen Arzneibuch beschrieben, unterworfen.
    • (3) Ergebnisse:
  • Die Ergebnisse sind in der anliegenden Figur 1 gezeigt. Wie aus den Ergebnissen hervorgeht, zeigte die erfindungsgemäße Zubereitung eine Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes mit einer hohen Freisetzungsrate nach der Lag-Zeit auch bei verschiedenen Beschichtungsmengen.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird mit einem leicht wasserlöslichen Überzugsfilm beschichtet, und daher wird der pharmazeutische Wirkstoff nicht gelöst und freigesetzt, bis ein festgesetzter Zeitraum verstrichen ist, wenn jedoch die Körperflüssigkeit allmählich in die Zubereitung eingedrungen ist und dadurch die organische Säure gelöst wird, wird das leicht wasserdurchlässige Polymer rasch in ein wasserlösliches Polymer verändert, was zu Einer raschen Auflösung und Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes führt.
  • Das Auflösungs- und Freisetzungsmuster des pharmazeutischen Wirkstoffes aufgrund der Veränderung der Struktur des Überzugsfilms wird bei der Zubereitung, die mit einer Lösung eines Acrylpolymers in einem organischen Lösungsmittel beschichtet ist, nicht beobachtet, jedoch das spezifische Auflösungs- und Freisetzungsphänomen ist charakteristisch für die Zubereitung mit dem Überzugsfilm der mit der wäßrigen Dispersion, wie in dieser Erfindung verwendet, gebildet wird.
  • Der Mechanismus eines solchen einzigartigen Auflösungs und Freisetzungsmusters des Wirkstoffes in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung ist nicht geklärt man nimmt jedoch an, daß die gelöste organische Säure mit der Trimethylammonium-ethylgruppe reagiert, die im durch die wäßrige Dispersion gebildeten Überzugsfilm enthalten ist, und hierdurch das nur leicht wasserdurchlässige Polymer in ein wasserdurchlässiges Polymer verändert wird.
  • Ferner kann durch Verändern des Verhältnisses des Überzugsfilms zur organischen Säure in der erfindungsgemäßen Zubereitung das Ausmaß der Veränderung vom leicht wasserdurchlässigen Polymer zum wasserdurchlässigen Polymer eingestellt werden, urd hierdurch kann ebenfalls die Auflösungs- und Freisetzungsgeschwindigkeit des pharmazeutischen Wirkstoffes eingestellt werden. Das heißt durch geeignete Auswahl der Menge des Überzugsfilms und ferner des Verhaltnisses des Überzugsfilms zur organischen Säure kann das erwünschte Auflösungs- und Freisetzungsmuster des pharmazeutischen Wirkstoffes erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Freisetzung kann, wie sie vorliegt verabreicht werden, sie kann jedoch in Form von mit Granula, feinen Granula oder ähnlichen aus der Zubereitung gefüllten Kapseln verabreicht werden. Ferner kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung den erwünschten Blutspiegel des pharmazeutischen Wirkstoffes für einen langen Zeitraum nach Auflösungsbeginn und Freisetzung aufrechterhalten, und kann daher bei Verwendung in Kombination mit einer üblichen, rasch freisetzenden Zubereitung den erwünschten Blutspiegel des Wirkstoffes für 24 h sogar nach einmaliger Verabreichung aufrechterhalten.
  • Es ist festzuhalten, daß der erfindungsgemäße Filmüberzug als Mischung verschiedener Polymerer zur Verfügung gestellt werden kann, unter der Voraussetzung, daß der Filmüberzug ein wasserunlöslicher Acrylpolymerfilm ist, so daß Wasser langsam den Filmüberzug unter Lösung der organischen Säure durchdringen kann und die oben beschriebenen Effekte bewirken kann. Das molare Verhältnis der Bestandteile des Filmüberzugs kann derart sein, daß der Molprozentsatz von Trimethylammonium-ethylgruppen 2,0 bis 3,0 % und vorzugsweise 2,3 bis 2,7 % beträgt.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die (a) einen Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und einer organischen Säure, und (b) einen äußeren Überzugsfilm auf der Oberfläche der Zubereitung enthält, wobei der Film durch wäßriges Sprühen eines wasserunlöslichen und leicht wasserdurchlässigen Copolymers aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammonium-ethylmethacrylatchlorid gebildet wird.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, worin die organische Säure und das Acrylpolymer in einem Verhältnis von 1:0,3 bis 1:10, bezogen auf das Gewicht, vorliegen.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, worin das Verhältnis der organischen Säure und des Acrylpolymers im Bereich von 1:0,4 bis 1:5, bezogen auf das Gewicht, liegt.
4, Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die organische Säure Zitronensäure, Succinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Glutarsäure ist.
5. Zubereitung nach einen der vorhergehenden Ansprüche, worin der Kern eine mittlere Teilchengröße von ca. 300 um bis ca. 2000 um hat.
6. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, welches das Beschichten eines Kerns, der einen pharmazeutischen Wirkstoff und eine organischen Säure enthält, mit einer wäßrigen Dispersion eines wasserunlöslicher und leicht wasserdurchlässigen Copolymers aus Ethylacrylat, Methylmethacrylat und Trimethylammonium-ethylmethacrylatchlorid umfaßt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die organische Säure und das Acrylpolymer, welches den Überzugfilm bildet, in einem Verhältnis von 1:0,3 bis 1:10, bezogen auf das Gewicht, enthalten sind.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Verhältnis der organischen Säure zum Acrylpolymer im Bereich von 1:0,4 bis 1:5, bezogen auf das Gewicht, ist.
9. Verfahren nach Anspruch 6, worin die organische Säure ausgewählt ist aus Zitronensäure, Succinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure und Glutarsäure.
10. Verfahren nach Anspruch 6, worin der Kern eine mittlere Teilchengröße von ca. 300 um bis ca. 2000 um hat.
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