DE68907762T2

DE68907762T2 - Arzneizubereitung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE68907762T2
Application number: DE89302767T
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Hirakawa; Kazuo Noda; Masayoshi Samejima; Hiroyuki Yoshino
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-03-31
Filing date: 1989-03-21
Publication date: 1993-11-11
Anticipated expiration: 2009-03-22
Also published as: EP0335560B1; AU3227389A; DK156289D0; US5068112A; ZA892131B; EP0335560A3; DK156289A; KR950007202B1; NO178136C; PT90153B; ATE91888T1; NO891052L; FR2629344A1; FI101344B1; CA1339078C; FI891163A; NO891052D0; HK76195A; IE64348B1; EP0335560A2

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung und auf ein Verfahren, um dieselbe herzustellen.
Ein bekannter Typ Formulierungen zur gesteuerten Freisetzung stützt sich auf die Anwesenheit von Materialien in dem einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthaltenden Kern, welche in Anwesenheit von Wasser oder Magenflüssigkeit einen gelähnlichen Komplex niedriger Löslichkeit bilden, welcher das Herauslösen des wirksamen Bestandteils aus dem Kern verzögert. Eine derartige Tablette wird in US-A-3 458 622 beschrieben. Derartige Tabletten kranken an dem Nachteil, daß sich, weil anfänglich wenig gummiartiger Komplex vorhanden ist, der wirksame Bestandteil an oder nahe der Oberfläche ziemlich rasch auflöst und ein anfänglicher Anstieg besteht, wobei eine verhältnismäßig große Menge wirksamer Bestandteil zu Beginn eines Zeitraums von 1 Stunde freigesetzt wird.
Ein Versuch, das Problem des anfänglichen Anstiegs zu lösen, wird in US-A-4 252 786 beschrieben, worin ein zerbrechlicher, verhältnismäßig wasserunlöslicher, wasserdurchlässiger, aus einer Kombination hydrophober und hydrophiler Polymerer über einer unlöslichen Matrix vom Quellungstyp zur verzögerten Freisetzung oder einem den aktiven Bestandteil enthaltenden Kern, welcher ein Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und einem hydrophilen Carboxyvinylpolymer enthält, gebildeter Film zur Verfügung gestellt wird. Während der Film unversehrt ist, wird die Freisetzung des wirksamen Bestandteils anfänglich in erster Linie durch Diffusion des Lösungsmittels und der Moleküle des gelösten Stoffs durch den Film gesteuert. Wenn Wasser oder Magenflüssigkeit den Film durchdringen, bildet sich der gummiartige Komplex und das leichte Quellen des Komplexes veranlaßt den Film zu zerreißen oder abgetragen zu werden.
Die US-A-4 610 870 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur gesteuerten Freisetzung, welche eine Freisetzung des Wirkstoffs in nullter Ordnung erfährt oder sich daran annähert, vorzugsweise in Form einer beschichteten Tablette, welche einen Kernteil enthält, aus welchem ein Arzneimittel, wie etwa Procainamidhydrochlorid, langsam über eine kontrollierte Zeitspanne freigesetzt wird. Der Kern schließt auch ein oder mehrere hydrokolloide Gelierungsmittel mit einer Viskosität innerhalb des Bereichs von etwa 10000 bis etwa 200000 Centipoises in 2%iger Lösung bei 20ºC, wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Methylcellulose, ein oder mehrere nichtquellbare Bindemittel und/oder Wachsbindemittel (worin das Arzneimittel und/oder die hydrokolloiden Gelierungsmittel nicht komprimierbar sind), ein oder mehrere inerte Füllstoffe oder Träger, ein oder mehrere Gleitmittel und gegebenenfalls ein oder mehrere Antihaftmittel, wie etwa Siliziumdioxid und Wasser ein. Der vorstehend beschriebene Kern ist mit einer pharmazeutischen Beschichtungszusammensetzung beschichtet, welche ein hydrophobes Polymer und ein hydrophiles Polymer enthält. Nach oralem Einführen der Tablette mit verzögerter Wirkstofffreigabe blättert zuerst die Tablettenbeschichtung bis Stunden nach der Einnahme langsam ab und hinterläßt den Kerninhalt im Kontakt mit der Magenflüssigkeit. Nach Kontakt mit der Magenflüssigkeit wird der Kern sehr langsam abgetragen. Die äußersten Hydrokolloidteilchen werden hydratisiert und quellen unter Bilden einer gelatinösen Masse, welche als Schutzschicht wirkt. Das Arzneimittel wird durch Diffusion oder Auslaugen durch die Gelschicht freigesetzt.
Bei einem weiteren Typ bekannter pharmazeutischer Zubereitung werden arzneimittelhaltige Kerne mit festen Filmen aus hydrophoben Polymersubstanzen umhüllt.
Derartige Zubereitungen haben die Vorteile, daß sie ausgezeichnete Wasserbeständigkeit, Lichtbeständigkeit, Feuchtigkeitsbeständigkeit, Abriebsbeständigkeit, Lagerstabilität usw. besitzen.
Eine Zubereitung mit einem festen Film aus einer hydrophoben Substanz besitzt jedoch die Nachteile, daß sie den inneren Wirkstoff langsam freisetzt und daß der Wirkstoff auch nicht vollständig freigesetzt werden kann.
Mit anderen Worten ist die Freisetzung eines Wirkstoffs auf den Unterschied der Konzentration oder des osmotischen Drucks zwischen der Innenseite und Außenseite der Zubereitung zurückzuführen, welcher durch die Lösung des Wirkstoffs bis zur Sättigungskonzentration mit Verdauungssäften geschaffen wird, welche durch den Film in die Innenseite eingedrungen sind. Da der feste Film aus einer hydrophoben Substanz jedoch kaum eine offene Fläche enthält, ist das Eindringen der Flüssigkeit in den Film langsam, und selbst wenn ein zur Freisetzung des Wirkstoffs nach außen genügender Unterschied im osmotischen Druck geschaffen werden kann, ist die Lösungsgeschwindigkeit aufgrund der kleinen Gesamtfläche der offenen Fläche, welche zur Freisetzung beiträgt, ungenügend.
In der australischen Patentanmeldung 43934/85A ist ein Verfahren vorgeschlagen worden, bei welchem Teilchen einer wasserlöslichen Substanz in den Film aus einer hydrophoben Polymersubstanz eingebettet sind, so daß der Film in den Verdauungsorganen durch Auflösen und Entfernen der wasserlöslichen Substanz porös wird.
Dieses Verfahren ist jedoch insofern noch immer nachteilig, als daß eine besondere Vorrichtung zum Einbetten der wasserlöslichen Substanz in den Film erforderlich ist, und insofern, als daß es notwendig ist, verschiedene Zusatzstoffe, wie etwa Dispersionsmittel, Weichmacher, Antiklumpungsmittel usw., zu verwenden, was die Rezeptur kompliziert macht. Ferner wird selbst wenn der Film in den Verdauungsorganen porös wird, seine Porosität durch die Teilchengröße der wasserlöslichen Substanz und den Dispersionsgrad der Substanz in dem Film beeinflußt und die Porosität kann daher nicht genau kontrolliert werden.
Die vorliegenden Erfinder haben intensiv geforscht, um eine Freisetzungssteuerung zu ermöglichen und dabei die Vorteile einer Zubereitung mit einem festen Film aus einer hydrophoben Polymersubstanz, wie etwa große physische Festigkeit, gute Lagerstabilität usw., zu erhalten. Als Ergebnis waren die Erfinder beim Bilden eines porösen Films aus einer hydrophoben Polymersubstanz auf der Oberfläche eines Kerns erfolgreich und fanden auch, daß eine pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung mit einer gewünschten Auflösungsgeschwindigkeit durch Einstellen der Porosität des Films erhalten werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung bereitgestellt, welche einen Kern umfaßt, der einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält und mit einem durchlässigen Film überzogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Film eine durch die Formel
1 - (Gesamtgewicht des Films)/(Gesamtvolumen des Films) / (wahres spezifisches Gewicht des Films)
dargestellte Porosität von 0,4 bis 0,9 besitzt und aus einer hydrophoben Polymersubstanz oder einer hydrophoben Polymersubstanz und einer hydrophilen Polymersubstanz gebildet ist.
In der vorliegenden Erfindung ist der mit dem porösen Film zu überziehende Kern nicht besonders auf spezielle Formen beschränkt, sondern alle Formen, wie etwa einfache Tabletten, Pillen, Granulate, Körner usw., können geeigneterweise verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, einen in Granulate, Körner usw. granulierten zu verwenden, vorzugsweise einen in Granulate mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 300 um bis etwa 2000 um, insbesondere etwa 500 um bis etwa 850 um, granulierten. Der Kern der vorliegenden Erfindung muß nicht hydrophob sein, aber sowohl ein wasserlöslicher Kern als auch ein wasserunlöslicher Kern können geeigneterweise verwendet werden.
Der Kern kann eine breite Vielfalt von Arzneimittelzusatzstoffen, welche in diesem Gebiet der Technik herkömmlicherweise verwendet werden, einschließlich Verdünner, Bindemittel, Gleitmittel, Antiklumpungsmittel, Puffer, enthalten. Zum Beispiel können als Verdünner Zucker, wie etwa Sucrose, Lactose, Mannit, Glucose usw., Stärke, kristalline Cellulose, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumlactat usw., als Bindemittel Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, Glucose, Sucrose, Lactose, Maltose, Sorbit, Mannit, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykole, Gummi arabidum, Gelatine, Agar, Stärke usw. enthalten sein. Als Gleitmittel und Antiklumpungsmittel können Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, kolloidales Siliziumdioxid, Stearinsäure, Wachse, gehärtete Öle, Polyethylenglykole, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat usw. enthalten sein. Weiter können als Puffer organische Säuren, wie etwa Fumarsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure und ihre Salze enthalten sein.
Die den Film bildende Polymersubstanz ist nicht besonders begrenzt, vorausgesetzt, daß sie eine filmbildende Fähigkeit besitzt und in Wasser unlöslich, aber in einem wassermischbaren Lösungsmittel löslich ist. Beispiele einer derartigen hydrophoben Polymersubstanz können einen Cellulose-ether, Celluloseester, Polyvinylester, ein Polymer vom Acrylsäuretyp mit einer quaternären Ammoniumalkylgruppe usw. einschließen. Insbesondere können zum Beispiel Ethylcellulose, Butylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Polyvinylacetat, Polyvinylbutyrat, Eudragit RS (Handelsname von Röhm Pharma, chemischer Name: Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Ethylammoniumtrimethylchlorid- Methacrylatcopolymer) usw. eingeschlossen sein und unter diesen können bevorzugte hydrophobe Polymersubstanzen zum Beispiel Ethylcellulose, Butylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat oder Eudragit RS usw. einschließen. Unter diesen sind Ethylcellulose und Celluloseacetat besonders bevorzugt und am bevorzugtesten ist Ethylcellulose. Ethylcellulose kann vor allem vorzugsweise eine wasserunlösliche Ethylcellulose mit zum Beispiel einem Ethoxygehalt von etwa 40 bis etwa 55%, insbesondere etwa 43% bis etwa 51%, mit einer Viskosität [Viskosität bei 5% Cellulosekonzentration in Toluol-Ethanol-Gemisch (4:1) bei 25ºC gemessen] von etwa 4 bis etwa 350 cP sein.
Der poröse Film in der vorliegenden Erfindung kann außer einem nur eine hydrophobe Polymersubstanz umfassenden porösen Film ein eine hydrophobe Polymersubstanz und eine hydrophile Polymersubstanz umfassender poröser Film sein. In diesem Fall kann als hydrophile Polymersubstanz eine wasserlösliche Polymersubstanz, eine magensaftresistente Polymersubstanz, eine magensaftlösliche Polymersubstanz und sowohl eine magensaftlösliche als auch magensaftresistente Substanz geeigneterweise verwendet werden.
Beispiele der wasserlöslichen Polymersubstanz können Polysaccharide mit gegebenenfalls einer Schwefelsäuregruppe, wie etwa Pullulan, Dextrin, ein Alkalimetallalginat usw., Polysaccharide mit einer Hydroxyalkylgruppe oder einer Carboxyalkylgruppe, wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium usw., Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Polyethylenglykol usw. einschließen. Darunter können bevorzugtere wasserlösliche Polymersubstanzen Hydroxypropylcellulose oder Polyethylenglykol einschließen.
Als magensaftresistente Polymersubstanz kann eine Polymersubstanz mit filmbildender Fähigkeit und welche in Wasser mit pH 5 oder höher löslich ist, einschließlich zum Beispiel (1) einer Carboxyalkylcellulose, (2) eines Cellulosederivats mit einer Monoesterbindung einer dibasischen Säure, (3) eines Polyvinylderivats mit einer Monoesterbindung einer dibasischen Säure, (4) eines Maleinsäure-Vinylcopolymers oder (5) eines Polymers vom Acrylsäuretyp usw. verwendet werden. Spezifische Beispiele von (1) können Carboxymethylcellulose einschließen; spezifische Beispiele von (2) können Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Methylcellulosephthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und dergleichen einschließen; spezifische Beispiele von (3) können Vinylpolymermonoester einer dibasischen Säure, wie etwa Polyvinylalkoholphthalat, Polyvinylbutyratphthalat, Polyvinylacetoacetalphthalat und dergleichen einschließen; spezifische Beispiele von (4) können ein Vinylacetat-Maleinanhydridcopolymer, Vinylbutylether- Maleinanhydridcopolymer, Styrol-Maleinsäuremonoestercopolymer einschließen; und spezifische Beispiele von (5) können ein Methylacrylat-Methacrylsäurecopolymer, Styrol-Acrylsäurecopolymer, Methylacrylat-Methacrylsäure-Octylacrylatcopolymer, Eudragit L und S (Handelsnamen von Röhm-Pharma, Methacrylsäure- Methylmethacrylatcopolymer) usw. einschließen. Darunter sind Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat oder Eudragit L bevorzugtere magensaftresistente Polymersubstanzen.
Weiter kann als magensaftlösliche Polymersubstanz jede in Wasser von pH 6 oder niedriger lösliche Polymersubstanz mit einer filmbildenden Fähigkeit verwendet werden, einschließlich zum Beispiel (a) eines Cellulosederivats mit einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe, (b) eines Polyvinylderivats mit einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe, (c) eines Acrylsäurepolymers mit einer monosubstituierten Aminogruppe usw. Spezifische Beispiele von (a) können Benzylaminomethylcellulose, Diethylaminomethylcellulose, Piperidylethylhydroxyethylcellulose, Celluloseacetatdiethylaminoacetat usw. einschließen. Spezifische Beispiele von (b) können ein Vinyldiethylamin- Vinylacetatcopolymer, Vinylbenzylamin-Vinylacetatcopolymer, Polyvinylacetal-Diethylaminoacetat, Vinylpiperidyl-Acetoacetalvinylacetatcopolymer, Polydiethylaminomethylstyrol usw. einschließen und spezifische Beispiele von (c) können Eudragit E (Handelsname von Röhm-Pharma, Methylmethacrylat-Butylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylatcopolymer), Polydimethylaminoethylmethacrylat usw. einschließen. Darunter sind Polyvinylacetal-Diethylaminoacetat oder Eudragit E bevorzugtere magensaftlöslichen Polymersubstanzen.
Als sowohl magensaftlösliche als auch magensaftresistente Polymersubstanz kann eine Polymersubstanz mit filmbildender Fähigkeit und welche in Wasser mit pH 4,5 oder niedriger und Wasser mit pH 6 oder höher löslich ist, einschließlich eines Copolymers vom Vinylpyridin-Acrylsäuretyp, eines Carboxymethylpolysaccharids mit einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe oder eines Derivats vom Polyvinylaminosäuretyp verwendet werden. Spezifische Beispiele eines Copolymers vom Vinylpyridin-Acrylsäuretyp können ein 2-Methyl-5-vinylpyridin/Methylmethacrylat/Methacrylsäurecopolymer, 2-Methyl-5-vinylpyridin/Methylacrylat/Methacrylsäurecopolymer, 2-Vinyl-5-ethylpyridin/Methacrylsäure/Styrolcopolymer, 2-Vinyl-5-ethylpyridin/Methacrylsäure/Methylacrylatcopolymer, 2-Vinylpyridin/Methacrylsäure/Methylacrylatcopolymer, 2-Vinylpyridin/Methacrylsäure/Acrylnitrilcopolymer usw. einschließen. Spezifische Beispiele von Carboxymethylpolysacchariden mit einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe können Carboxymethylpiperidylstärke, Carboxymethylbenzylaminocellulose usw. umfassen und spezifische Beispiele von Derivaten des Polyvinylaminosäuretyps können Poly-2- (vinylphenyl)glycin, ein N-Vinylglycin-Styrolcopolymer usw. einschließen.
Die Kombination der hydrophoben Polymersubstanz und der hydrophilen Polymersubstanz ist nicht besonders begrenzt, aber als bevorzugte Kombination kann eine Kombination einer hydrophoben Polymersubstanz mit einer wasserlöslichen Polymersubstanz oder einer magensaftresistenten Polymersubstanz eingeschlossen sein. Als besonders bevorzugte Kombination kann eine Kombination von Ethylcellulose mit Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat eingesetzt werden. Das Verhältnis der hydrophoben Polymersubstanz zu der hydrophilen Polymersubstanz sollte wünschenswerterweise etwa 0,05 bis 0,5 Gewichtsteile hydrophile Polymersubstanz auf 1 Gewichtsteil hydrophobe Polymersubstanz betragen.
Der die hydrophobe Polymersubstanz oder eine Kombination der hydrophoben Polymersubstanz und der hydrophilen Polymersubstanz umfassende poröse Film besitzt im allgemeinen ein Aussehen wie ein Schwamm und besitzt regelmäßige oder unregelmäßige Poren mikroskopischer Größe, welche gemeinsam miteinander verbunden sind.
Die Porosität des porösen Films wird durch Formel (I)
1 - (Gesamtgewicht des Films)/(Gesamtvolumen des Films) / (wahres spezifisches Gewicht des Films)
dargestellt. Im allgemeinen sollte sich die Porosität geeigneterweise auf einen Wert von etwa 0,4 bis 0,9, insbesondere 0,5 bis 0,85, belaufen.
Die Dicke des Films kann durch die Menge der hydrophoben Polymersubstanz bezogen auf den Kern gesteuert werden, und es ist wünschenswert, daß die hydrophobe Polymersubstanz in einer Menge innerhalb des Bereichs von etwa 3 bis 100 Gew./Gew.%, insbesondere etwa 5 bis 50 Gew./Gew.% bezogen auf den Kern, verwendet wird. Wenn die hydrophobe Polymersubstanz in Kombination mit der hydrophilen Polymersubstanz verwendet wird, sollte die Gesamtmenge beider Polymersubstanzen wünschenswerterweise innerhalb des vorstehend erwähnten Bereichs liegen.
Bei der Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist es durch entsprechendes Steuern der Dicke und der Porosität möglich, eine Zubereitung mit der gewünschten Lösungsgeschwindigkeit herzustellen. Wenn zum Beispiel der in dem Kern enthaltene pharmazeutisch wirksame Bestandteil ein Wirkstoff ist, von welchem gewünscht wird, daß er innerhalb einer kurzen Zeitspanne nach der Verabreichung eine pharmazeutische Wirkung zeigt, ist es bevorzugt, den Film dünner und dessen Porosität größer zu machen, während in dem Fall eines Wirkstoffs, von welchem gewünscht wird, daß er über einen verlängerten Zeitraum andauernd freigesetzt wird, es bevorzugt ist, den Film dicker und dessen Porosität kleiner zu machen.
Als in dem Kern zu enthaltender pharmazeutisch wirksamer Bestandteil kann jeder zur oralen Verabreichung befähigte Wirkstoff ohne irgendeine Einschränkung zur Verfügung stehen. Beispiele derartiger pharmazeutisch wirksamer Bestandteile können Vitamine, Aminosäuren, Peptide, Chemotherapeutika, Antibiotika, die Atmungsorgane beeinflussende Mittel, hustenhemmende Expektoranzien, Antitumormittel, autonome Wirkstoffe, neuropsychotrope Mittel, Muskelrelaxanzien, die Verdauungsorgane beeinflussende Organe, Antihistaminika, Antidots, hypnotische Beruhigungsmittel, Antiepileptika, antipyretische, analgetische Antiphlogistika, Kardiotonika, Antiarrhythmika, hypotensive Diuretika, Vasodilatoren, Hypolipidämiemittel, Nahrungsmittel mit anregender Wirkung, Analeptika, Antikoagulanzien, Hepatika, blutzuckersenkende Mittel, hypotensive Mittel usw. einschließen.
Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann durch Sprühbeschichtung eines einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthaltenden Kerns mit einem eine hydrophobe Polymersubstanz oder ein Gemisch einer hydrophoben Polymersubstanz und einer hydrophilen Polymersubstanz enthaltenden Gemischs Wasser-organisches Lösungsmittel unter Bilden eines porösen Films aus der Polymersubstanz oder der -substanzen auf der Kernoberfläche hergestellt werden.
Die Herstellung eines Kerns kann entsprechend herkömmlicher, in Remington's Pharmaceutical Science, 17. Ausg., S. 1603 bis 1632, S. 1633 bis 1643 (Mark Publishing Company, 1985 veröffentlicht) beschriebener Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann der Kern durch Mischen einer pharmazeutischen Verbindung mit einem geeigneten Arzneimittelzusatz oder -zusätzen (d.h. Verdünner, Bindemittel, Gleitmittel usw.) und anschließend Granulieren des Gemischs nach dem Feuchtextrusionsgranulationsverfahren, dem Rotationsgranulationsverfahren, dem Wirbelschichtgranulationsverfahren usw. hergestellt werden. Wahlweise kann der Kern nach dem Rotationsgranulationsverfahren, dem Tellerbeschichtungsverfahren, dem Wirbelschichtbeschichtungsverfahren usw. hergestellt werden, in welchen eine pharmazeutische Verbindung oder ein Gemisch der Verbindung mit einem Arzneimittelzusatz oder -zusätzen nach und nach inerten Trägerteilchen zugesetzt wird, während eine Lösung eines in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Wasser, ein niederer Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol usw.), ein niederes Alkanon (Aceton, Methylethylketon usw.), Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan oder deren Gemisch, gelösten Bindemittels auf die Oberfläche der inerten Trägerteilchen gesprüht wird. In diesem Fall können als inerte Trägerteilchen zum Beispiel jene aus Sucrose, Lactose, Stärke, kristalliner Cellulose usw. hergestellten geeigneterweise eingesetzt werden. Derartige Trägerteilchen sollten vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 300 um bis etwa 1500 um besitzen.
Beim Beschichten des Kerns mit einem porösen Film kann als organisches Lösungsmittel, welches mit Wasser ein Lösungsmittelgemisch bildet, jedes Lösungsmittel ohne besondere Einschränkung verwendet werden, welches die hydrophobe Polymersubstanz lösen kann, einschließlich zum Beispiel niederer Alkanole, wie etwa Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, n-Propylalkohol, n-Butylalkohol usw., niederer Alkanone, wie etwa Aceton, Methylethylketon usw., Acetonitril und so weiter. Unter diesen sind Alkanole ein bevorzugteres Lösungsmittel und Ethylalkohol und Isopropylalkohol sind besonders bevorzugte Lösungsmittel. Das Mischungsverhältnis von Wasser und dem organischen Lösungsmittel ist geeigneterweise innerhalb des Bereichs von 9 bis 0,5 Volumina organisches Lösungsmittel auf ein Volumen Wasser veränderbar und die Porosität des die hydrophobe Polymersubstanz oder die Kombination der hydrophoben Polymersubstanz und der hydrophilen Polymersubstanz enthaltenden porösen Films kann leicht durch Verändern des Verhältnisses eingestellt werden. Als allgemeine Regel wird die Porosität des porösen Films größer, wenn der Anteil des Wassers in dem Gemisch Wasserorganisches Lösungsmittel erhöht wird, und kleiner, wenn der Anteil des organischen Lösungsmittels erhöht wird.
Die Konzentration der hydrophoben Polymersubstanz in dem Gemisch Wasser-organisches Lösungsmittel sollte vorzugsweise etwa 2 bis 30 Gew./Gew.% betragen. Wenn ferner eine hydrophobe Polymersubstanz in Kombination mit einer hydrophilen Polymersubstanz verwendet wird, sollte die Gesamtkonzentration der beiden Polymersubstanzen vorzugsweise innerhalb des vorstehenden Bereichs liegen.
Die Sprühbeschichtung kann gemäß einem herkömmlichen Beschichtungsverfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann sie leicht durch Lösen einer hydrophoben Polymersubstanz oder einer Kombination einer hydrophoben Polymersubstanz und einer hydrophilen Polymersubstanz in einem Gemisch Wasser-organisches Lösungsmittel und Sprühen der sich daraus ergebenden Beschichtungslösung auf die Oberfläche eines Kern nach dem Wirbelschichtbeschichtungsverfahren, dem Tellerbeschichtungsverfahren usw. durchgeführt werden. Nach dem Tellerbeschichtungsverfahren ist es zum Beispiel möglich, das Verfahren durch Einbringen von Kernen auf einen Beschichtungsteller, Versprühen eines eine hydrophobe Polymersubstanz oder eine Kombination einer hydrophoben Polymersubstanz und einer hydrophilen Polymersubstanz enthaltenden Gemisches Wasser-organisches Lösungsmittel durch die Düse einer Sprühpistole, während sich der Beschichtungsteller dreht, und anschließendem Trocknen der Beschichtung durchgeführt werden.
Zu diesem Zeitpunkt können auch gewünschtenfalls Talk, Titandioxid usw. als Antiklumpungsmittel zugesetzt werden.
Die auf diese Weise erhaltene pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann als solche verabreicht werden oder die Zubereitung kann auch in Form von mit ihr gefüllter Kapseln verabreicht werden, wenn die Zubereitung in der Gestalt eines Granulats vorliegt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur gesteuerten Freisetzung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie ein rasches Ansteigen der Freisetzung zeigt. Dies rührt daher, daß, weil der Film porös ist, Verdauungssäfte in das Innere der Zubereitung eindringen und den pharmazeutisch wirksamen Bestandteil ab dem Zeitpunkt unmittelbar nach der Verabreichung lösen. Daneben ist die Zubereitung der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Verändern der Filmporosität leicht gesteuert werden kann. Zum Beispiel ist es in dem Fall, wo es erforderlich ist, die Schwankung des Blutspiegels des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils zu verringern, weil der therapeutisch wirksame Mindestblutspiegel des wirksamen Bestandteils in der Nähe dessen toxischen Blutspiegels liegt, möglich, die Schwankung zwischen dessen höchster und niedrigster Blutkonzentration durch Verkleinern der Porosität des Films auf ein Mindestmaß zurückzuführen, um die therapeutische Wirkung des wirksamen Bestandteils zu zeigen, während dessen Blutspiegel niedriger als der toxische Spiegel gehalten wird. Ferner ist es in dem Fall, wo gewünscht wird, daß der pharmazeutisch wirksame Bestandteil ein langanhaltende Wirkung zeigt, möglich, den wirksamen Bestandteil durch Verkleinern der Porosität des Films mit einer konstanten Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum freizusetzen. Andererseits ist es in dem Fall, wo es gewünscht wird, daß der wirksame Bestandteil eine rasche Wirkung zeigt, möglich, den pharmazeutisch wirksamen Bestandteil durch Vergrößern der Porosität des Films ab dem Zeitpunkt unmittelbar nach der Verabreichung freizusetzen.
Weiterhin löst die pharmazeutische Zubereitung mit einem porösen Film, welcher eine hydrophobe Polymersubstanz und eine hydrophile Polymersubstanz umfaßt, den pharmazeutischen Bestandteil und setzt ihn schneller und innerhalb eines kürzeren Zeitraums nach der Verabreichung frei, weil durch Lösen der hydrophilen Substanz, welche einen Teil des porösen Films bildet, die Porosität des Films selbst größer wird.
Überdies ist die Zubereitung der vorliegenden Erfindung verglichen mit der bekannten Zubereitung mit einem festen Film aus einer hydrophoben Polymersubstanz bezüglich Feuchtigkeitsbeständigkeit, Lichtschutzeigenschaft, Wasserbeständigkeit, Abriebsfestigkeit überhaupt nicht schlechter.
Wie vorstehend beschrieben ist die Zubereitung der vorliegenden Erfindung bei der Freisetzungssteuerung ausgezeichnet und behält gleichzeitig die von der Zubereitung des Standes der Technik besessenen Vorteile bei.

Experimentelle Beispiele

(1) Herstellung einer Zubereitung:

Ein kg Nonpareil (Handelsname eines kugelförmigen Sucrosegranulats, hergestellt von Freund) mit Teilchengrößen von 710 bis 840 um wurde in einen Zentrifugalwirbelgranulator (Modell CF- 360 EX, hergestellt von Freund) verbracht und durchgeschüttelt und 1 kg Dilthiazemhydrochloridpulver wurde allmählich dazugegeben, während eine 400 g Sucrose enthaltende Wasser-Ethanol- Lösung (Gewichtsverhältnis = 3:1) versprüht wurde, um das Nonpareil damit zu umhüllen. Anschließend wurde das erhaltene Dilthiazemhydrochloridgranulat mit einer Beschichtungslösung von 300 g in 2,7 kg eines Wasser-Ethanol-Gemischs (Gewichtsverhältnis = 3:7, 2:8 oder 1,5:8,5) gelöster Ethylcellulose (Ethoxygehalt: 49,6%) unter Warmluftblasen besprüht. Durch Trocknen nach dem Sprühen wurden Dilthiazemhydrochlorid enthaltende Zubereitungen mit porösen Ethylcellulosefilmen mit jeweils unterschiedlichen Porositäten erhalten.

(2) Vergleich der Freisetzungsgeschwindigkeit

An den wie vorstehend beschrieben erhaltenen jeweiligen Zubereitungen wurden die Auflösungstests entsprechend dem Auflösungsstandardtest des Paddleverfahrens durchgeführt, welches in der 11. überarbeiteten japanischen Pharmakopöe angegeben ist.

(3) Ergebnisse:

Der Auflösungsprozentsatz des wirksamen Bestandteils (Dilthiazemhydrochlorid) ist wie in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Zubereitung Porosität Auflösungsprozentsatz (%) Stunden (Anmerkung): *1; A - C stellt die folgenden Zubereitungen dar: A: durch Verwenden eines Wasser-Ethanol-Gemischs (3:7) als Lösungsmittel der Beschichtungslösung erhaltene Zubereitung; B: durch Verwenden eines Wasser-Ethanol-Gemischs (2:8) als Lösungsmittel der Beschichtungslösung erhaltene Zubereitung; C: durch Verwenden eines Wasser-Ethanol-Gemischs (1,5:8,5) als Lösungsmittel der Beschichtungslösung erhaltene Zubereitung; *2: die Porosität wurde gemäß der vorstehenden Formel (I) berechnet
Wie aus der yorstehenden Tabelle 1 deutlich wird, kann ersehen werden, daß, wenn der Wasseranteil in dem Wasser-Ethanol-Gemisch kleiner wird, die Porosität des Films kleiner wird und derzum Auflösen von 100% des wirksamen Bestandteils erforderliche Zeitraum länger wird.

Beispiel 1

500 g Nonpareil mit Teilchengrößen von 710 bis 840 um wurden in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und durchgeschüttelt und hierzu wurde allmählich 1 kg Theophyllin (chemischer Name: 3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purin-2,6-dion) als feines Pulver dazu gegeben, während eine Lösung von 270 g in 145 ml Wasser gelöster Sucrose versprüht wurde, um das Nonpareil damit zu umhüllen. Anschließend wurde 1 kg des erhaltenen Theophyllingranulats in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und durchgeschüttelt und hierzu wurde eine Lösung von 90 g Ethylcellulose und 10 g in 1,9 kg eines Wasser-Ethanol-Gemischs (3:7) gelöste Hydroxypropylcellulose unter Warmluftblasen gesprüht. Anschließend wurden nach dem Trocknen 1,1 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Hydroxypropylcellulosefilm beschichtetes Theophyllingranulat erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,81.

Beispiel 2

Ein kg Nonpareil mit Teilchengrößen von 710 bis 840 um wurden in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und durchgeschüttelt und hierzu wurde allmählich 1 kg Natriumsalicylatpulver dazu gegeben, während 800 g eines 400 g Sucrose enthaltenden Wasser-Ethanol-Gemischs versprüht wurden, um es um das Nonpareil herum aufzubringen. Anschließend wurden 500 g des erhaltenen Natriumsalicylatgranulats in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und unter Rundblasen durch Lufteinblasen wurde ein Gemisch von 100 g in 900 g eines Wasser-Ethanol- Gemischs (2:8) gelöster Ethylcellulose, welchem 50 g Talk zugesetzt wurden, unter Warmluftblasen darauf gesprüht. Durch Trocknen nach dem Sprühen wurden 600 g mit einem porösen Ethylcellulosefilm beschichtetes Natriumsalicylatgranulat erhalten. Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,68.

Beispiel 3

1,33 kg Nonpareil mit Teilchengrößen von 500 bis 710 um wurden in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und durchgeschüttelt und hierzu wurde allmählich ein Gemisch von 1 kg (+)- (2S,3S)-3-Acetoxy-8-chlor-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzodiazepin-4(5H)-onmaleat als feines Pulver und 1,67 g Bernsteinsäure dazugegeben, während eine Lösung von 652 g in 1957 g eines Wasser-Ethanol-Gemischs (3:1) gelöster Sucrose versprüht wurde, um es um das Nonpareil herum aufzubringen. Anschließend wurden 2 kg des erhaltenen Granulats in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und durchgeschüttelt und eine Lösung von in 1,8 kg eines Wasser- Ethanol-Gemischs (3:7) gelösten 190 g Ethylcellulose und 10 g Hydroxypropylcellulose wurden unter Warmluftblasen darauf gesprüht. Nach dem Trocknen wurden anschließend 2,2 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Hydroxypropylcellulosefilm beschichtetes Granulat erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,85.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 300 g Dilthiazemhydrochlorid, 611 g Lactose und 150 g Maisstärke wurde mit 30 g Polyvinylpyrrolidon und 100 ml Wasser durchgeknetet und die erhaltenen Teilchen wurden klassiert, um ein Granulat zum Tablettieren zu erhalten. Anschließend wurden dem Granulat 8 g Magnesiumstearat zugesetzt und das Gemisch wurde durch eine Rotationssystem-Tablettiermaschine (Modell RT F-9-2, hergestellt von Kikusui Seisakusho) tablettiert, um Tabletten mit 8 mm Durchmesser zu erhalten. Die Dilthiazemhydrochlorid enthaltenden Tabletten (500 g) wurden auf einen Beschichtungsteller gelegt und ein 5 Gew./Gew.% Ethylcellulose enthaltendes Wasser-Ethanol-Gemisch (3:7) wurde bei Raumtemperatur darauf gesprüht. Anschließend wurden nach dem Trocknen mit einem porösen Ethylcellulosefilm beschichtete Tabletten erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,67.

Beispiel 5

500 g auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhaltenes Theophyllingranulat (Kerne) wurden in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und eine Lösung von 50 g in einem Wasser- Isopropanol-Gemisch (4:6) gelöster Ethylcellulose wurde unter Warmluftblasen darauf gesprüht. Anschließend wurden nach dem Trocknen 500 g eines mit einem porösen Ethylcellulosefilm beschichteten Granulats erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,78.

Beispiel 6

500 g auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 erhaltenes Natriumsalicylatgranulat (Kerne) wurden in eine Wirbelschichtbeschichtungsvorrichtung verbracht. 50 g Talk wurden einer Lösung von 100 g Celluloseacetat in 900 g eines Wasser-Aceton-Gemischs (2:8) zugesetzt und das Gemisch wurde unter Warmluftblasen auf die Oberfläche des Granulats gesprüht. Durch Trocknen nach dem Sprühen wurden 600 g eines mit einem porösen Celluloseacetatfilm beschichteten Granulats erhalten.
Das erhaltene Granulat besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,74.

Beispiel 7

Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 100 g Celluloseacetatbutyrat anstelle von Celluloseacetat verwendet wurden, um 600 g mit einem porösen Celluloseacetatbutyratfilm beschichtetes Granulat zu erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,78.

Beispiel 8

Ein kg des auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 erhaltenen Granulats (Kerne) wurde in einen Zentrifugalwirbelgranulator verbracht und durchgeschüttelt und eine Lösung von in 900 g eines Wasser-Ethanol-Gemischs (3:7) gelösten 95 g Ethylcellulose und 5 g Polyvinylpyrrolidon wurden unter Warmluftblasen darauf gesprüht. Durch Trocknen nach dem Sprühen wurden 1,1 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Polyvinylpyrrolidonfilm beschichtetes Granulat erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,81.

Beispiel 9

Beispiel 8 wurde wiederholt, außer daß 95 g Ethylcellulose und 5 g Polyethylenglykol verwendet wurden, um 1,1 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Polyethylenglykolfilm beschichtetes Granulat zu erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,79.

Beispiel 10

Beispiel 8 wurde wiederholt, außer daß 95 g Ethylcellulose und 5 g Methylcellulose verwendet wurden, um 1,1 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Methylcellulosefilm beschichtetes Granulat zu erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,82.

Beispiel 11

Beispiel 8 wurde wiederholt, außer daß 95 g Ethylcellulose und 5 g Hydroxypropylcellulose verwendet wurden, um 1,1 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Hydroxypropylmethylcellulosefilm beschichtetes Granulat zu erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,76.

Beispiel 12

Beispiel 8 wurde wiederholt, außer daß 95 g Ethylcellulose und 5 g Hydroxypropylcelluloseacetatsuccinat verwendet wurden, um 1,1 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Hydroxypropylcelluloseacetatsuccinatfilm beschichtetes Granulat zu erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,84.

Beispiel 13

Beispiel 8 wurde wiederholt, außer daß 95 g Ethylcellulose und 5 g Eudragit L verwendet wurden, um 1,1 kg mit einem porösen Ethylcellulose-Eudragit L-Film beschichtetes Granulat zu erhalten.
Die erhaltene Zubereitung besaß einen porösen Film mit einer Porosität von 0,79.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung, welche einen Kern umfaßt, der einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält und mit einem porösen Film überzogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Film eine durch die Formel

1 - (Gesamtgewicht des Films)/(Gesamtvolumen des Films) / (wahres spezifisches Gewicht des Films)

dargestellte Porosität von 0,4 bis 0,9 besitzt und aus einer hydrophoben Polymersubstanz oder einer hydrophoben Polymersubstanz und einer hydrophilen Polymersubstanz gebildet ist.

2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Film eine Porosität von 0,5 bis 0,85 besitzt.

3. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Film 0,05 bis 0,5 Gewichtsteile der hydrophilen Polymersubstanz auf 1 Gewichtsteil der hydrophoben Polymersubstanz umfaßt.

4. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophobe Polymersubstanz wenigstens eine aus der aus einem Celluloseether, Celluloseester, Polyvinylester und einem Acrylsäurepolymer mit einer quaternären Ammoniumalkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählte ist.

5. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Polymersubstanz wenigstens eine aus der aus wasserlöslichen Polymersubstanzen, magensaftresistenten Polymersubstanzen, magensaftlöslichen Polymersubstanzen und sowohl magensaftlöslichen als auch magensaftresistenten Polymersubstanzen bstehenden Gruppe ausgewählte ist.

6. Zubereitung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlösliche Polymersubstanz wenigstens eine aus der aus Polysacchariden mit gegebenenfalls einer Schwefelsäuregruppe, Polysacchariden mit einer Hydroxyalkylgruppe, Polysacchariden mit einer Carboxyalkylgruppe, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Polyethylenglykol bestehenden Gruppe ausgewählte ist; die magensaftresistente Polymersubstanz wenigstens eine aus der aus einer Carboxyalkylcellulose, einem Cellulosederivat mit einer Monoesterbindung einer dibasischen Säure, einem Polyvinylderivat mit einer Monoesterbindung einer dibasischen Säure, einem Maleinsäure-Vinylcopolymer und einem Polymer vom Acrylsäuretyp bestehenden Gruppe ausgewählte ist; die magensaftlösliche Polymersubstanz wenigstens eine aus der aus einem Cellulosederivat mit einer mono- oder disubtituierten Aminogruppe, einem Polyvinylderivat mit einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe und einem Acrylsäurepolymer mit einer monosubtituierten Aminogruppe bestehenden Gruppe ausgewählte ist; und die sowohl magensaftlösliche als auch magensaftresistente Polymersubstanz wenigstens eine aus der aus einem Copolymer vom Vinylpyridin-Acrylsäuretyp, Carboxymethylpolysacchariden mit einer mono- oder disubtituierten Aminogruppe und einem Derivat vom Polyvinylaminosäuretyp bestehenden Gruppe ausgewählte ist.

7. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der poröse Film Ethylcellulose und Hydroxypropylcellulose umfaßt.

8. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine organische Säure zusammen mit dem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil in dem Kern enthalten ist.

9. Zubereitung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Bernsteinsäure ist.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung, welche das Sprühbeschichten eines einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthaltenden Kerns mit einem Gemisch Wasser-organisches Lösungsmittel, welches eine hydrophobe Polymersubstanz oder eine hydrophobe Polymersubstanz und eine hydrophile Polymersubstanz enthält, unter Bilden eines porösen Films umfaßt, welcher die Polymersubstanz oder -substanzen auf der Oberfläche des Kerns enthält.