KR950007202B1 - 방출 제어형 약제 및 그의 제조방법 - Google Patents

방출 제어형 약제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

방출 제어형 약제 및 그의 제조방법
본 발명은 신규 방출 제어형 제제 및 그 제법에 관한 것이다.
종래, 약물 함유 코어가 소수성 중합체 물질의 치밀한 피막으로 피복된 제제가 알려져 있었다.
이 제제는 내수성, 내광성, 내습성, 내마모성, 보존 안정성 등에 뛰어난 장점을 갖고 있다.
그러나, 소수성 중합체 물질의 치밀한 피막으로 피복된 제제는 내부 약물의 방출 속도가 느리고, 또 약물이 완전히 방출되지 않는다는 결점을 가지고 있다.
즉, 양물의 방출은, 피막의 간극을 통하여 침투한 소화액에 의해 약물이 포화 농도까지 용해됨으로써 생기는 제제의 내부와 외부사이의 농도차 또는 삼투압차에 기인된 것이다. 그러나, 소수성 물질의 치밀한 피막은 간극이 적기 때문에, 피막 내부에로의 유제 침투가 느리고, 또 약물을 외부로 방출할 수 있을 만큼의 삼투압차가 생겨도, 방출에 기여하는 간극의 전면적이 작으므로, 용해 속도가 충분하지 못하다.
이들 문제점을 해결하는 방법으로서, 소수성 중합체 물질의 피막중에 수용성 물질의 입자를 넣어서, 소화관 내에서의 이 수용성 물질의 용해 및 이탈에 의해서 피막을 다공화하는 방법이 알려져 있다.
그렇지만, 이 방법에서는, 수용성 물질을 피막중에 넣기 위한 특별한 장치가 필요하고, 또 분산제, 가소제, 응집방지제등 여러가지 첨가물이 필요하여 처방이 복잡해질 뿐더러, 소화관중에서 피막이 다공성으로 된다 하여도, 그 다공도는, 수용성 물질의 입도 또는 피막중의 이 물질의 분산도에 의해 영향을 받게 되므로 반드시 다공도를 정확하게 제어할 수 있다고는 말하기 어렵다.
본 발명자들은, 소수성 중합체 물질의 치밀한 피막을 갖는 제제의 큰 물리적 강도, 우수한 보존 안정성 등의 장점을 살리면서, 방출을 제어할 수 있도록 예의 연 구를 거듭한 결과, 코어의 표면에 소수성 중합체 물질의 다공성 피막을 형성시키는 데에 성공함과 동시에, 피막의 다공도를 조정하여, 목적하는 용해 속도를 유지하는 방출 제어형 제제가 얻어지는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명에 의하면 본 발명은 제약학적 활성 성분을 함유하는 코어 물질과 소수성 중합체 물질의 다공성 피막으로 구성되고, 코어를 다공성 피막으로 피복시킨 방출 제어형 제제 및 그 제법을 제공한다.
본 발명에 있어서 다공성 피막으로 피복한 코어 물질은 나정제, 환제, 과립제, 세립제(grain)등에 특별히 제한되지 않고, 여러가지 형태의 것을 어느 것이나 적합하게 사용할 수 있다. 그러나, 과립제, 세립제 등으로 조립된 것들을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 평균 입도가 약 300㎛ 내지 약 2000㎛ 특히 약 500㎛ 내지 약 850㎛인 과립으로 조립된 것이다. 본 발명의 코어 물질은 소수성일 필요는 없고, 수용성 코어 및 수불용설 코어를 적합하게 사용할 수 있다.
코어 물질은 당 업계에서 통상적으로 사용하는 희석제, 결합제, 윤활제, 응집방지제, 완충제를 포함한 여러가지 부형제를 함유할 수 있다. 예를들면 희석제로서는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스와 같은 당, 전분, 결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘, 락트산칼슘 등을 포함할 수 있으며, 결합제로서는 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 피롤리돈, 글루코오스, 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 소르비톨, 만니톨, 히드록시에틴 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 고무, 젤라틴, 아가, 전분 등을 포함할 수 있으며, 윤활제 및 응집 방지제로서는 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 교질 실리카, 스테아르산, 왁스, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산 나트륨, 라우릴황산 마그네슘 등을 포함한다. 또한, 완충제로서는 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 말산 같은 유기산 및 이들의 염을 포함할 수 있다.
다공성 피막을 구성하는 소수성 중합체 물질로서는, 피막 형성능을 가지며, 물에는 녹지 않으나 물과 혼합하는 유기 용매에 용해되는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 소추성 중합체 물질로서는 예를들면 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐 에스테르, 4차 암모늄 알킬기를 갖는 아크릴산계 중합체 등이 열거된다. 구체적으로, 예를들면 에틸 셀룰로오스, 부틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 ; 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 부티레이트 : 유드라기트(Eudragit) RS(Rohm Pharma 제품, 화학명, 에틸 아크릴레이트-메틱 메타크릴레이트-에틸 암모늄 트리메틸 클로라이드 메타크릴레이트 공중합체) 등이 열거되고, 이중 적합한 소수성 중합체 물질로서는, 예를들면 에틸 셀룰로오스, 부틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 또는 유드라기트 RS등이 열처된다. 이중, 특히 적합한 것은 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트이고, 제일 적합한 것은 에틸 셀룰로오스이다. 에틸 셀룰로오스는 상기한 것 중, 예를들면 약 4 내지 약 350cP의 점도[점도는 25℃의 톨루엔-에탄올(4.1) 혼합물 중의 5% 에틸 셀룰로오스 농도에서 측정함]를 가지고 약 40 내지 약 55%, 특히 약 43% 내지 약 51%의 에톡시 함량을 가진 수불용성 에틸 셀룰로오스가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 다공성 피막은 소수성 중합체 물질만으로 구성된 다공성 피막 이외에, 소수성 중합체 물질 및 친수성 중합체 물질로 구성된 다공성 피막일 수 있다. 이 경우에 있어서, 친수성 중합체 물질로서는 수용성 중합체 물질, 장용해성 중합체 물질, 위 용해성 중합체 물질, 위 용해성이면서 장 용해성인 중합체 물질 등을 매우 적합하게 사용할 수 있다.
예를들면 수용성 중합체 물질의 적합한 예로서는, 임의로 풀루란, 덱스트린, 알긴산의 알칼리 금속염 등의 환산기를 갖는 다당류 ; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 히드록시 알킬기 또는 카르복시 알킬기를 갖는 다당류 ; 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코을 또는 폴리에틸렌 글리콜 등이다. 이들 중, 더욱 적합한 수용성 중합체 물질로서는 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리에틸렌글리콜이 열거된다.
또한 장 용해성 중합체 물질로서는, 피막형성능들 가지며 pH 5이상의 물에 용해되는 중합체 물질을 사용할 수 있고, 예를들면(1) 카르복시알킬 셀룰로오스,(2)이염기산의 모노에스테르 결합을 갖는 셀룰로오스 유도체, (3) 이염기산의 모노에스테르 결합을 갖는 폴리비닐 유도체,(4)말레산-비닐계 공중합체 또는 (5) 아크릴산계 중합체 등이 열거된다. (1)의 구체적인 예로서는 카르복시메틸 셀룰로오스이며, (2)의 구체적인 예로서는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프 탈레이트, 히드록시메틸 에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등이고,(3)의 구체적인 에로서는 폴리비닐알코을 프탈레이트, 폴리비닐 부티레이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세토아세탈 프탈레이트 등의 비닐 중합체의 이염기산 모노에스테르류이며, 또한 (4)의 구체적인 예로서는 비닐 아세테이트-말레산 무수물 공중합체, 비닐 부틸 에테르-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 모노에스테르 공중합체가 열거되고, (5)의 구체적인 예로서는 메틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 스티렌-아크릴산 공중합체, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산-옥틸 아크릴레이트 공중합체, 유드라기트 L 및 S(Rohm-Pharma 제품), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 등이 열거된다. 이들중, 더욱 적합한 장 용해성 중합체 물질은 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 유드라기트 L이다.
또한, 위 용해성 중합체 물질로서는, pH 6이하의 물에 용해되며 피막 형성능을 갖는 중합체 물질을 사용할 수 있고, 예를들면 (a) 일- 또는 이-치환 아미노기를 갖는 셀룰로오스 유도체,(b) 일- 또는 이-치환 아미노기를 갖는 폴리비닐 유도체,(c) 일치환 아미노기를 갖는 아크릴산 중합체 등이 열거된다. (a)의 구체적인 예로서는 벤질아미노메틸 셀룰로오스, 디에틸아미노메틸 셀룰로오스, 피페리딜 에틸 히드록시에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 디에틸아미노아세테이트 등이 있다. (b)의 구체적인 예로서는 비닐디 에틸아민-비닐 아세제이트 공중합체, 비닐벤질아민-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐아세탈-디에틸아미노 아세테이트, 비닐피페리딜-아세토아세탈비닐 아세테이트 공중합체, 폴리디에틸 아미노메틸 스티렌 등이 있고, (c)의 구체적인 예로서는 유드라기트 E(Rohm-Pharma 제품, 메틸 메타크릴레이트-부틸 메타크릴레이트-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체), 폴리디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 등이 있다. 이들 중, 더욱 적합한 위 용해성 중합체 물질은 폴리비닐아세탈-디에틸아미노아세테이트 또는 유드라기트 E이다.
위 용해성이면서 장 용해성인 중합체 물질로서는, pH 4.5이하의 물 및 pH 6이상의 물에 용해되며 피막 형성능을 갖는 중합체 물질을 사용할 수 있고, 예를들면 비닐피리딘-아크릴산계 공중합체, 일- 또는 이-치환 아미노기를 갖는 카르복시메틸 다당류 또는 폴리비닐아미노산계 유도체가 열거된다. 비닐피리딘-아크릴산계 공중합체의 구체적인 예로서는, 2-메틸-5-비닐피리딘/메틸 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 2-메틸 -5-비닐피리딘/메틸 아크릴세이트/메타크릴산 공중합체, 2-비닐-5-에틸피리딘/메타크릴산/스티렌 공중합체, 2-비닐-5-에틸피리딘/메타크릴산/메틸아크릴레이트 공중합체, 2-비닐피리딘/메타크릴산/메틸아크릴레이트 공중합체, 2-비닐피리딘/메타크릴산/아크릴로니트릴 공중합체 등이 열거된다. 또한 일-또는 이-치환 아미노기를 갖는 카르복시메틸 다당류의 구체적인 예로서는 카르복시메틸 퍼페리딜 전분, 카르복시메틸 벤질아미노 셀룰로오스 등이 열거되고, 폴리비닐 아미노산계 유도체의 구체적인 예로서는 폴리-2-(비닐페닐)글리신, N-비닐글리신-스티렌 공중합체 등이 있다.
소수성 중합체 물질과 친수성 중합체 물질의 조합은 특별히 제한되지 않지만, 적합한 조합으로서는, 소수성 중합체 물질과 수용성 중합체 물질 또는 장 용해성 중합체 물질과의 조합을 포함할 수 있다. 특히 적합한 조합으로서는, 소수성 중합체 물질인 에틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 또는 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와의 조합을 사용할 수 있다. 친수성 중합체 물질에 대한 소수성 중합체 물질의 비율은 소수성 중합체 물질 1중량부에 대해서 친수성 중합체물질 약 0.05-0.5중량부인 것이 적합하다.
이러한 소수성 중합체 물질 또는 소수성 중합체 물질 및 친수성 중합체 물질의 조합으로 이루어진 다공성막은 일반직으로 해면상의 외관을 갖고, 현미경적 크기의 상호 연통하는 규칙적 또는 불규칙적인 공극을 갖고 있다.
상기 피막의 다공도는, 하기 식[1] 즉,
[수학식 1]
Figure kpo00001
로 표시하며 약 0.4-0.9, 특히0.5-0.85의 값이 적당하다.
또한, 피막의 두께는, 코어 물질에 대한 소수성 중합체 물질의 양으로 조절할 수 있고, 코어 물질에 대해서 소수성 중합체 물질을 약 3-100중량%, 특히 약 5-50중량%의 범위내에서 사용함이 바람직하다. 소수성 중합체 물질을 친수성 중합체 물질과 함께 사용할 경우, 이 두 중합체 물질의 총량은 상기 범위내에 있어야 바람직하다.
본 발명의 제제에 있어서는, 피막의 두께와 다공도를 적절하게 조절함으로써, 목적하는 용해 속도를 갖는 제제를 제조할 수 있고. 예를들면 코어 물질에 함유되어 있는 제약학적 활성 성분이 투여 후 단시간내에 약효가 발휘되는 것이 요망되는 약물인 경우에는 피막을 보다 얇게, 다공도를 보다 크게 하는 것이 바람직한 반면. 장시간 지속적으로 방출되는 것이 요망되는 약물의 경우에는, 피막을 보다 두껍게, 다공도를 보다 작게 하는 것이 바람직하다.
이 코어 물질에 함유되는 제약학퍽 활성 성분으로서는, 경구 투여 가능한 약물을 특별한 제한없이 이용할 수 있다. 이러한 제약학적 활성 성분으로서는, 예를들면 비타민류, 아미노산, 펩티드, 화학 요법제, 항생제, 호흡 기관 치료제, 진해 거담제, 항종양제, 자율 신경제, 향신경정신제, 근육 이완제, 소화기관 치료제, 항히스타민제. 해독제, 최면 진정제, 항전간제, 해열 진통 소염제, 강심제, 부정맥 치료제, 저혈증성 이뇨제, 혈관 화장제, 지혈 감소제(hypolipidemic agent), 자양 강장제, 항응혈제, 간장용 약제, 혈당 강하제, 혈압 강하제 등이 열거된다.
본 발명의 제제는 제약학적 활성 성분을 함유하는 코어 물질을 소수성 중합체 물질 또는 소수성 중합체 물질과 친수성 중합체 물질의 혼합물을 함유하는 물-유기 용매 혼합물로 분무 피복하여 코어 물질의 표면에 상기 중합체 물질(들)의 다공성 피막을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
코어 물질의 제조는 레밍톤(Remington)의 문헌[Pharmaceutical Science] 제17판., 1603-1632, 1633-1643페이지(Mark Publishing Company, 1985년 출판)에 기재한 대로 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를들면, 코어물질은 제약 화합물을 적절한 부형제(들) (즉, 회석제, 결합제, 윤활게 등)와 혼합한 후습식 압출 조립법, 회전 조립법, 유동상 조립법 등에 따라 혼합물을 조립하여 할 수 있다. 별법으로, 코어물질은 제약 화합물 또는 이것의 부형제(들)과의 혼합물을, 물, 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등), 저급 알카논(아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로테탄 또는 이것들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 용해된 결합제 용액을 불활성 담체 입자의 표면에 분무시키면서 불활성 담체 입자에 조금씩 첨가하는 회전 조립법, 팬 피복법, 유동상 피복법 등에 따라 제조할 수 있다. 이 경우에 있어서 불활성 담체 입자들로는, 예를들면, 수크로스, 라토오스, 전분. 결정질 셀룰로오스등으로부터 제조한 것들을 적절하게 사용할 수 있다. 이러한 담체들은 바람직하게는 평균 입도 약 300㎛내지 약 1500㎛를 가져야 한다.
이리하여 얻어지는 코어 물질을 다공성 막으로 피복함에 있어서, 물과 함께 혼합 용매를 형성하는 유기용매로서는, 소수성 중합체 물질을 용해하는 것이면 특별한 제한없이 사용할 수 있고, 예를들면 메틸 알콜,에틸 알콜, 이소프로필 알콜, n-프로필 알콜, n-부틸 알콜 등의 저급 알칸올, 아세톤. 메틸 에틸 케톤 등의 저급 알칸온, 아세토니트릴 등이 열거된다. 이들중, 더욱 적합한 용매는 저급 알칸올이고, 특히 적합한 용매는 에틸 알코을 및 이소프로필 알코올이다. 물과 유기 용매의 혼합 비율은, 물 1용량에 대해서 유기용매 9-0.5용량의 범위내에서 적절하게 변화시킬 수 있고, 그 비율에 따라서 소수성 중합체 물질 또는 소수성 중합체 물질과 친수성 중합체 물질의 조합으로 이루어지는 다공성 피막의 다공도를 용이하게 조정할 수 있다. 일반적으로, 다공성 피막의 다공도는 물-유기 용매 혼합물 중의 물의 비율을 증가시키면 커지고, 유기 용매의 비율을 증가시키면 작아진다.
물-유기 용매 혼합물중의 소수성 중합체 물질의 농도는 약 2-30중량%인 것이 적합하다. 또한, 소수성중합체 물질과 친수성 중합체 물질을 병용할 때도, 두 중합체 물질의 전체 농도는 상기 범위내에 있어야 적합하다.
분무 피복은 통상적인 피복 방법에 따라 실시할 수 있다. 예를들면, 이것은 소수성 중합체 물질 또는 소수성 중합체 물질 및 친수성 중합체 물질의 혼합물을 물-유기 용매 혼합물중에 용해시키고, 생성된 피복용액을 유동상 피복법, 팬 피복법 등에 의해 코어의 표면에 분무시킴으로써 쉽게 수행할 수 있다. 예를들면 팬 피복법에 따르면, 코어 물질을 피복 팬에 넣고, 피복 팬을 회전비키면서 소수성 중합체 물질 또는 소수성 중합체 물질 및 친수성 중합체 물질의 혼합물을 함유한 물-유기 용매를 스프레이 건(Spray gun)의 노즐을 통해 분무시키고, 이어서 피복물을 건조시킴으로써 실시가능하다. 이때, 필요에 따라, 탈크, 이산화티탄 등을 응집 방지제로서 첨가할 수도 있다.
이리하여 얻어지는 본 발명의 제제는 그대로 투여해도 좋고, 또는 그 제제가 과립 또는 세립상인 경우에는 캡슐에 충전해서 투여할 수도 있다.
본 발명의 방출 제어형 제제는 방출이 빠르다는 특징을 갖는다. 이것은, 피막이 다공성이어서 소화액이 투여 직후부터 제제의 내부로 침투해서 제약학적 활성 성분을 통해시키기 때문이다. 또한, 본 발명의 제제는 방출 속도가 피막의 다공도를 변화시킴으로써 쉽게 제어될 수 있음을 특징으로 한다. 예를들면 상기 활성 성분의 치료적으로 활성연 최소 혈액 농도는 그의 독성 혈액 농도에 근접하기 때문에 제약학적 활성 성분의 혈액 농도의 변동을 줄일 필요가 있는 경우에 있어서, 혈액 농도를 독성 농도 미만으로 유지시키면서 활성 성분의 치료 효과를 발휘하기 위해 피막의 다공도를 보다 작게 함으로써 활성 성분의 최대 및 최소 혈액 농도 사이의 변동을 최소화하는 것이 가능하다. 또한, 제약학적 활성 성분이 장기간 지속적인 작용을 발휘할 필요가 있는 경우에는 필름의 다공도를 작게 함으로써 장기간 동안 일정한 속도로 활성 성분을 방출시키는 것이 가능하다. 반면에, 활설 성분이 신속한 작용을 나타내도록 하고자 할 경우에는, 피막의 다공도를 크게 함으로써 투여 직후부터 활성 성분을 방출시키는 것이 가능하다.
게다가, 소수성 중합체 물질 및 친수성 중합체 물질로 구성되는 다공성 피막을 갖는 제제는 피막 자체의 다공도가 다공성 막의 일부를 구성하는 친수성 물질의 용해에 의해 더욱 커지기 때문에 투여 후 단시간내에 보다 신속하게 제약학적 활성 성분을 용해하고 방출시키는데 효과적이다.
뿐만 아니라, 본 발명의 제제는 소수성 중합체 물질의 치밀한 피막을 갖는 종래의 제제와 비교해서 내습성, 차광성, 내수성, 내마모성 등의 점에서 아무런 손색이 없다.
이상과 같이, 본 발명의 제제는 방출 제어에 있어서 우수함과 동시에, 종래의 제제가 갖는 장점을 그대로 갖는 것이다.
[실험예]
(1) 제제의 조제
입도 710-840㎛의 논퍼렐(구형 수크로오스 과립의 상품명, 프로인트(Freund)회사 제품) 1kg을 원심분리식 유동화 과립기(CF-360 EX 모델, 프로인트 회사 제품)에 넣어 회전시키고, 여기에 딜티아겜 염산염 분말 1kg을 서서히 첨가하면서, 수크로오스 400g을 함유하는 물-에탄을 용액(중량비=3 : 1)을 분무하여 논퍼렐의 주위에 부착시켰다. 이어서, 얻어진 딜티아젬 염산염 과립에, 에틸 셀룰로오스(에톡시 함량 ; 49.6%) 300g을 물-에탄을 혼합물(중량비=3 : 7, 2 8 또는 1.5 : 8.5) 2.7kg에 용해시킨 용액을, 온풍을 취입하면서 분무하였다. 분무 후 건조시킴으로써, 다공도가 각각 다른 다공성 에틴 셀룰로오스 피막을 갖는 딜티아젬 염산염 함유 제제를 얻었다.
(2) 방출 속도의 비교
상기에서 얻어진 각 제제를, 제11차 개정 일본 약전의 패들(paddle)법에 의한 용해율 시험 규정에 기인해서 웅해율 시험을 실시하였다.
(3) 결과
활성 성분(딜티아겜 염산염)의 용해율(%)는 하기 표 1에 표시한 바와 같다.
[표 1]
Figure kpo00002
주) *1 : A-C는 아래 제제를 표시한다.
A : 피복액의 용매로서 물-에탄올(3 : 7) 혼합물을 사용하여 얻은 제제
B : 피복액의 용매로서 물-에탄올(2 : 8) 혼합물을 사용하여 얻은 제제
C : 피복액의 용매로서 물-에탄올(1.5 : 8.5) 혼합물을 사용하여 얻은 제제
*2 :다공도는 상기 식[1]에 따라서 계산하였다.
상기 표1에서 명백한 것과 같이, 물-에탄을 혼합물중의 물의 비율이 작아짐에 따라서 피막의 다공도가 작아지고, 활성 성분을 100% 용해하기까지의 소요 시간이 많아진다는 것을 알 수 있다.
[실시예 1]
입도 710-840㎛의 논퍼렐 500g을 원심 분리식 유동화 과립기에 넣어 회전시키고, 여기에 테오필린(화학명 : 3,7-디히드로-1,3-디메틸-1H-퓨린-2,6-디온) 미세분말 1kg을 서서히 첨가하면서 수크로오스270g을 물 145m1에 용해시킨 용액을 분무하여 논퍼렐의 주위에 부착시켰다. 이어서, 얻어진 테오필린 과립1kg을 원심 분리식 유동화 과립기에 넣어 회전시키고, 이에 에틸 셀룰로오스 90g 및 히드록시프로필 셀룰로오스 10g을 물-에탄올(3 : 7)의 혼합물 1.9kg에 용해시킨 용액을 온풍을 취입하면서 분무하였다. 이어서 건조시킴으로써 다공성 에틸 셀룰로오스-히드록시프로필셀룰로오스 막으로 피복된 테오필린 과립 1.1kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.81이었다.
[실시예 2]
입도 710-840㎛의 논퍼렐 1kg을 원심 분리식 유동화 과립기에 넣어 회전시키고, 여기에 살리실산 나트륨 분말 1kg을 서서히 첨가하면서 수크로오스 400g 함유 물-에탄을 혼합물 800g을 분무하여 논퍼렐의 주위에 부착시켰다. 이어서 얻어진 살리실산 나트륨 과립 500g을 유동층 피복기에 넣어, 공기를 취입하여 취상 회전시키면서 에틸 셀룰로오스 100g을 물-에탄올(2 : 8)의 혼합물 900g에 용해시켜 탈크 50g을 가한 혼합물을 온풍을 취입하면서 분무하었다. 분무 후 건조시킴으로써 다공성 에틸 셀룰로오스 막으로 피복된 살리실산 나트륨 과립 600g을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.68이었다.
[실시예 3]
입도 500 내지 710㎛를 갖는 논퍼렐 1.33kg을 원심 분리식 유동화 과립기에 넣어 회전시키고, 여기에(+)- (2S,3S) -3-아세톡시 -8-클로로-5- [2- (디메틸아미노)에틸] -2,3-디히드로-2- (4-메톡시페닐)-1,5-벤조디아제핀-4(5H)-온 말레이트 미세 분말 1kg 및 숙신산 1.67g의 혼합물을 서서히 첨가하면서 1.957g의 물-에탄올(3 : 1) 혼합물중에 용해된 수크로오스 652g의 용액을 분무시켜서 논퍼렐 주위에 부착시켰다. 결과적으로, 얻어진 2kg의 과립들을 원심 분리식 유동화 과립기에 넣어 회전시키고 물-에탄올(3 : 7) 혼합물 1.8kg중에 용해된 에틸 셀룰로오스 190g 및 히드록시프로필 셀룰로오스 10g의 용액을 온풍을 취입하면서 거기에 분무시켰다. 이어서, 건조 후, 다공성 에틸 셀룰로오스-히드록시프로필 셀룰로오스 막으로 이복된 과립 2.2kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.85였다.
[실시예 4]
딜티아겜 염산염 300g, 락토오스 611g 및 옥수수 전분 150g의 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 30g 및 물 100ml과 함께 혼련시키고, 얻어진 입자를 분류해서 타정용 과립을 제조하였다. 이어서, 이에 스테아린산 마그네슘 8g을 가해서 회전식 타정기 (RT F-9-2-모델, 기꾸스이 세이사꾸쇼 제품)에 의해 타정하여, 직경 8mm의 정제를 얻었다. 얻어진 딜티아젬 염산염 함유 정제 500g을 피복 팬중에 넣고, 이에, 에틸 셀룰로오스를 5중량% 함유하는 물-에탄올 혼합물(3 : 7)을 상온에서 분무하였다. 이어서, 건조시킨 후, 다공성 에틸 셀룰로오스 막으로 피복된 정제를 얻었다. 얻어진 제제의 다공도는 0.67이었다.
[실시예 5]
실시예 1과 동일하게 해서 얻은 테오필린 과립(코어) 500g을 원심 분리식 유동화 과립기에 넣어, 이에 에틸 셀룰로오스 50g을 물-이소프로판을 혼합물(4 : 6)에 용해시킨 용액을 온풍을 취입하면서 분무하였다.
이어서, 건조함으로써 다공성 에틸 셀룰로오스 막으로 피복된 과립 약 500g을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.78이었다.
[실시예 6]
실시예 2와 같은 방법으로 얻은 살리실산 나트륨 과립(코어) 500g을 유동층 피복기에 놓았다. 탈크 50g을 물-아세톤(2 : 8)의 혼합물 900g중의 셀룰로오스 아세테이트 100g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 공기를 취입하면서 과립의 표면에 분무시켰다. 분무시킨 후 건조시킴으로써, 다공성 셀룰로오스 아세테이트 막으로 피복된 과립 600g을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.74이었다.
[실시예 7]
셀룰로오스 아세테이트 대신에 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 100g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1을 반복하여 다공성 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 막으로 피복된 과립 600g을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.78이었다.
[실시예 8]
실시예 3에서와 같은 방법으로 얻은 과립(코어) 1kg을 원심 분리식 유동화 과립기에 넣어 회전시키고 물-에탄올(3 : 7) 혼합물 900g중에 용해시킨 에틸 셀룰로오스 95g 및 폴리비닐 피롤리돈 5g의 용액을 온풍 취입시키면서 분무시켰다. 분무 후, 다공성 에틴 셀룰로오스-폴리비닐 피롤리돈 막으로 피복된 과립 1.1kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.81이었다.
[실시예 9]
에틸 셀룰로오스 95g 및 폴리에틸렌 글리콜 5g을 사용한 것을 제외하고 실시예 8을 반복해서 다공성 에틸 셀룰로오스 폴리에틸렌 글리콜 막으로 피복된 과립 1.1kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.79이 었다.
[실시예 10]
에틸 셀룰로오스 95g 및 메틸 셀룰로오스 5g을 사용한 것을 제외하고 실시예 8을 반복해서 다공성 에틸셀룰로오스-메틸 셀룰로오스 막으로 피복된 과립 1.1kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.82이었다.
[실시예 11]
에틸 셀룰로오스 95g 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 5g을 사용한 것을 제외하고 실시예 8을 반복해서 다공성 에틸 셀룰로오스-히드록시프로필메틸 셀룰로오스 막으로 피복된 과립 1.1kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공보는 0.76이었다.
[실시예 12]
에틸 셀룰로오스 95g 및 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 5g을 사용한 것을 제외하고 실시예 8을 반복해서 다공성 에틸 셀룰로오스-히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 막으로 피복된 입자 1.1kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.84였다.
[실시예 13]
에틸 셀룰로오스 95g 및 유드라기트 L 5g을 사용한 것을 제외하고 실시예 8의 방법을 반복하여 다공성 셀룰로오스-유드라기트 L막으로 피복된 과립 1.1kg을 얻었다. 얻어진 제제의 피막의 다공도는 0.79였다.

Claims (10)

  1. (a) 제약학적 활성 성분을 함유하는 코어와, (b) 이 코어의 표면 위에 소수성 중합체 물질 또는 소수성 중합체 물질과 친수성 중합체 물질의 혼합물을 함유하는 물-유기 용매의 흔합물을 분무함으로서 형성된, 하기 식으로 정의되는 다공도가 약 0.4 내지 0.9인 다공성 피막을 포함하는 방출 제어형 제제.
    Figure kpo00003
  2. 제1항에 있어서, 상기 다공성 피막이 약 0.5 내지 0.85의 다공도를 갖는 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 다공성 피막이 소수성 중합체 물질 1중량부에 대해서 친수성 중합체 물질을 0.05 내지 0.5중량부 포함하는 것인 제제.
  4. 제1항 또는 3항에 있어서, 상기 소수성 중합체 물질이 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 폴리비닐 에스테르 및 4차 암모늄 알킬기를 가진 아크릴산 중합체로 이루어지는 군중에서 선택된 1종 이상의 것인 제제 .
  5. 제1항 또는 3항에 있어서, 상기 친수성 물질이 수용성 중합체 물질, 장 용해성 중합체 물질, 위 용해성 중합체 물질 및 장 용해성이면서 위 용해성인 중합체 물질로 이루어지는 군중에서 선택된 1종 이상의 것인 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 수용성 중합체 물질이 황산기를 가질 수 있는 다당류, 히드록시알킬기를 갖는 다당류, 카르복시알킬기를 갖는 다당류, 메틸 셀룰로오드, 폴리비닐 피리돈, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 군중에서 선택된 1종 이상의 것이고, 장 용해성 중합체 물질이 카르복시알킬 셀룰로오스, 이염기산의 모노에스테르 결합을 갖는 셀룰로오스 유도체, 이염기산의 모노에스테르 결합을 갖는 폴리비닐 유도체, 말레산-비닐 공중합체 및 아크릴칸계 중합체로 이루어지는 군중에서 선택된 1종 이상의 것이고, 위 용해성 중합체 물질이 일- 또는 이치환 아미노기를 갖는 셀룰로오스 유도체, 일- 또는 이치환 아미노기를 갖는 폴리비닐 유도체 및 일치환 아미노기를 갖는 아크릴산 중합체로 이루어지는 군중에서 선택된 1종 이상의 것이고, 장 용해성이면서 위 용해성인 중합체 물질이 비닐 피리딘-아크릴산계 공중합체, 일-또는 이치환 아미노기를 갖는 카르복시메틸 다당류 및 폴리비닐 아미노산계 유도체로 이루어지는 군중에 선택된 1종 이상의 것인 제제
  7. 제1항 또는 6항에 있어서, 상기 다공성 피막이 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 코어내에 유기산이 제약 활성 성분과 함께 함유된 것인 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기산이 숙신산인 제제.
  10. 제약학적 활성 성분을 함유하는 코어 물질을 소수성 중합체 물질 또는 소수성 중합체 물질과 친수성 중합체 물질의 혼합물을 함유하는 물-유기 용매의 혼합물로 분무 피복시켜서 코어의 표면에 하기 식으로 정의되는 다공도가 약 0.4 내지 0.9인 다공성 피막을 형성하는 것을 포함하는 방출 제어형 제제의 제조 방법.
    Figure kpo00004
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