PT90153B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada - Google Patents
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Description
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a novas composições farma_ ceuticas de libertação controlada e a um processo para a sua preparação .
São jã conhecidas as composições farmacêuticas em que os núcleos que contêm o fãrmaco são revestidos por películas compac tas de substâncias poliméricas hidrofóbicas.
Tais composições são vantajosas na medida em que possuem excelente resistência a ãgua, resistência ã luz, resistência ã humidade, resistência ã erosão, estabilidade durante a armazenagem, etc.
Contudo, uma composição que possua uma película compacta de uma substancia hidrofobica apresenta desvantagens, na medida em que a velocidade de libertação do fãrmaco contido no seu interior e lenta, e ainda porque o fãrmaco não pode ser completamente libertado.
Por outras palavras, a libertação do fãrmaco é devida a diferença de concentração ou ã diferença de pressão osmótica en
-2tre o interior e o exterior da composição, a qual é criada por dissolução do fãrmaco até a concentração saturada com fluidos supurativos que penetraram no interior através da película. Con tudo, uma vez que a película compacta de uma substancia hidrofo bica possui poucos espaços abertos, a penetração do fluido atra vés da película ê lenta e mesmo quando for possível criar uma diferença de pressão osmótica suficiente para libertar o fãrmaco para o exterior, a velocidade de dissolução não Ó suficiente devido ã pequena ãrea total de espaço aberto que contribui para a libertação.
Como método para a resolução deste problema conhece-se um processo em que as partículas de uma substância solúvel em ãgua são embutidas na película de uma substância polimérica hidrofõbica de modo que a película possa tornar-se porosa nos Órgãos de digestão por dissolução e eliminação da referida substância solúvel.
Contudo, este método continua a ser desvantajoso, na medida era que ê necessário um dispositivo especial para embutir uma substância solúvel em agua na pelicula, e na medida em que e necessário utilizar diversos aditiyos tais como agentes disper santes, plas tificantes, agentes anti-agregação, etc., o que tor na a preparação complicada. Alem disso, mesmo que a película se torne porosa nos Órgãos de digestão, a sua porosidade serã afectada pela dimensão das partículas de substancia solúvel em ãgua ou pelo grau de dispersão da referida substancia na película , pelo que a porosidade nao poderá ser controlada com exactidão.
-3Sumario da Invenção
Na presente invenção estudou-se intensamente a possibiH dade de proporcionar a libertação controlada ao mesmo tempo que se mantêm as vantagens de uma composição que possui uma película compacta de uma substancia polimêrica hidrofóbica, tais como a grande resistência física, a boa estabilidade durante a armazenagem, etc. Em consequência foi possível obter uma película porosa de uma substância polimêrica hidrofóbica sobre a superf-icie de um núcleo, e descobriu-se também que se pode obter uma composição farmacêutica de libertação controlada com uma velociadde de disso lução desejada, efectuando o controlo da porosidade da película.
Noemadamente, de acordo com a presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica de libertação controlada con£ tituída por um núcleo que contém um ingrediente farmaceuticamente activo e por uma película porosa de uma substância polimêrica hidrofóbica, sendo o referido núcleo revestido com a referida película porosa. Além disso, proporei ona-se um método para a prepara, ção da referida composição.
Descrição dos Aspectos Preferidos
Na presente invenção, o núcleo que se pretende revestir com a película porosa não estã parti cul armente limitado a uma for; ma específica, podendo utilizar-se adequadamente quaisquer formas tais como as pastilhas lisas, pílulas, grânulos, graos , etc. Toda^ yia,é preferível utilizar um granulado sob a forma de grânulos, grãos, etc., de preferência sob a forma de grânulos com partícu-4 las de dimensões medias compreendidas entre cerca de 3u0 )im e cer ca de 2000 yjm, particularmente entre cerca de 5u0 um e cerca de 850 um . Não e necessário que o núcleo da presente invenção seja hidrofobico, mas pode utilizar-se adequadamente tanto os núcleos solúveis em agua como os núcleos insolúveis em agua.
núcleo pode conter uma ampla diversidade de excipientes englobando os diluentes, ligantes, lubrificantes, agentes anti-agregação, tampões, que sejam conyencionalmente utilizados nesta especialidade. Por exemplo, e possível englobar como diluentes os açúcares tais como sacarose, lactose, mamto I, glicose, etc., amido, celulose cristalina, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactato de cãlcio, etc., como ligantes ê possível incluir álcool poIiviní1ico, ãcido po1iacríIico, ácido po1ime tacrílico, polivini1pirro1idona, glicose, sacarose, lactose, maltose, sorbitol, m_a nitol, hidroxieti1cel ul ose, hidroxipropiImeti1-celulose, hidroxipropi1celulose, polietilenogIicòis, goma arábica, gelatina, agar, amido, etc. Como lubrificantes e como agentes anti-agregação é possível Incluir talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sílica coloidal, ácido esteárico, ceras, Óleo endurecido, p£ 1ieti1enoglicois , benzoato de sodio, 1auri1-sul fato de sodio, 1 a£ ril-sulfato de magnésio, etc. Além disso, é Dossivel incluir como tampões ácidos orgânicos tais como o ãcido fumãrico, acido suc cínico, acido cítrico, acido malico e respectivos sais·.
A substancia polimérica hidrofobica que constitui a película porosa não ê particularmente limitada desde que tenha possibilidade de formar uma película e seja insolúvel em ãgua mas solúvel num dissolvente orgânico miscível com a agua. Os Exemplos de tais su
bstâncias poliméricas hidrofóbicas podem englobar eter celulósico, éster celulósico, éster po1iviní1ico, polímeros do tipo aci-, do acrílico que comportem um grupo altui1-amonio quaternário, etc. Especificamente, pode englobar-se, por exemplo, etilcelul£ se, butilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose , acetato de polivinilo, butirato de polivinilo; Eudragit RSnome co mercial de Rohm Pharma, designação química: copolímero de acriljj to de eti1o/metacri 1 ato de me ti Io/metacri1 ato de cloreto de trim£ tilamÓnio-eti1 o), etc., e entre estes, as substâncias poliméricas hidrofóbicas preferidas podem englobar, por exemplo, etilcelulose, butilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose ou Eudragit RS, etc. Entre estas, dã-se preferencia particular ã etilcelulose e ao acetato de celulose, sendo mais preferida aetil celulose. A etilcelulose pode ser sobretudo de preferência uma etilcelulose insolúvel em agua possuindo, por exemplo, um teor de grupos etoxi compreendido entre 4U e 55% aproximadamente, oartic£ larmente entre cerca de 43% e 51%, com uma viscosidade /viscosidade medida para uma concentração de etilcelulose a 5% numa mist£ ra de to 1 ue noe ta η o 1 (4:1 J a 25° C/ compreendida entre cerca de 4 e cerca de 350 cp.
A película porosa da presente invenção pode ser diferente de uma película porosa constituída apenas por uma substância polimerica hidrofõbica, pode ser uma película porosa constituída oor uma substancia polimerica hidrofõbica e pode ser uma substância poliroÓrica hidrofõbica. Neste caso, como substancia polimerica hidrofjr lica pode utilizar-se adequadamente uma substância polimerica solúvel em agua, uma substância polimerica enterrca, uma substância polimerica solúvel no suco gástrico, e uma substancia polimerica
-6simuitaneamente entérica e solúvel no suco gástrico.
Os Exemplos de substancias poliroéricas solúveis em ãgua podem englobar os poli-sacaridos que comportam opcionaImente um grupo acido sulfúrico tais como pululano, dextrina, alginato de metal alcalino, etc.; poli-sacaridos que comportam um grupo hidro xi-alquilo ou um grupo carboxi-alqui 1 o tais como hidroxipropi1 celulose, hidroxipropilmeti1-celulose, carboximeti1celulose de sõdio, etc.; pode incluir-se meti 1celu1ose , po1ivini1 pirro1idina , ãlcool po1ivinílico . ou polietilenoglico I , etc. tntre estas, as substancias polimêricas solúyeisem ãgua a que se da a maior preferencia podem englobar hidroxipropi1celu1ose ou polieti1enog1icol .
Como substancia polimérica entérica é possível utilizar uma substância polimérica que possua a capacidade de formar uma película e que seja solúvel em ãgua, de pH 5 ou superior, incluir^ do, por exemplo, (1) carboxialquiIcelulose , (2) derivados de cel£ Iose que possuam uma ligaçao mono-ester de acido dibãsico, (3) derivados de polivinilo possuindo uma ligação mono-éster de acido dibãsico, (4) copolímero de yinilo/ãcido maleíco ou (5) polímero do tipo acido acrílico, etc. Os exemplos específicos- de (1) podem englobar carboximeti1celulose; os exemplos específicos de (2) podem englobar ftalato de acetato de celulose, succfnato de acetato de celulose, ftalato de metilcelulose , ftalato de hidroximeti I-cel ul ose , ftalato de hidroxipropi lmeti I-cel ul ose , s-uccinato de acetato de hidroxi propi Imetil-ce I ul ose e semelhantes·; os exemplos específicos de (3) podem englobar mono-ésteres de acido dibãsico de polímeros vinílicos tais como ftalato de ãlcool polivi-7nilico, ftalato de butirato poliviní l ico , ftalato de polivinilac£ toacetal e semelhantes; os exemplos específicos de (4) podem englobar copolímeros de anidrido mal ei co-acetato de vinilo, copolj_ meros de anidrido maleico-éter bati 1 vini1ico , copolímeros de roono-ester de acido mal eico-estireno; e os exemplos específicos de (5) podem englobar copolímeros de acido metacrí1ico-acri I ato de metilo, copolímeros de acido acrílico-estireno, copolímeros de acrilato de octilo-acido metacrílico-acri1 ato de metilo, Eudragit L e S (nomes comerciais de Rhom-Pharma, copolímeros de metacrila^ to de metilo-ãcido metacríIico), etc. tntre estas, as substancias poliméricas entéricas mais preferidas são carboxímeti 1ceιulose , succinato de acetato de hidroxipropilmeti 1-celulose ou Eudragit
L.
Além disso, como substancia polimêrica solúvel no suco gástrico pode utilizar-se qualquer substância polimêrica solúvel em água de pH 6 ou inferior e com capacidade para formar uma pe lí cuia, incluindo por exemplo, (a) derivados de celulose que compor tem um grupo amino mono- ou d)- substituído, (b) derivados de polivinilo que comportem um grupo amino mono- ou di-substituído , (c) polímeros de ácido acrílico que comportem um grupo amino mono-substituído, etc. Os exemplos específicos de (a) podem englobar benzilaminometi1-celulose, dieti1aminome ti l-celulose, piperidileti I-hidroxieti 1celu1ose , acetato de dietilamino acetato de celulose, etc. Os exemplos específicos de (b) podem englobar copolimeros de acetato de vini1o-viηΐ Idieti lamina , copolímeros de aceta_ to de vinilo-vinilbenzilamina, acetato de d i e t i 1 a m i η o - ρ o 1 i v t n i 1 aceta! , copolímeros de acetato de a cetoacetal vi ni'1 o-vi ni l pi peri di lo, pol idietil ami nometi 1-estireno , etc., e os e-xemplos específi;
-8cos de (c) podem englobar Eudragit E (nome comercial da Rohm-Pharma, copolímeros de metacrilato de me ti 1o-metacri1 ato de buti1o-metacri 1 a to de dimeti1aminoeti1 o] , metacrilato de polidimeti 1 aminoeti 1 o , etc. Entre estas, as substancias polimericas solúveis no suco gástrico mais preferidas sao o acetato de dimetij amino-polivini1acetal ou Eudragit E.
Como substancia simultaneamente polimérica entérica e s£ lúvel no suco gástrico pode utilizar-se uma substancia polimérica com capacidade de formar uma película e que seja sol-vel em água, de pH 4,5 ou inferior e em água de pH 6 ou superior, inc 1 ui£ do copolímeros do tipo ácido acrílico-viniIpiridina , poli-sacaridos de carboximeti1 o que comportam um grupo amino mono ou di-substituído ou um derivado do tipo po I ivini I-aminoãcido. Os exemplos específicos de copolímeros do tipo ácido acrí 1 ico-vini 1 pi ri dina podem englobar os copolímeros de ácido metacrí1ico/metacrilato de meti 1ο/2-meti 1-5-vini 1 pi ridina, copolímeros de ácido metacríl i co/acri 1 ato de meti Iο/2-meti1-5-vini1 pi ridina , copolímeros de estireno/ãcido metacrí!ico/2-vinil-5-etilpiridina, copolímeros de acrilato de metio/ãcido metacrílico/2-vinil-5-etiIpiridina , copolímeros de acrilato de metilo/acido metacrí!ico/2-νιni lpi ri dina, copolímeros de acrfnol itrilo/acído metacrf1Tco/2-vfni1piri dina, etc. Os exemplos dos poli-sacaridos de carboximeti 1 o ue comportam um grupo amino mono- ou di-substituído podem englobar amido de carDOximeti1 piperidi1 o, carboximeti l-benzi Iaminoce1u1ose, etc., e os exemplos específicos de derivados do tipo polivini1-aminoãcido podem englobar pol i-2-(vinilfeni1j-gIicina, copolímeros de estireno-N-vini1glicina , etc.
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A associaçao da substancia poliroêrica htdrofõbica com a substancia polimêrica hidrofTlica nâo e particularmente limitada, mas como associaçao preferida pode incluir-se uma associação de uma substancia polimêrica hidrofobica com uma substancia polimêrica solúvel em ãgua ou com uma substancia polimêrica entérica. Como associaçao particularmente preferida pode utilizar-se uma associa^ ção de etilcelulose com succinato de acetato de hidroxipropi1 celulose, carboxietiImeti l-celulose ou nidroxipropilmetil-celulose. A proporção entre a substancia polimêrica hidrofobica e a substãji cia polimêrica hidrofTlica deverã estar, de preferência, compree_n dida entre 0,05 e 0,5 partes em peso da substância Dolimêrica hj drofTlica para uma parte em peso da substancia polimêrica hidrofõbica.
A película porosa constituída pela substância polimêrica hidrofobica ou por uma associação da substância polimêrica hidro fõbica e da substância polimêrica hidrofTlica apresenta geralme_n te o aspecto de esponja, e possui poros regulares ou irregulares de dimensões microscópicas, os quais comunicam uns com os outros.
A porosidade da pelTcula porosa ê representada pela formula (I)J (peso total da pe 1 icul a) / (vo 1 ume total da pelTcula) i --;-:—;—_—:—:----—_—:(densidade relativa real da pelTcula)
Em geral, a porosidade deyera apresentar um valor apropriado compreendido entre 0,4 e 0,9, partrcularmente entre 0,5 e 0,85,
-10A espessura da película pode ser contromada pela quantidade de substância polimérica hidrofÕoica relativa ao núcleo, seja do desejável que se utilize a substancia polTmerica hidrofobica numa preparação compreendida entre cerca de 3 e 100% p/p, particularmente entre cerca de 5 e 50% p/p tomando como base o peso do núcleo. Quando se utiliza a substancia polimérica hidrofobica em associaçao com a substancia polimérica hidrofílica, a quantidade total de ambas as substancias polimêricas devera estar, de preferência compreendida no intervalo anteriormente referido.
Na composição da presente invenção, controlando adequada, mente a espessura e a porosidade, e possível elaborar uma composição que tenha uma velociade de dissolução desejada. Por exemplo, quando o ingrediente farmaceuticamente activo contido no nú cleo for um farmaco que deva produzir ura efeito farmacêutico ao fim de um curto período após a administração, è preferível fazer a película roais fina e a sua porosidade maior, ao passo que para o caso de um farmaco para o qual se pretenda uma libertação persistente durante um período prolongado ê preferível fazer a pelí cuia mais espessa e a sua porosiade menor.
Como ingredinte farmaceuticamente activo que venha a estar contido no referido núcleo, ê possível utilizar-se qualquer farmaco susceptíyel de administração oral sem quaisquer limitações. Os exemplos de tais ingredintes farmaceuticamente activos podem englobar vitaminas, aminoácidos, pêptidos, compostos quimi£ terapêuticos, agentes que afectem os órgãos- respiratórios, expe£ torantes anti-tússicos , agentes anti-tumor, fãrmacos autonômicos, agentes neuropsi cotrÕpicos-, relaxantes -musculares-, fãrmacos que
-11ί afectera os órgãos ae digestão, agentes anti-histâminicos, antTd£ tes, sedativos hipnóticos, anti-epi1êpticos , compostos antiflogTs_ ticos analgésicos antipiréticos, cardiotonicos, compostos anti-arritmicos, diuréticos hlpotensivos , vasodi Iatadores , agentes , hipolipidémicos , analépticos alimentares, anticoagulantes, compo^ tos hepáticos, agentes para diminuir o açúcar no sangue, agentes hipotensores, etc.
A composição da presente invenção pode ser produzida revestindo por aspersão um núcleo contendo o ingredinte farmaceuticamente activo, com uma mistura de ãgua/di ssol vente orgânico cori tendo uma substância polimérlca hidrofobica ou com uma misqura de uma substância polimêrica hidrofobica e de uma substância polimérica hidrofTlica para proporcionar uma película porosa da r_e ferida substância ou substâncias poliméricas- sobre a superfície do núcleo.
A preparaçao de um núcleo pode ser efectuada de acordo com métodos convencionais conforme descrito em Reim’ngton's Pharmace uti ca 1 Science, 17th ed., p.p. 1 603 a 1 632 , p.p. 1 633 a 1643 (Mark Publishing Company, publicado em 1985). Por exemplo, pode preparar-se o núcleo misturando um composto farmacêutico com um excipiente ou excipientes adequados (isto é, dfluentes, ligantes, lubrificantes, etc.) e fazendo depois a granulação da mistura de acordo com o método de granulaçao por extrusao a húmido, método de granulação rotatiyo, método de granulação em leito fluiddisado, etc.). Em alternativa, pode preparar-se o núcleo de acordo com o método de granulação rotativo, o método de revestimento em autoclave, o méotodo de revestimento em leito fluidisado, etc.,
em que se adiciona, pouco a pouco, o composto farmacêutico ou uma mistura do composto com um excipiente ou excipientes, às partículas de veículo inerte, ao mesmo tempo que se vai aspergindo uma solução de um ligante dissolvido num dissolyente adequado tal como a agua, um álcool inferior (metanol, etanol, propanol, isopropanol , butanol, etc.), uma alcanona inferior (acetona, metiletilcetona, etc.), clorofórmio, diclorometano, dicloroetano ou uma mistura destes compostos, sobre a superfície das partículas do veículo inerte. Neste caso, como partículas de veículo inerte pode utilizar-se adequadamente, por exemplo, as partículas que se preparara a partir de sacarose, lactose, amido, celulose, cristalina, etc. Tais partículas de veículo deverão possuir, de pref£ rencia, partículas com uma dimensão media compreendida enrte cer ca de 300 um e cerca de 1500 um.
Ao reyestir-se o núcleo com uma película porosa, pode utj lizar-se como dissolvente orgânico que forme uma mistura dissolvente com a ãgua, qualquer dissolvente que possa dissolver a substancia polimêrica hidrofõbica, sem limitação particular, incl£ indo, por exemplo, os alcanõis inferiores tais como o álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropí1ico, ãlcool n-propílico, ãlcool n-butílico, ect., alcanonas inferiores tais como acetona, me ti 1 eti I cetona , etc., acetonitri 1 o e semelhantes·. Entre estes, os dissolyentes mais preferidos são os alcanõis inferiores, sendo parti cul armente preferidos como dissolventes- o ãlcool etílico e o álcool i sopropí1 ico. A proporção da mistura entre a agua e o dissolvente orgânico varia adequadamente no intervalo compree_n dido entre 9 e U,5 yolumes de dissolvente orgânico para um volume de agua, podendo a porosidade da película poros-a constituída
-13ί pela substância polimérica hidrofobica ou por unja associação da substancia polimerica hidrofobica e da substância polimerica h_£ drofílica ser facilmente controlada por variação da referida pr£ porção. Como regra geral, a porosidade da película porosa aumeja ta com a proporção de ãgua na mistura agua/dissolvente orgânico e diminui quando aumenta a proporção do dissolvente orgânico.
A concentração da substância polimerica hidrofobica na mistura agua/dissolvente orgânico devera estar, de preferencia , compreendida enter 2 e 30% p/p. Do mesmo modo, quando se utiliza uma substancia polimerica hidrofobica em associaçao com uma substância polimerica hidrofílica, a concentração total de ambas as substancias poliméricas devera estar, de preferncia, compreen dida no intervalo anteriormente referido.
revestimento por aspersão pode ser efectuado de acordo com qualquer método de revestimento convencional. Por exemplo , pode efectuar-se facilmente dissolvendo uma substância polimêrica hidrofobica ou uma associação de uma substancia polimerica hj drofõbica e de uma substancia polimerica hidrofílica numa mistura agua/dissolvente orgânico e aspargindo com a solução de reve£ timento resultante a superfieie de um núcleo de acordo com o método de revestimento em leito fluidisado, o método de revestime_n to em autoclave, etc. Por exemplo, é possível executar o método de revstimento em autoclave colocando os núcleos num tambor de revestimento, aspergindo uma mistura de ãgua/dissolvente orgânico contendo uma substância polimerica hidrofobica ou uma assoeija ção de uma substancia polimerica hidrofobica e de uma substância polimerica hidrofílica através de um bocal de uma pistola de as-14persão, ao mesmo tempo que vai rodando o referido tambor de revestimento, e depois procede-se a secagem do revestimento.
Decorrido este período, se necessário, pode também adicionar-se como agente anti-agregação talco, diõxidoe titãnio, e tc.
A preparação farmacèuticada presente invenção assim obtida pode administrar-se tal como referido ou pode ser administrada em capsulas cheias com a referida composição quando esta se apresentar sob a forma de grânulos.
A composição farmacêutica de libertação controlada da pre sente inyenção caracteriza-se por possuir um rápido início de libertação. Isto sucede porque a película e porosa permitindo que os fluidos supurativos penetrem no interior da preparação e dissolvam o ingrediente farmaceuticamente activo imediatamente após a administração. Alem disso, a composição da presente invenção caracteriza-se pelo facto de a velocidade de libertação poder ser facilmente controlada yariando a porosidade da película, Por exem pio, no caso em que seja necessário reduzir a variação do nível do ingrediente farmaceuticamente activo no sangue pelo facto de o nível mínimo no sangue do referido ingrediente activo terapeuticamente eficaz estar próximo do corresponde nível toxico no sangue, é possível minimizar a variação entre as respectivas conceji trações maxima e mínima no sangue mediante menor porosidade da película, no sentido de obter o efeito terapêutico do ingrediente actiyo ao mesmo tempo que se mantém o correspondente nível no sangue inferior ao nível tóxico, Alem disso, no caso em que se
-15deseje que o ingrediente farmaceuticaxente activo desempenhe uma acção de longa duração, é possível libertar o ingrediente activo a uma velocidade constante durante um período prolongado mediante uma menor porosidade da película. Por outro lado, no caso em que se pretenda que o ingrediente activo desempenhe uma acção ra pida, é possível libertar o ingrediente activo imediatamente apos o momento de administração mediante uma maior porosidade da pelí cuia.
Alem disso, a composição farmacêutica com uma película poroso constituída por uma substancia polimerica hidrofobica e por uma substância polimérica hidrofílica ê eficaz Dara dissolver e libertar o ingrediente farmacêutico mais rapidamentee num perÍ£ do roais curto apos a administração, uma vez que a própria porosj_ dade da película se torna maior por dissolução da substância hidrofílica que constitui uma parte da película porosa.
Por outro lado, a composição da presente invenção não é de modo nenhum inferior no que diz respeito a resistência a humj_ dade, a propriedade de blindagem contra a luz, â resistência a agua, e a resistência a erosão quando comarada com com-osições conhecidas que possuam uma película compacta de uma substancia polimérica hidrofobica.
Conforme se descreyeu antes, a preparação da presente i£ venção e excelente no que diz respeito ã libertação controlada e ao mesmo tempo mantém as- vantagens apresentadas pelas composições conhecidas na especialidade.
-16Exemplos Experimentais (1) Preparação da composição:
Colocou-se e agitou-se um quilograma de Nonpareil (nome comercial de grânulos esféricos de sacarose preparados por Freund) com partículas de dimensões compreendidas entre 710 e 840 un, nun granulador centrífugo fluidisante (modelo CF-360 EX, fabricado por Freund) e depois adieionou-se-1he gradualnente 1 Kg de po de cloridrato de diltiazem ao mesmo tempo que se aspergia com uma solução de ãgua/etanol (relação em peso - 3:1) contendo 4QQ g de sacarose, para recobrir o Nonpareil. Subsequentemente os grânulos de cloridrato de diltiazem obtidos foram aspergidos com uma solução de reyestimento de 300 g de e ti 1 ce 1 u 1 os-e (teor em etoxi :
: 49,6%) dissolvida em 2,7 Kg de uma mistura de ãgua/etanol (relação em peso = 3:7 ; 2:8 ou 1,5:8,5) ao mesmo tempo que se ins£ flava ar quente. Secando apõs a aspersão obtém-se composições que contêm cloridrato de diltiazeme têm películas oorosas de etij_ celulose com porosidades diferentes.
(2) Comparação da Velocidade de libertação:
Para as composições obtidas- respectivas conforme se descrevem antes, procedeu-se aos ensaios de di s-s-ol ução de acordo com o ensaio de dissolução normalizado do método de Paddle descrito na 11a. edi ção revi s ta de Japanese Pharmacopoei a , /
A percentagem de dissolução do ingrediente activo (clori drato de diltiazem) e a que se apresenta no Quadro 1.
Quadro 1 (3) Resultados:
| Preparação | Porosidade | percentagem de dissolução | ||
| (*1) | (*2) | 4 horas | 10 horas | 24 horas |
| A | 0,83 | 34 | 77 | 100 |
| B | 0,54 | 20 | 53 | 86 |
| C | 0,42 | 17 | 34 | 52 |
(nota) :
* 1; A - C representam as composiçoes seguintes:
A: composição oobtida por utilização de uma mistua agua/ /etanol (3:7) como dissolvente da solução de revestimento;
B: composição obtida por utilização de uma mistura agua/ /etanol (2:8) como dissolvente da soluçãode revestimento;
C: composição obtida por utilização de uma mistura ãgua/ /etanol (1,5:8,5) como dissolvente da solução de revestimento;
* 2; calculou-se a porosidade de acordo com a fórmula (I) referj_ da antes.
-18Conforme e evidente a partir do Quadro I, pode verificar-se que ã medida que diminui a proporção de ãgua na mistura ãgua/ /etanol, diminui a porosidade da película e aumenta o tempo necessário para dissolver 100% do ingrediente activo.
Exemplo 1
Colocou-se e agitou-se 500 g de Nonpareil com partículas de dimensões compreendidas entre 710 e 840 um num granulador ceja trífugo fluidisante e adicionou-se-1he graduaímente 1 Kg de põ fino de teofilina (designação química: 3,7-di-bidro-1,3-dimeti1-1H-purina-2,6-diona) ao mesmo tempo que se aspergia uma solução de 270 g de sacarose dissolvidos em 145 ml de ãgua para recobrir o Nonpareil. Seguidamente, colocou-se e agitou-se 1 Kg de grânjj los de teofilina assim obtidos num granulador cnetrífugo fluidisante e aspergiu-se uma solução de 90 g de etilcelulose e de 10 g de hidroxipropi1celulose dissolvidos em 1,9 Kg de uma mistura de ãgua/etanol (3:7) ao mesmo tempo que se insuflava ar quente. Em consequência, apos a secagem, obteve-se 1,1 Kg de grânulos de teofilina reyestidos- com uma Delícula porosa de etilcelulose/hidroxipropilcelulose.
A composição obtida tinha uma película porosa com uma po rosidade de 0,81.
Exemplo 2
Colocou-se e agitou-se 1 Kg de Nonpareil com partículas de dimensões compreendidas entre 710 e 840 um num granulador cen
trífugo fluidisante e adicionou-se-lhes gradual-mente 1 Kg de põ de salicilato de sodio ao mesmo tempo que se aspergia 800 g de uma mistura de ãgua/etanol contendo 400 g de sacarose para que aderisse ao Nonpareil. Subsequentemente colocou-se 500 g dos grã nulos de salicilato de sodio assim obtidos num revestidor de 1ej to fluidisado e, sob rotação forçada com insuflação de ar, fez-se a aspersão de uma mistura de 100 g de etilcelulose dissolvidos em 900 g de uma mistura de ãgua/etanol (2:8) a que se havia adicionado 50 g de talco, ao mesmo tempo que se insuflava ar quente. Depois de se secar apos a aspersão obteve-se 600 g de grânulos de salicilato de sodio revestidos com uma película poro sa de etilcelulose. A composição obtida apresentou uma película porosa com uma porosidade de 0,68.
Exemplo 3
Colocu-se e agitou-se 1,33 Kg de Nonpareil com partículas de dimensões compreendidas entre 500 e 710 um num granulador centrífugo fluidisante e adicionou-selhe gradualmente uma mistura de 1 Kg de pÕ fino de maleato de (+)-(2S,3S)-3-acetoxi-8-cloro- 5-/l· - (di meti 1 ami no) - é ti U - 2,3 - di - hi dro - 2 - (4-metoxi f eni 1 ) -1 ,5-beji zodiazepina-4(5H)-ona e de 1,67 g de acido succínico ao mesmo tem po que se aspergia uma solução de 652 g sacarose dissolvidos em 1 957 g de uma mistura de ,agua/etanol (3:1) para recobrir o Nonpareil. Seguidamente, colocou-se e agitou-se 2 Kg de grânulos assim obtidos num granulador centrífugo fluidisante e aspergiu-se uma solução de 190 g de etilcelulose e de 10 g de hidroxipro pilcelulose dissolvida em 1,8 Kg de uma mistura ãgua/etanol (3:7), ao mesmo tempo que se insuflava ar quente. Depois, apos a seca-20-
gem, obteve-se 2,2 Kg de grânulos revestidos- com uma pelTcula p£ rosa de eti1celulose/hidroxipropi1celulose .
A composição obtida apresentou uma pelTcula porosa com uma porosidade de 0,85.
Exemplo 4
Amassou-se uma mistura de 300 g de cloridrato de diltiazem, 611 g de lactose e 150 g de amido de milho com 30 g de pol/ vini1pirro1idona e com 100 ml de ãgua e depois procedeu-se ã clas^ sificação das partículas obtidas para se obterem grânulos para pastilhas. Seguidamente, adicionou-se aos grânulos 8 g de estea_ rato de magnésio e fez-se a preoaração da mistura em pastilhas numa maquina de fazer pastilhas por sistema rotativo (modelo RT F-9-2, fabricada por Kikusui Seisakusho) tendo-se obtido pasti_ lhas com 8 mm de diâmetro. As pastilhas obtidas (500 g) contendo cloridrato de diltiazem foram colocadas numa autoclave de revestimento e sobre elas aspergiu-se uma mistura de ãgua/etanol (3:7) contendo 5% p/p de eti1celulose, a temperatura ambiente . Seguidamente, apos a secagem, obteve-se as Dastilhas revestidas com uma pelTcula porosa de etilcelulose.
A composição obtida apresentou uma pelTcula porosa com uma porosidade de 0,67.
Exemplo 5
Colocou-se 500 g de grânulos de teofilina (núcleos) ob-21tidos pelo mesmo processo do Exemplo 1 num granulador centrífugo fluidisante e sobre eles aspergiu-se uma solução de 50 g de etilcelulose dissolvidos numa mistura de agua/isopropanol (4:6) enquanto se insuflava ar quente. Seguidamente, apos a secagem, obteve-se 500 g de grânulos revestidos com uma película porosa de eti1celulose.
A composição obtida tinha uma película porosa com uma p£ rosidade de 0,78.
Exemplo 6
Colocou-se 500 g de grânulos de salicílato de sódio (núcleos) obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 2 num dispositivo de revestimento de leito fluidisado, Adicionou-se 50 g de talco ã solução de 100 g de acetato de celulose em 900 g de uma mistura de ãgua/acetona (2:8) e aspergiu-se a mistura sobre a superfície dos grânulos enquanto se insuflava ar quente. A S£ cagem após a aspersão permitiu obter 600 g de grânulos revestidos com uma película porosa de acetato de celulose.
Os grânulos obtidos apresentaram uma película porosa com uma porosidade de 0,74.
Exemplo 7
Repediu-se o Exemplo 1 coro a excepção de se terem utilizado 100 g de butirato de acetato de celulose em vez de acetato de celulose para proporcionar 600 g de grânulos revestidos com
uma película porosa de buttrato de acetato de celulose.
A preparação obtida apresentou uma película porosa com uma porosidade de 0,78.
Exemplo 8
Colocou-se e agitou-se 1 Kg de grânulos (núcleos) obtidos por um processo idêntico ao do Exemplo 3 num granulador centrífugo fluidisante e sobre eles aspergiu-se uma solução de 95 g de etilcelulose e 5 g de poliyinilpirrolidona dissolvidos- em 900 g de uma mistura de ãgua/etanol (3:7), enquanto se Insuflava ar quejn te. A secagem apos a aspersão permitiu obter 1,1 Kg de grânulos revestidos com uma película porosa de etilcelulose/po1ivini1 pirro 1 i dona.
A composição obtida apresentou uma película porosa com uma porosidade de 0,81.
Exemplo 9
Repetiu-se o Exemplo 8 com a excepção de s-e ter utilizado 95 g de etilcelulose e 5 g de polietilenoglicol para proporcionar 1,1 Kg de grânulos revestidos com uma película porosa de etilcelulose/poletilenoglicol,
A composição obtida apresentou uma película porosa com uma porosidade de 0.,79.,
Exemplo 10
Repetiu-se o Exemplo 8 com a excepção de se ter utilizado 95 g de etilcelulose e 5 g de metilcelulose para proporcionar 1,1 Kg de grânulos reyestidos com uma película porosa de etilce1ulose/meti 1celulose .
A composição obtida apresentou uma película porosa com uma porosidade de 0,82.
Exemplo 11
Repetiu-se o Exemplo 8 com a excepção de se ter utilizado 95 g de etilcelulose e 5 g de hidroxipropilmetil-celulose para proporcionar 1,1 Kg de grânulos revestidos com uma película porosa de eti1ce1u1 ose/hidroxime tileti1 -ce1u1 ose,
A composição obtida apresentou uma película porosa com uma porosidade de 0,76.
Exemplo 12
Reyetiu-se o Exemplo 8 com a excepção de s-e ter utilizado 95 g de etilcelulose e 5 g de succinato de acetato de hidroxj prppilcelulose para proporcionar 1,1 Kg de grânulos revestidos com uma película porosa de eti 1 cel ul ose/sueci'nato de acetato de hi droxipropi1celulose ,
A composição apresentou uma película porosa com uma poro
sidade de 0,84.
Exemplo 13
Repetiu-se o Exemplo 8 com excepção de se ter utilizado 95 g de etilcelulose e 5 g de Eudragit L para proporcionar 1,1 Kg de grânulos revestidos com uma pelTcula porosa de eti 1 cel ul ose/E_u dragi t L.
A composição obtida apresentou uma pelTcula porosa com uma porosidade de 0,79.
Claims (12)
1. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada, que inclui um núcleo contendo um ingr£ diente farlaceuticamente activo e uma película porosa de uma substância polimérica hidrofobica ou uma substancia polimérica hidrofobica e uma substância polimérica hidrofílica, sendo o referido núcleo revestido com a referida película porosa, caracterizado pelo facto de se revestir por aspersão um núcleo contendo o ingrediente farmaceuticamente activo com uma mistura de dissolvente orgãnico-ãgua contendo uma substância polimérica hidrofõb/ ca ou uma substância polimérica hidrofobica e uma substância ρo 1 £ mérica hidrofílica para formar uma película porosa que inclui a referida substância ou substâncias polimêricas na superfície do núcleo.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado p£ lo facto de a película porosa ter uma porosidade compreendida entre 0,4 e 0,9 aproximadamente.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pe lo facto de a película porosa ter uma porosidade cempreendida eji tre 0,5 e 0,85 aproximadamente.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado p£ lo facto de a película porosa incluir uma substância polimérica hidrofobica.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado p£
261 o facto de a película porosa incluir uma substância poli me rica hidrofóbica.e uma substância polimérica hidrofílica .
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado p£ lo facto de a película porosa compreender 0,05 a 0,5 partes em peso da substância polimérica hidrofílica por uma parte em peso da substância polimérica hidrofÕbica.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe lo facto de a substância polimérica hidrofÕbica ser pelo menos uma substância seleccionada do grupo que consiste em éter celulÕ sico, ester celulósico, ester polivinílico e um polímero de acido acrílico com um grupo de a 1qui1 -amõnio quaternário.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, cara cteri zado pe. lo facto de a substância hidrofÕbica ser pelo menos uma substância seleccionada do grupo que consiste em éter celulósico, ester celulósico, ester polivinílico e um polímero do tipo acido acrílico com um grupo alquil-amÕnio quaternário, e de a substância hidrofílica ser pelo menos uma substancia seleccionada do grupo que consiste em substância polimérica solúvel em ãgua, substância polimérica entérica, substância polimérica gastro-solúve1 e substancia polimérica entérica e gastro-sol úvel .
9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe lo facto de a substância polimérica solúvel em agua ser pelo menos uma substancia seleccionada do grupo que consiste em polissacaridos eventual mente com grupos de ãcfdo sulfúrico, polissacã ri dos com grupos hi droxi -a 1 qui 1 o, pol i ssacãrfdos· com grupos car-27boxi-alqui1 ο, meti 1-celulose , polivini1-pirrolidona , álcool polj vinílico e polietilenoglicol; de a substancia polimérica entérica ser pelo menos uma substância seleccionada do grupo que consis_ te em radicais carboxi-alquil-celulose, derivados de celulose com uma ligação mono-éster de ãcido di-basico, derivado de polivinilo com ilgação mono-éster de acido di-bãsico, copolímero acido malei co-vi ni 1 o e polímero do tipo ãcido acrílico; de a substâja cia polimérica gastro-solúvel ser pelo menos uma substância seleccionada do grupo que consiste em derivado celulósico com gruposamino mono- ou di-subs ti tuídos, derivado de polivinilo com grjj pos amino mono- ou di-substituídos e polímero de acido acrílico com grupos amino mono- ou di-substituídos ; e de a substância polimérica entérica e gastro-solúvel ser pelo menos uma selecciona^ da do grupo que consiste em copolímero do tipo ãcido acrílico-vinilpiridina, polissacãridos de carboximeti1 o com grupos amino mono- ou di-substituídos e derivados do tipo polivinil-aminoacido.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe lo facto de a película porosa compreender a substância polimerica hidrofóbica e a substância polimérica solúvel em água, ou a substância polimérica hidrofóbica e a substância polimérica ente rica.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, cracterizado p_e lo facto de a película porosa incluir etil-celulose e hidroxi-propi1-celulose.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a película porosa incluir etil-celulose e hidroxi-propi1-celulose, com o ingrediente
13. - Processo de pelo facto de o a e de o ácido orgânico estar contido juntamente farmaceuticamente activo no núcleo.
acordo com a reivindicação 12, caracterizado ido orgânico ser acido succTnico.
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