HU201882B - Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient and having good storing properties - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient and having good storing properties Download PDFInfo
- Publication number
- HU201882B HU201882B HU891612A HU161289A HU201882B HU 201882 B HU201882 B HU 201882B HU 891612 A HU891612 A HU 891612A HU 161289 A HU161289 A HU 161289A HU 201882 B HU201882 B HU 201882B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- coating
- polymeric material
- water
- film
- cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Description
A találmány tárgya eljárás szabályozott hatónyagleadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismeretesek olyan gyógyászati készítmények, amelyeknél a hatóanyagot tartalmazó mag kompakt filmmel vagy hidrofób polimer anyaggal van bevonva.
Az ilyen készítmények előnye, hogy kitűnő az ellenállóképességük vízzel, fénnyel, nedvességgel szemben, kopásállóak és igen jól tárolhatók.
A kompakt filmet vagy hidrofób anyagot tartalmazó készítményeknek azonban az a hátrányuk, hogy a belül lévő hatóanyagot lassan adják le, valamint az, hogy a hatóanyagot nem tudják teljesen leadni.
Más szavakkal ez azt jelenti, hogy egy hatóanyag leadása attól függ, hogy mekkora a koncentrációvagy az ozmózisnyomáskülönbség a készítmény belsejében és azon kívül. Ezt a különbséget az okozza, hogy a hatóanyag telített koncentráció eléréséig oldódik az emésztő folyadékokban, amelyek a filmen keresztül behatolnak. Mivel azonban a hidrofób anyagokból keletkező kompakt film alig rendelkezik nyitott térrel, a folyadék behatolása a filmbe lassú, még ha elegendően nagy ozmózisnyomáskülönbség keletkezik is a hatóanyag kívülre való leadásához, az oldódási sebesség nem elegendő, mivel a leadást elősegítő nyitott tér összes felülete kicsi.
Ennek a problémának a megoldására ismeretes egy eljárás, amelynél egy vízoldható anyag részecskéit beágyazzák a hidrofób polimer anyagból készült filmbe, így a film porózussá válhat az emésztőszervekben azáltal, hogy az említett vízoldható anyag oldódik és eltávozik.
Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy speciális módszert igényel a vízoldható anyagnak a filmbe történő beágyazásához. Ugyancsak hátránya, hogy különféle adalékanyagok használatát teszi szükségessé, például diszpergálószerek, lágyítók, aggregációt gátló anyagok és hasonlók használatát, ami az összetételt bonyolulttá teszi. Habár a film porózussá válhat az emésztőszervekben, porozitását a vízoldható anyag részecskemérete vagy az anyag diszperziós foka a filmben befolyásolja, ezért a porozitást nem lehet pontosan szabályozni.
A 2. 132. 857 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretes egy olyan készítmény, amely bélben oldódó filmmel van bevonva, pl. cellulóz-acetát-ftaláttal, az Int. J. Phar (1988) 44 (1-3) 131-9 irodalmi helyen pedig ioncserélő gyanták hatását vizsgálja különböző hatóanyagok hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) mátrixból való kioldódására. Egyik irodalmi hely sem említi azonban porózus film kialakulását. A 61. 212. 517 számú japán szabadalmi bejelentés keményített olajokból álló mátrixba épített vízoldható hatóanyagok előállítását írja le, a 240. 351 számú európai szabadalmi bejelentésben hidroxi-propil-cellulóz mátrixba beépülő gyógyhatású anyagokból álló készítmény előállítását ismertetik, valamint a 62. 149. 632 számú japán szabadalmi bejelentésből ismeretes egy olyan készítmény is, amelyben hidrofil anyag (pl. por.) így hidroxi-propil-metil-cellulóz van beépítve aszpirin tartalmú tablettákba. Egyik irodalmi helyen sem tesznek említést egy hidrofób polimer anyag által képzett porózus filmről.
A találmány célja a hatóanyag-leadás szabályozása oly módon, hogy közben megmaradjon a hidrofób 2 polimer anyagból képződő kompakt filmmel rendelkező készítmény előnye, így a nagy fizikai szilárdság és a jó tárolhatóság. A kitűzött célt úgy oldjuk meg, hogy egy mag felületén egy hidrofób polimer anyagból álló porózus filmet képezünk. A film porozitásának mértékével szabályozható a kívánt oldódási sebességű gyógyászati készítmény hatóanyagleadása.
A találmány tárgya tehát eljárás szabályozott hatóanyagleadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására, egy hatóanyagot és adott esetben egy szerves savat tartalmazó magnak egy hidrofób polimer anyagot vagy egy hidrofób polimer anyagot és egy hidrofil polimer anyagot tartalmazó bevonó oldat szórással történő bevonásával, azzal jellemezve, hogy a bevonást egy hidrofób polimer anyagként etil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, cellulóz, acetátot vagy cellulózacetát-butirátot, hidrofil polimer anyagként hidroxi-propilcellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt, hidroxi-propilcellulóz-acetát-szukcinátot vagy metakrilsav-metil-metakrilát kopolimert, oldószerként víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, előnyösen alkohol keverékét tartalmazó bevonó oldattal végezzük.
A jelen találmány szerint a porózus filmmel bevonandó mag nem korlátozódik egy bizonyos formára, bármely ismert forma, így lapos tabletták, pirulák, granulátumok, szemcsék és hasonlók alkalmazhatók. Előnyösen azonban a granulátumok vagy szemcsék alkalmazása, különösen előnyös a 300 mikron és 2000 mikron közötti részecskeméretű granulátumok, még előnyösebben az 500 és 850 mikron közötti részecskeméretű granulátumok alkalmazása. A találmány szerinti magnak nem kell hidrofóbnak lennie, mind a vízoldható, mind a vízben oldhatatlan mag megfelelően alkalmazható.
A mag tartalmazhat különféle vivőanyagokat, így hígítószereket, kötőanyagokat, kenőanyagokat, aggregációt gátló szereket, puffért, amelyeket a szakterületen általában alkalmazni szoktak. A hígítószerek közül megemlítjük a cukrokat, például a szacharózt, laktózt, mannitot, glükózt, valamint a keményítőt, a kristályos cellulózt, a kalcium-foszfátot, kalcium-szulfátot, kalcium-laktátot. A kötőanyagok közül példaként megemlítjük a polí-vinil-alkoholt, poli-akrilsavat, poli-metakrilsavat, polivinil-pimlidont, glukózt, szaccharózt, laktózt, maltózt, a szorbitot, a mannitot, a hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, polietilén-glikolokat, gumiarábikumot, zselatint, agart, keményítőt. A kenőanyagok és aggregációgátló szerek közül megemlítjük a talkumot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, a kolloid szilícium-dioxidot, sztearinsavat, viaszokat, keményített olajokat, polietilén-glikolokat, nátriumbenzoátot, nátrium-lauril-szulfátot, magnézium-laurilszulfátot. A pufferek közül példaként említjük a szerves savakat, így a fumársavat, a borostyánkősavat, a citromsavat, maleinsavat és ezek sóit.
A porózus filmet alkotó hidrofób polimer anyag nincs különösebben korlátozva, feltéve, hogy rendelkezik filmképző képességgel és vízben oldhatatlan, ugyanakkor vízzel elegyedő szerves oldószerben oldható. Hidrofób polimer anyagként előnyösen alkalmazhatunk cellulóz-étert, cellulóz-észtert. Példaként
HU 201882 Β említjük az etil-cellulózt, a butil-cellulózt, a cellulóz-acetátot, a cellulóz-propionátot.
Közülük különösen előnyös az etil-cellulóz és a cellulóz acetát, legelőnyösebb az etil-cellulóz. Az etil-cellulóz előnyösen egy vízben oldhatatlan etilcellulóz, amelynek etoxi-tartalma 40 és 55 tömeg % közötti, előnyösen 43 és 51 tömeg % közötti, viszkozitása 4-350 mPa.s (a viszkozitást 5 tömeg %-os etil-cellulóz koncentrációnál toluol/etanol 4:1 arányú keverékében 25 ’C-on mérjük).
A találmány szerint a porózus film nemcsak egy hidrofób polimer anyagból álló porózus film lehet, hanem olyan is, amely egy hidrofób polimer anyagból és egy hidrofil polimer anyagból áll. Ez utóbbi esetben hidrofil polimer anyagként megfelelően alkalmazhatók mind a vízoldható polimer anyagok, mind az enteroszolvens polimer anyagok, valamint a gyomorban oldódó polimer anyagok és azok a polimer anyagok, amelyek mind a gyomorban, mind a bélben oldódnak.
Vízoldható polimer anyagok közül példaként megemlítjük az adott esetben szulfátcsoporttal rendelkező poliszaccharidokat, így a pullulánt, a dextrint, az alkálifém-alginátot, a hidroxi-alkil-csoporttal vagy karboxi-alkil-csoporttal rendelkező poliszacharidokat, így a hidroxi-propil-cellulózt, a hidroxi-propil-metilcellulózt vagy a karboxi-metil-cellulóz-nátriumot. Megemlítjük még a metil-cellulózt, a polivinil-pirrolidont, a polivinil-alkoholt vagy a polietilén-glikolt. Közülük a legelőnyösebb vízoldható polimer anyagok a hidroxi-propil-cellulóz és a polietilén-glikol.
Az enteroszolvens polimer anyagok közül azok alkalmazhatók, amelyeknek filmképző képességük van, és pH-5 vagy ennél nagyobb pH-jú vízben oldhatók. Ilyenek például (1) a karboxi-alkil-cellulóz (2) dibázikus savval monoészter kötésű cellulózszármazékok (3) akrilsav-típusú polimerek.
Az (1) csoportból példaként megemlítjük a karboxi-metil- cellulózt, a (2) csoportból a cellulóz-acetátszukcinátot, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetátszukcinátot, végül a (3) csoportból példaként megemlítjük a metil-akrilát/metakrilsav kopolimert, Eudravit L és S-t(ezek a Rohm Pharma cég kereskedelmi nevei metakrilsav/metil-metakrilát kopolimerek). Ezek közül az enteroszolvens polimer anyagok közül a legelőnyösebbek a karboxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát vagy az Eudravit L.
A gyomorban oldódó polimer anyagok közül bármely olyan polimer anyag alkalmazható, amley pH-6 vagy ennél kisebb pH-jú vízben oldódik, és filmképző képességgel rendelkezik. Ilyen anyagok például (a) mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező cellulóz-származékok, (b) mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező polivinil-származékok, (c) monoszubszituált aminocsoporttal rendelkező akrilsav polimerek.
Az (a) csoportból példaként megemlítjük a benzil-amino-metil-cellulózt, a dietil-amino-metil-cellulózt, a piperidil-etil-hidroxietil-cellulózt, a cellulózacetát -dietil-amino-acetátot.
A (b) csoportból megemlítjük a vinil-dietil-amin/vinil-acetát kopolimert, a vinil-benzil-amin/vinil-acetát kopolimert, a polivinil-acetát-dietil-amino-acetát, a vinil-piperidil-aceto-acetát-vinil-acetát kopolimert, a poli-dietil-amino-metil-sztirolt.
A (c) csoportból megemlítjük az Eduragit E-t (amely a Rhöm Pharma cég kereskedelmi neve, kémiailag: metil-metakrilát-butil- metakrilát-dimetilamino-etil-metakrilát kopolimer), és a poli-dimetilamino-etil-metakrilátot. Ezek közül a gyomorban oldódó polimer anyagok közül a legelőnyösebb a polivinil-acetál/dietil- amino-acetát vagy az Eudragit E.
A mind a gyomorban, mind a bélben oldódó polimer anyagok közül azok a polimer anyagok alkalmazhatók, amelyek filmképző képességgel rendelkeznek, és pH«4,5 vagy ennél alacsonyabb, valamint pH-6 vagy ennél magasabb pH-jú vízben oldhatók. Közülük megemlítjük a vinil-piridin/akrilsav típusú kopolimereket, a mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező karboxi-metil-poliszacharidot vagy poli-vinil-aminosav-típusú származékát. A vinilpiridin/akrilsav típusú kopolimerek közül megemlítjük a 2-metil-5-vinil-piridin/metil- metilakrilát/metakrilsav kopolimert, a 2-metil-5-vinil-piridin/metil-akrilát/metakrilsav kopolimert, a 2-vinil-5-etil-piridin/metakrilsav/sztirol kopolimert, a 2-vinil-5-etil-pirídin/metakrilsav/metil-akrilát kopolimert, a 2-vinil-piridin/metakrilsav/metakrilát kopolimert, a 2-vinil-piridin/metakrilsav/akrilonitril kopolimert. A mono- vagy diszubsztituált kopolimert. A mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal rendelkező karboxi-metil-poliszacharidok közül megmelítjük a karboxi-metil-piperidil keményítőt, a karboxi-metil-benzil-amino-cellulózt, és a polivinil-aminosav típusú származékok közül megemlítjük a poli-2-(vinil-fenil)-glicint, vagy az N-vinil-glicil-sztirol kopolimert.
A hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációja nincs korlátozva, de előnyös kombinációként megemlítjük a hidrofób polimer anyag és egy vízoldható polimer anyag vagy egy enteroszolvens polimer anyag kombinációját. Különösen előnyös kombináció az etil-cellulóz és a hidroxi-propil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát kombinációja. A hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag aránya előnyösen 1 tömegrész hidrofób polimer anyagra 0,05-05 tömegrész hidrofil polimer anyag.
A hidrofób polimer anyagból álló vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációjából álló porózus film általában úgy néz ki, mint egy szivacs, mikroszkópikus méretű, szabályos vagy szabálytalan pórusai vannak, amelyek egymással kölcsönösen kapcsolatban állnak.
A porózus film porozitásút a (I) képlettel fejezhetjük ki:
(a film teljes tömege)/(a film teljes térfogata)
1-(a film valóságos sűrűsége)
Általában a porozitás előnyösen 0,4 és 0,9 közötti, különösen előnyösen 0,5 és 0,85 közötti érték.
A film vastagságát a hidrofób polimer anyag és a mag arányának változtatásával tudjuk szabályozni. Kívánatos, hogy a hidrofób polimer anyagot 3—100 tömeg % között, előnyösen 5-50 tömeg % között alkalmazzuk a maghoz viszonyítva. Amennyiben a 3
HU 201882 Β hidrofób polimer anyagot hidrofil polimer anyaggal kombinálva alkalmazzuk, akkor a két polimer anyag együttes koncentrációjának kell az említett határok között lenni.
A találmány szerinti készítménnyel, amennyiben a vastagságot és a porozitást megfelelően szabályozzuk, lehetséges egy kívánt oldódási sebességű készítményt előállítani. Például, ha a magban lévő hatóanyag olyan hatóanyag, amelynek röviddel az adagolás után kell kifejtenie a hatását, akkor előnyösen a filmet vékonyabbra és a porozitását nagyobbra választjuk, míg abban az esetben, amikor azt kívánjuk, hogy a hatóanyag hosszú ideig folyamatosan kerüljön leadásra, akkor előnyös, ha a filmet vastagabbra és porozitását kisebbre választjuk.
Ami a magban lévő gyógyszer hatóanyagot illetve, bármely olyan hatóanyag alkalmas, amely orálisan adagolható, minden fajta korlátozás nélkül. Az ilyen hatóanyagok közül példaként megemlítjük a vitaminokat, aminosavakat, peptideket, kemoterápiás anyagokat, antibiotikumokat, a légzőszervekre ható szereket, köhögés elleni köptetőket, daganat elleni szereket, autonóm hatóanyagokat, idegrendszerre, elmére ható szereket, izomlazítókat, emésztőszervre ható szereket, antihiszatamin hatású szereket, antidótumokat, hipnotikus nyugtatókat, epilepszia ellenes szereket, lázcsillapító analgetikus gyulladáscsökkentő szereket, szívműködést segítő szereket arritmia ellenes szereket, vérnyomáscsökkentő diuretikumokat, vazodilátorokat, vérzsírcsökkentő szereket, élelmezési analeptikumokat, koagguláció gátló szereket, májgyógyszereket, vércukorcsökkentő szereket és a vérnyomás csökkentő szereket.
A találmány szerinti készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy egy gyógyszer hatóanyagot tartalmazó magot szórással bevonunk egy víz-vízzel elegyedő szerves oldószer, előnyösen alkohol eleggyel, amely egy hidrofób polimer anyagot vagy egy hidrofób egy polimer anyag és egy hidrofil polimer anyag keverékét tartalmazza, és így a polimer anyagból vagy anyagokból a mag felületén egy porózus filmet képezünk.
A magot ismert módon állíthatjuk elő, lásd például Remigton’ s Pharmaceutical Science 17. kiadás, 1603— 1632. oldalak, 1633-1643. oldalak, Mark Publishing Company, 1985 irodalmi helyen. Például a magot úgy állítjuk elő, hogy egy gyógyszer hatóanyagot megfelelő vivőanyaggal vagy vivőanyagokkal (például hígítószerekkel, kötőanyagokkal, kenőanyagokkal) összekeverünk és a keveréket nedves extruziós granuláló eljárással, rotációs granuláló eljárással vagy a fluidágyas granuláló eljárással vagy más módon granuláljuk. Alternatívaként a magot is előállíthatjuk a rotációs granulálási eljárással, az üstös bevonóeljárással, a fluidágyas bevonó eljárással vagy hasonlókkal, amelynél egy hatóanyagot vagy a hatóanyag és egy vagy több vivőanyag keverékét lassanként hozzáadjuk inért hordozókeverékekhez, miközben egy megfelelő oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alkoholban (metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol) vagy rövidszénláncú alkanonban (aceton, metil-etil-keton), kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban vagy ezek keverékében oldott kötőanyag oldatot permetezünk inért hordozórészecskék felületére. Ebben az esetben inért hordozórészecskékként például a szacharózból, laktózból, keményítőből, kristályos cellulózból és hasonlókból készített részecskék alkalmazhatók. Ezeknek a hordozó részecskéknek az átlagos részecskeméretük előnyösen 300 és 1500 mikron közötti.
A mag porózus filmmel történő bevonásához szerves oldószerként, amely vízzel oldószerelegyet alkot, bármely olyan oldószer alkalmazható, amely a hidrofób polimer anyagot oldja. Példaként megemlítjük a rövidszénláncú alkoholokat, így a metil-alkoholt, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, n-propil-alkoholt, nbutil-alkoholt, a rövidszénláncú alkanonokat, így az acetont, metil-etil-ketont, valamint az acetonitriít és hasonlókat. Közülük a legelőnyösebb oldószerek a rövidszénláncú alkoholok, ezek között is a legelőnyösebb az etil-alkohol és az izopropil-alkohol. A víz és a szerves oldószer arányát úgy választjuk meg, hogy 1 térfogatrész vízre 9-0,5 térfogatrész szerves oldószert veszünk, ennek az aránynak a változtatásával tudjuk változtatni a hidrofób polimer anyagot vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációját tartalmazó porózus film porozitását. A porózus film porozitása nagyobb lesz, ha a víz arányát növeljük a víz/szerves oldószer keverékében, és kisebb lesz, ha a szerves oldószer arányát növeljük.
A hidrofób polimer anyag koncentrációja a víz/szerves oldószer elegyben előnyösen 2-30 tömeg %. Amikor a hidrofób polimer anyagot hidrofil polimer anyaggal együtt alkalmazzuk, akkor a két polimer anyag együttes koncentrációja van előnyösen ezen határokon belül.
A szőrásos bevonást hagyományos bevonóeljárással végezhetjük. Könnyen elvégezhetjük például úgy, hogy a hidrofób polimer anyagot vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag kombinációját víz/szerves oldószer elegyben feloldjuk és a kapott bevonó oldatot a mag felületére permetezzük bármely bevonó módszerrel, például a fluidágyas bevonó eljárással vagy az üstös bevonó eljárással vagy hasonlóval. Az üstös bevonó eljárást például úgy végezhetjük, hogy magokat helyezünk a bevonóüstbe, majd a hidrofób polimer anyagot vagy a hidrofób polimer anyag és a hidrofil polimer anyag keverékét tartalmazó víz/szerves oldószer elegyet egy szórópisztoly fuvókáján keresztül felszórjuk, közben a bevonóüstöt forgatjuk, majd a bevonatot megszárítjuk. Közben kívánt esetben aggregációgátló szerként talkumot, titán-dioxidot vagy hasonló anyagot adagolhatunk az elegyhez.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményt adagolhatjuk az így előállított formában vagy adagolhatjuk kapszulák formájában, amikor a készítmény granulátumalakú.
A találmány szerint előállított szabályozott hatóanyagleadású gyógyászati készítményekre jellemző, hogy a hatóanyagleadást gyorsan megkezdik. Ennek az a magyarázata, hogy mivel a film porózus, az emésztőfolyadékok behatolnak a készítmény belsejébe és közvetlenül az adagolás utáni időtől kezdve oldják a gyógyszer hatóanyagot. Ezenkívül a találmány szerint előállított készítményre jellemző, hogy a hatóanyag leadásának sebessége könnyen szabályozható a film porozitásának változtatásával. Például abban az esetben, ha egy hatóanyag szintjét a vérben csökkenteni kell, mert az adott hatóanyag legkisebb hatásos
HU 201882 Β koncentrációja a vérben közel van a toxikus koncentrációhoz, akkor lehetséges a vérben a legnagyobb és a legkisebb koncentráció közötti különbséget minimalizálni, olymódon, hogy a film porozitását kisebbre választjuk és ilymódon a hatóanyag kifejti gyógyhatásút, és közben a vérben a koncentrációja alacsonyabban tartható, mint a toxikus szint. Továbbá, abban az esetben, ha azt kívánjuk, hogy a hatóanyag hosszan tartó hatást fejtsen ki, akkor lehetséges hosszú időn keresztül állandó sebességgel szabályozni a hatóanyagleadást, olymódon, hogy a film porozitását kisebbre állítjuk be. Másrészről abban az esetben, ha azt kívánjuk, hogy a hatóanyag gyors hatást fejtsen ki, akkor lehetőség van arra, hogy közvetlenül az adagolás után már a hatóanyag leadásra kerüljön, olymódon, hogy a film porozitását nagyobbra választjuk.
Továbbá, azoknál a gyógyászati készítményeknél, amelyeknek a porózus filmje hidrofób polimer anyagot és hidrofil polimer anyagot is tartalmaz, a hatóanyag oldódása és leadása az adagolás után gyorsabban és rövidebb időn belül történik meg, mivel a film porozitása az idő során nő azáltal, hogy a porózus film részét képező hidrofil anyag oldódik.
A találmány szerint előállított készítmény nem marad alul az ismert hidrofób polimer anyagból álló kompakt filmmel rendelkező készítményekkel szemben sem nedvességállóság, sem fényállóság, sem vízállóság, sem kopásállóság szempontjából.
A fentiek alapján állítjuk, hogy a találmány szerint előállított készítmények kitűnőek hatóanyagleadás szabályozás szempontjából, és ugyanakkor az ismert készítmények előnyeivel is rendelkeznek.
A következőkben a találmányt példákkal is szemléltetjük.
I. Összehasonlító vizsgálat
1. Készítmény előállítása
Egy kb 710-840 mikron részecskeméretű Nonpareilt (amely a Freund cég által előállított gömbalakú granulátum formájú szacharóz kereskedelmi neve) egy centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk (CF-360 EX modell, szintén a Freund cég gyártmánya) és ott forgatunk. Fokozatosan hozzáadagolunk 1 kg diltiazem-hidroklorid port és közben 400 g szacharózt tartalmazó víz-etanol eleggyel (tömegarány 3:1) permetezzük és így az a Nonpareilt befedi. Ezután a kapott diltiazem-hidroklorid granulátumot egy bevonóoldattal permetezzük, amely 300 g etilcellulózt tartalmaz (etoxi-tartalom 49,6%), 2,7 kg víz-etanol elegyben oldva (tömegarány 3:7, 2:8 vagy 1,5:8,5) és közben levegőt fúvatunk be. A permetezés után a terméket szárítjuk és így különböző porozitású porózus etil-cellulóz filmmel rendelkező diltiazemhidrokloridot tartalmazó készítményeket állítunk elő.
Ezután összehasonlításként egy’ 4. készítményt is előállítunk, amelyben vastag etil-cellulóz filmet alakítunk ki a fentiekkel hasoló módon, azzal az eltéréssel, hogy tisztán 2,7 kg etanolt alkalmazunk oldószerként a vízetanol keverék helyett.
2. A leadási sebesség összehasonlítása
A fentiekben előállított készítményeknél a 11. javított japán gyógyszerkönyvben ismertetett Paddle eljárással elvégezzük az oldódási vizsgálatokat.
3. Eredmények
A hatóanyag (diltiazem-hidroklorid) oldódási százalékát az egyes készítményeknél az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
| Készítmény Porozitás | 4 óra | Oldódási % 10 óra | 24 óra | |
| (M) | (x2) | |||
| A | 0,83 | 34 | 77 | 100 |
| B | 0,54 | 20 | 53 | 86 |
| C | 0,42 | 17 | 34 | 52 |
| D | 0,20 | 4 | 15 | 32 |
| (összehasonlító) |
Megjegyzések:
xl= A-C a következő készítményeket jelöli:
A= a 3:7 arányú víz-etanol keverékkel készített készítmény
B= az a készítmény, ahol a bevonóoldatban az oldószer 2:8 arányú víz-etanol keverék
C= az a készítmény, ahol a bevonóoldatban az oldószer 1,5:8,5 arányú víz-etanol keverék
D- az a készítmény, ahol a bevonóoldatban az oldószer tiszta etanol x2- a porozitást a fent ismertetett (I) képlet szerint számítottuk.
Az 1. táblázatból látható, hogy ahogy a víz aránya a víz/etanol keverékében csökken, úgy csökken a film porozitása is, és ezzel egyidejűleg a hatóanyag 100%-ának oldódásához szükséges idő nő.
II. Összehasonlító vizsgálat
Etil-cellulóz és hidroxipropil-cellulóz keverékéből kialakuló porózus filmet tartalmazó készítmény előállítása
1,35 kg Nonpareilt, amely megegyezik az I. öszszehasonlító vizsgálatnál alkalmazott, centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk (ugyanazt a készüléket használjuk, mint a I. vizsgálatnál), majd lassanként hozzáadunk 0,81 kg (3)-(2S, 3S)-3-acetoxi-8-klór-5-[2(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2- (4-metoxifenil)-l ,5benzotiazephin-4 (5H)-on maleát por és 1,35 kg borostyánkősav-por keverékét, közben 805 g szacharózt tartalmazó víz-etanol eleggyel (tömegarány 3:1) permetezzük, és így az a Nonpareilt befedi
Ezután 250 g így kapott granulátumot olyan bevonóoldattal permetezzük, amely 22,5 g etil-cellulózt (etoxi-tartalom: 48-49,5%) és 2,5 g hidroxi-propilmetil-cellulózt tartalmaz 225 g víz-etanol elegyben oldva (tömegarány 3,5:6,5 vagy 3:7), és közben meleg levegőt fúvatunk be. A permetezés után az előállított (E) és F terméket szárítjuk, és így különböző porozitású etil-cellulóz filmmel bevont terméket kapunk.
Ezután összehasonlításul egy 3. (G) terméket is előállítunk etil-cellulóz és hidroxipropil-cellulóz keverékéből álló, sűrű, filmmel bevonva, a fentiekkel azonos eljárással, azzal az eltéréssel, hogy a víz-etanol oldószer-keverék helyett 225 g tiszta etanolt használunk.
2. Leadási sebesség összehasonlítása
HU 201882 Β
A fentiekben előállított készítményeknél az oldódási vizsgálatokat ugyanúgy végezzük, mint a I. kísérletben.
3. Eredmények
Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel.
2.táblázat
| Készít Víz-etanol Film Oldódási % | ||||
| mény | oldószer keverési aránya | porozitása 2 óra 4 óra 10 óra | ||
| E | 3,5:6,5 | 0,90 59 | 94 | 100 |
| F | 3:7 | 0,85 27 | 74 | 100 |
| G | tiszta etanol | 0,25 0 | 5 | 32 |
(összehasonlító)
A 2. táblázatban látható, hogy habár a film hidrofób polimer anyag és hidrofil polimer anyag keverékéből készült az E és F készítmények esetéb, amelyeknél a bevonó oldat oldószere víz-etanol oldószer keverék, a kapott film porozitása nagyobb, ezért a hatóanyagok teljesen dódnak 10 óra etekével, míg a G készítmény esetén, amely tiszta etanollal készült, a porozitás a legkisebb, az oldódás elégtelen, vagyis 10 óra után csak 32%-os.
A következőkben konkrét példákon keresztül mutatjuk be a találmányt.
7. példa
500 g 710-840 mikron részecskeméretű Nonpareilt centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk és forgatunk. Ehhez fokozatosan hozzáadunk 1 kg teofillint (kémiai neve: 3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion) finom por alakjában, közben 270 g szacharóz 145 ml vízzel készített oldatát permetezzük, amely körülveszi a Nonpareilt. Ezután a kapott teofillin granulátumokból 1 kg-ot egy centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk és ott forgatunk, és azt 90 g etil-cellulóz és 10 g hidroxi-propil-cellulóz 1,9 kg víz/etanol eleggyel (3:7 arány) készített oldatát permetezzük és közben meleg levegőt fúvatunk be. Szárítás után 1,1 kg teofillin granulátumot kapunk, amely porózus etil-cellulóz-hidroxi-propil-cellulóz filmmel van bevonva.
A készítmény 0,81 porozitású porózus filmmel rendelkezik.
2. példa
Egy kg 710-840 mikron részecskeméretű Nonpareilt centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk és ott forgatunk. Hozzáadunk fokozatosan 1 kg nátrium-szalicilátport, közben 400 g szacharózt tartalmazó 800 g víz/etanol elegyet permetezzünk be és azzal körülvesszük a Nonpareilt. A kapott nátriumszalicilát granulátumból 500 g-ot egy fluidágyas bevonóba helyezünk és meleg levegő befuvatással forgatjuk, majd rápermetezünk 100 g etil-cellulózt 900 g víz/etanol keverékkel (2:8 arányú) készített oldatát és közben meleg levegőt fuvatunk be. A készítményt permetezés után szárítjuk és így 600 g porózus etil-cellulóz filmmel bevont nátrium-szalicilát granulátumot kapunk. A kapott készítmény 0,68 porozitású porózus filmmel rendelkezik.
3. példa
1,33 kg 500-710 mikron részecskeméretű Nonpareilt centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk és forgatunk, majd hozzáadunk fokozatosan egy 1 kg (+)-(2S,3S)-3-acetoxi-8-klór-5-[2-(dimetil-amino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzodiazepin4(5H)-on maleát finom port és 1,67 g borostyánkősavat tartalmazó keveréket, és közben 652 g szaccharóz 1957 g víz/etanol 3:1 arányú keverékével készített oldatával permetezünk, hogy bevonjuk a Nonpareilt. Ezután a kapott granulátumból 2 kg-ot egy centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk és forgatunk és 190 g etil-cellulóz és 10 g hidroxipropil-cellulóz 1,8 kg víz/etanol 3:7 arányú keverékével készített oldatát permetezzük rá, közben meleg levegőt fuvatunk be. Szárítás után 2,2 kg granulátumot kapunk, amely porózus etil-cellulóz-hidroxi-propilcellulóz fimmel van bevonva.
Az így kapott készítményen a porózus film porozitása 0,85.
4. példa
300 g diltiazem-hidroklorid, 611 g laktóz és 150 g kukoricakeményítő keverékét 30 g polivinilpirrolidonnal és 100 ml vízzel elkeverjük, a kapott részecskéket osztályozzuk, hogy tablettázásra alkalmas granulátumokat kapjunk. Ezután a granulátumokhoz hozzáadunk 8 g magnézium-sztearátot és a keveréket rotációs rendszerű tablettázógéppel (RT F-9-2 model, a Kikusui Seisakusho cég terméke) tablettázzuk. így 8 mm átmérőjű tablettát állítunk elő. 500 g diltiazem-hidrokloridot tartalmazó így kapott tablettát egy bevonóüstbe helyezünk és víz/etanol 3:7 arányú keverékét, amely 5 tömeg % etil-cellulózt tartalmaz, permetezünk rá szobahőmérsékleten. Ezután szárítjuk és így porózus etil-cellulózt filmmel bevont tablettákat nyerünk.
A kapott készítményen a porózus film porozitása 0,67.
5. példa
500 g teofillin granulátumot (mag), amelyet az 1. példában leírtak szerint állítunk elő, egy centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk és rápeimetezünk egy víz/izopropanol oldószere legyet (4:6 arányú), amely 50 g etil-cellulózt tartalmaz oldva. Közben meleg levegőt fúvatunk be.
Szárítás után 500 g porózus etil-cellulóz filmmel bevont granulátumot kapunk.
Az így előállított készítményen a porózus film porozitása 0,78.
6. példa
500 g nátrium-szalicilát granulátumot (mag), amelyet a 2. példában leírtak szerint állítunk elő, így fluidágyas bevonóeszközbe helyezünk. 100 g cellulóz-acetát 900 g víz/aceton 2:8 arányú oldószerkeverékkel készített oldatához 50 g talkumot adunk és a keveréket permetezzük a granulátumok felületére, miközben meleg levegőt fuvatunk be. Permetezés után a készítményt szárítjuk és így 600 g porózus
HU 201882 Β cellulóz-acetát filmmel bevont granulátumot nyerünk.
Az így kapott granulátumon a porózus film porozitása 0,74.
7. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy cellulóz-acetát helyett 100 g cellulóz-acetát-butirátot alkalmazunk és így 600 g porózus cellulóz-acetát-butirát filmmel bevont granulátumot nyerünk.
Az így kapott készítményen a porózus film porozitása 0,78.
8. példa
Egy kg granulátumot (mag), amelyet a 3. példa szerint készítünk, centrifugális fluidizáló granulátorba helyezünk és forgatunk, majd rápermetezzük 95 g etil-cellulóz és 5 g polivinil-pirrolidon 900 g víz/etanol 3:7 arányú elegyével készített oldatát, miközben meleg levegőt fuvatunk be. Permetezés után az így kapott készítményt megszárítjuk és így 1,1 kg porózus etilcellulóz/polivinil-pirrolidon filmmel bevont granulátumot kapunk.
A kapott készítményen a porózus film porozitása 0,81.
9. példa
A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 95 g etil-cellulózt és 5 g polietilén-glikolt alkalmazunk. így 1,1 kg porózus etil-cellulóz/poli etilén-glikol filmmel bevont granulátumot kapunk.
A kapott készítményen a porózus film porozitása 0,79.
10. példa
A 8. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 95 g etil-cellulózt és 5 g metil-cellulózt alkalmazunk. így 1,1 kg porózus etil-cellulóz/metil-cellulóz filmmel bevont granulátumot kapunk.
A kapott készítményen a porózus film porozitása 0,82.
11. példa
A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 95 g etil-cellulózt és 5 g hidroxipropil-metil-cellulózt alkalmazunk. így 1,1 kg porózus etil-cellulóz/hidroxi-propil- metil-cellulóz filmmel bevont granulátumot kapunk.
A kapott készítményen a porózus film porozitása 0,76.
12. példa
A 8. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 95 g etil-cellulózt és 5 g hidroxi-propil-cellulóz-acetát-szukcinátot alkalmazunk. 1,1 kg porózus etil-cellulóz/hidroxi-propil- cellulóz-acetát-szukcinát filmmel bevont granulátumot kapunk.
A kapott készítményen a porózus film porozitása
0,84.
13. példa
A 8. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 95 g etil-cellulózt és 5 g Eudragit L-et alkalmazunk. így 1,1 kg porózus etil-cellulóz/Edragit L filmmel bevont granulátumot kapunk.
A kapott készítményen a porózus film porozitása 0,79.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szabályozott hatóanyagleadású, jó tárolási tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására, egy hatóanyagot és adott esetben egy szerves savat tartalmazó magnak egy hidrofób polimer anyagot vagy egy hidrofób polimer anyagot és egy hidrofil polimer anyagot tartalmazó bevonó oldat szórással történő bevonásával, azzal jellemezve, hogy a bevonást egy hidrofób polimer anyagként etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, ceílulóz-acetátot vagy cellulóz-acetát-butirátot, hidrofil polimer anyagként hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt, hidroxi-propilcellulóz-acetát-szukcinátot vagy metakrilsav-metilmetakrilát kopolimert, oldószerként víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, előnyösen alkohol keverékét tartalmazó bevonó oldattal végezzük, amelyben a polimer anyag(ok) koncentrációja az oldószerkeverékben 5-15 tömegszázalék, és így a mag felületén a polimer anyag(ok)ból álló porózus filmet alakítunk ki.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,4-0,9 közötti porozitású porózus filmet alakítunk ki.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonást olyan bevonó oldattal végezzük, amelyben a hidrofil polimer anyag és a hidrofób polimer anyag tömegaránya 0,05-0,5:1.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonást olyan bevonó oldattal végezzük, amely hidrofób polimer anyagként etil-cellulózt tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonást olyan bevonó oldattal végezzük, amely hidrofób polimer anyagként etil-cellulózt és hidrofil polimer anyagként hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
- 6. Az igénypont szerinti eljárás a gyógyszerhatóanyagon kívül egy szerves savat is tartalmazó mag bevonására, azzal jellemezve, hogy a magot a megfelelő összetételű bevonó oldattal bevonjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás borostyánkősavat tartalmazó mag bevonására, azzal jellemezve, hogy a magot a megfelelő összetételű bevonó oldattal bevonjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8060488 | 1988-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50050A HUT50050A (en) | 1989-12-28 |
| HU201882B true HU201882B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=13722933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891612A HU201882B (en) | 1988-03-31 | 1989-03-31 | Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient and having good storing properties |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068112A (hu) |
| EP (1) | EP0335560B2 (hu) |
| KR (1) | KR950007202B1 (hu) |
| AT (1) | ATE91888T1 (hu) |
| AU (1) | AU610711B2 (hu) |
| BG (1) | BG50712A3 (hu) |
| CA (1) | CA1339078C (hu) |
| DE (1) | DE68907762T3 (hu) |
| DK (1) | DK156289A (hu) |
| ES (1) | ES2059729T5 (hu) |
| FI (1) | FI101344B (hu) |
| FR (1) | FR2629344B1 (hu) |
| HK (1) | HK76195A (hu) |
| HU (1) | HU201882B (hu) |
| IE (1) | IE64348B1 (hu) |
| IL (1) | IL89695A0 (hu) |
| NO (1) | NO178136C (hu) |
| PH (1) | PH25791A (hu) |
| PT (1) | PT90153B (hu) |
| RU (1) | RU1836083C (hu) |
| ZA (1) | ZA892131B (hu) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101344B (fi) † | 1988-03-31 | 1998-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseut tisesti aktiivista ainetta |
| US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US6350462B1 (en) * | 1990-12-26 | 2002-02-26 | Olympus Optical Co., Ltd. | Hollow porous ceramic carrier for embedding in patient for sustained medicament release and method of preparation thereof |
| JP2538134B2 (ja) * | 1991-04-08 | 1996-09-25 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性製剤およびその製造法 |
| DK0585355T3 (da) * | 1991-05-20 | 1995-06-06 | Tanabe Seiyaku Co | Flerlagspræparat med reguleret frigivelse |
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
| US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| US5536505A (en) * | 1993-12-15 | 1996-07-16 | Eastman Chemical Company | Controlled release matrix system using cellulose acetate/poly-2-ethyl-2-oxazoline blends |
| US5523095A (en) * | 1993-12-15 | 1996-06-04 | Eastman Chemical Company | Controlled release matrix system using cellulose acetate/polyvinylpyrrolidone blends |
| ES2120354B1 (es) * | 1996-02-12 | 1999-07-01 | Univ Sevilla | Dispositivo terapeutico para direccionar farmacos hacia el tramo del tracto gastrointestinal deseado en funcion de las caracteristicas fisicoquimicas del mismo. |
| DE19628776A1 (de) * | 1996-07-17 | 1998-01-22 | Bayer Ag | Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten |
| US20030100532A1 (en) | 1997-02-14 | 2003-05-29 | Gary S. Jacob | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections |
| BR9802915A (pt) * | 1997-09-12 | 2000-01-11 | Oscar Gold | Procedimento para formar composições farmaceuticas em pilulas ou granulos substancialmente esfericos, de ação controlada e continuada, contendo como agente ativo o (7-bromo-1,3-diidro-5-(2-piridninilo)-2h-1,4-benzodiazep ina-2(1h)-um) |
| AU753336B2 (en) | 1997-11-10 | 2002-10-17 | G.D. Searle & Co. | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
| US6689759B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy |
| ID27290A (id) | 1998-02-12 | 2001-03-22 | Searle & Co | Penggunaan senyawa 1,5-dideoksi-1,5-imino-d-glusitol tersubstitusi-n pada pengobatan infeksi virus hepatitis |
| JP4533531B2 (ja) | 1998-04-03 | 2010-09-01 | ビーエム リサーチ エイ／エス | 制御放出組成物 |
| US6545021B1 (en) | 1999-02-12 | 2003-04-08 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| CA2362785A1 (en) | 1999-02-12 | 2001-02-08 | G.D. Searle & Co. | Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections |
| SE9903879D0 (sv) * | 1999-10-28 | 1999-10-28 | Ethical Pharmaceuticals Sweden | Multipor food protection |
| JP2003518487A (ja) | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | ヒドロゲル駆動型積層薬物製剤 |
| KR100574213B1 (ko) * | 2000-01-27 | 2006-04-27 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 서방성 제제 및 그의 제조 방법 |
| WO2001060366A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-23 | Pharmacia Corporation | Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| GB0106953D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Univ Aberdeen | Neufofibrillary labels |
| US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
| EP1429739A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Polymer release system |
| US20040208936A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-10-21 | Roland Chorin | Novel compositions |
| EP1562552A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-08-17 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| CA2519211A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Release control compositions |
| JP4989217B2 (ja) * | 2003-03-26 | 2012-08-01 | エガレット エイ／エス | 薬剤物質の送達制御用マトリックス組成物 |
| EP2301526B1 (en) | 2003-03-26 | 2016-03-23 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
| US7115283B2 (en) * | 2003-05-06 | 2006-10-03 | Access Business Group International Llc | Preparations for sustained release of nutraceuticals and methods of controllably releasing nutraceuticals |
| ES2272914T3 (es) * | 2003-05-20 | 2007-05-01 | Ethypharm | Composicion farmaceutica oral de liberacion sostenida. |
| FR2855412B1 (fr) * | 2003-05-27 | 2007-05-25 | Menvielle Bourg Fabienn Joanny | Composition a liberation prolongee de magnesium, et son application dans le domaine therapeutique, cosmetique et nutritionnel |
| WO2004112746A1 (en) * | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Controlled release-drug delivery system for oral administration |
| US20060165793A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-07-27 | Koji Ukai | Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration |
| KR100615952B1 (ko) | 2004-05-27 | 2006-08-28 | 한국화학연구원 | 서방형 약물 전달 시스템 |
| EP1895989A2 (en) * | 2005-06-03 | 2008-03-12 | Egalet A/S | A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids |
| RU2309732C1 (ru) | 2006-03-13 | 2007-11-10 | Олег Ильич Эпштейн | Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата |
| ES2374158T3 (es) * | 2006-07-10 | 2012-02-14 | Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik Gmbh | Preparación farmacéutica para la administración oral con liberación controlada de principio activo en el intestino delgado y procedimiento para su preparación. |
| WO2008086804A2 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Egalet A/S | Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse |
| WO2008094877A2 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
| US8679541B2 (en) | 2007-03-14 | 2014-03-25 | Particle Dynamics International, Llc | Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals |
| US8821928B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-09-02 | Egalet Ltd. | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| ES2692437T3 (es) | 2007-08-13 | 2018-12-03 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación |
| FR2931359B1 (fr) * | 2008-05-20 | 2012-12-21 | Menvielle Bourg Fabienne Joanny | Utilisation d'une matrice pour administration orale de magnesium a liberation prolongee, et composition contenant cette matrice |
| FR2931361B1 (fr) * | 2008-05-20 | 2012-08-31 | Menvielle Bourg Fabienne Joanny | Systeme a base de magnesium et son utilisation en cosmetique |
| EP2393484A1 (en) | 2009-02-06 | 2011-12-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| NZ603579A (en) | 2009-06-24 | 2014-02-28 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
| NZ606767A (en) | 2010-07-15 | 2015-08-28 | Oleg Iliich Epshtein | A method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody |
| EA201590165A1 (ru) | 2012-07-06 | 2015-08-31 | Эгалет Лтд. | Сдерживающие злоупотребление фармацевтические композиции для контролируемого высвобождения |
| WO2014146093A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2223896A1 (de) † | 1972-05-17 | 1973-11-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zum ueberziehen von feinteiligen arzneimitteln |
| DD146547A5 (de) † | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
| US4377568A (en) † | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) † | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5989622A (ja) † | 1983-09-29 | 1984-05-23 | Furointo Sangyo Kk | 公害を生じないフイルムコ−テング法 |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| EP0162492B1 (en) * | 1984-04-11 | 1989-08-02 | Thiemann Arzneimittel GmbH | Dosage units for controlled release of active material |
| US4769027A (en) * | 1984-08-15 | 1988-09-06 | Burroughs Wellcome Co. | Delivery system |
| US4629619A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4663147A (en) * | 1985-09-03 | 1987-05-05 | International Minerals & Chemical Corp. | Disc-like sustained release formulation |
| LU86099A1 (fr) * | 1985-09-30 | 1987-04-02 | Pharlyse | Formes galeniques a liberation prolongee du verapamil,leur fabrication et medicaments les contenant |
| FI101344B (fi) † | 1988-03-31 | 1998-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseut tisesti aktiivista ainetta |
| US5254347A (en) † | 1988-03-31 | 1993-10-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Controlled release pharmaceutical preparation and method for producing the same |
-
1989
- 1989-03-10 FI FI891163A patent/FI101344B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 NO NO891052A patent/NO178136C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 ZA ZA892131A patent/ZA892131B/xx unknown
- 1989-03-21 AT AT89302767T patent/ATE91888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 ES ES89302767T patent/ES2059729T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 IL IL89695A patent/IL89695A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 EP EP89302767A patent/EP0335560B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 DE DE68907762T patent/DE68907762T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-24 US US07/329,408 patent/US5068112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-29 PT PT90153A patent/PT90153B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-29 BG BG87875A patent/BG50712A3/xx unknown
- 1989-03-30 KR KR1019890004085A patent/KR950007202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-30 DK DK156289A patent/DK156289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-30 RU SU894613813A patent/RU1836083C/ru active
- 1989-03-30 AU AU32273/89A patent/AU610711B2/en not_active Ceased
- 1989-03-30 IE IE100689A patent/IE64348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-31 FR FR898904288A patent/FR2629344B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-31 HU HU891612A patent/HU201882B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-31 CA CA000595401A patent/CA1339078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-31 PH PH38416A patent/PH25791A/en unknown
-
1995
- 1995-05-18 HK HK76195A patent/HK76195A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201882B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient and having good storing properties | |
| US6537573B2 (en) | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| HU214590B (hu) | Eljárás ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmények előállítására | |
| FI103475B (fi) | Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi | |
| JPH07223970A (ja) | 消化管内適所放出製剤 | |
| JPH0735328B2 (ja) | 複数回の放出を行なう製剤 | |
| AU2002226955B2 (en) | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings | |
| KR20090065524A (ko) | 프로그래머블 부력전달기술 | |
| AU750617B2 (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same | |
| JPH03184911A (ja) | 錠剤にした経口的投与単位形態の球状顆粒からの制御された解放の製剤学的組成物 | |
| HU204201B (en) | Coating materialdetermining delivery of active components from pharmaceutical compositions, and process for producing phrmaceutical compositions containing this coating material | |
| WO2000009133A1 (en) | Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride | |
| KR20040029373A (ko) | 0차 조절 약물 전달 시스템 | |
| CZ20001076A3 (cs) | Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny | |
| US5254347A (en) | Controlled release pharmaceutical preparation and method for producing the same | |
| JPH01230513A (ja) | 持効性製剤 | |
| JPH021405A (ja) | 放出制御型製剤およびその製法 | |
| JP2006507298A (ja) | 経口持続放出型錠剤、ならびにその製造法および使用法 | |
| JP2001131059A (ja) | 多細孔性食物防護 | |
| JPH024575B2 (hu) | ||
| CA2444814C (en) | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures | |
| WO2002066004A1 (fr) | Compositions a liberation controlee de medicament | |
| JPH04338324A (ja) | マルチリザ−バ−型徐放性顆粒剤およびその製法 | |
| JP2018184360A (ja) | 経口投与用の腸溶性徐放性製剤 | |
| JP2008115083A (ja) | 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |