KR100574213B1 - 서방성 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 약물 함유 코어 물질 및 이 코어 물질을 덮는 다층 피복층으로 이루어지고, 이 다층 피복층에서의 인접하는 층끼리는 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하고 있는 서방성 제제, 및 약물 함유 코어 물질에, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 분무코팅하고, 수득된 코팅층상에 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 계속하여 분무코팅하며, 이 공정을 되풀이하는 것을 특징으로 하는 인접하는 층끼리가 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 다층 피복층을 갖는 서방성 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다. .

Description

서방성 제제 및 그의 제조 방법{SUSTAINED-RELEASE PREPARATION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 서방성 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 적은 피복량으로 장시간에 걸쳐 효율적으로 약물 방출을 제어하면서, 약물 방출의 한계점 도달 현상을 일으키지 않고, 또한 수분량이 적은 소화관 하부에서도 계속해서 약물을 방출하는 것이 가능한 서방성 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

경구 서방성 제제로서, 약물을 함유하는 코어 물질에 수불용성인 피복물질을 피복시킨 제제가 알려져 있다. 이러한 제제는, 약물이 지속적으로 방출된다는 점에서 유리하지만, 시간이 경과함에 따라 방출속도가 감소하여, 그 결과 약물이 완전히는 방출되지 않는다는 문제점, 즉, 방출의 한계점 도달 현상이 있었다 (일본 공개특허공보 평7-l96477 참조).

예컨대, 제제 중 약물의 50 % 가 방출되는 데 필요한 시간 (T50 %) 이 l 시간 정도가 될 정도의 적은 피복량이라면, 약물은 거의 완전히 방출된다. 그러나, 1 일 1 회 복용형 제제로 하기 위해 피복량을 증가시켜 T50 % 를 6 내지 l0 시간으로 한 제제에서는, 방출 개시 20 시간 후의 약물의 방출량 (D20h) 이 60 % 정도밖에 되지 않는 경우가 많고, 난용성 약물의 경우에는, D20h 이 60% 이하인 것도 종종 확인된다. 이러한 방출의 한계점 도달 현상은 약물의 생체이용률을 저하시키기 때문에, 제제에 대해서는 바람직하지 않다. 한편, 수용성이 매우 높은 약물의 경우에는, 이러한 방출의 한계점 도달 현상은 일어나기 어려운 반면, 약물의 방출속도를 제어하기 위해서는 다량의 코팅을 필요로 한다. 이 때문에, 코팅 시간이 매우 길어져, 생산효율면에서 불리해지며, 또한 약물 고함량 제제는 수득할 수 없다.

또한, 제제가 소화관내를 하강하면서 약물이 흡수되는 경구 서방성 제제에 있어서, 수분량이 많은 소화관 상부에서는 약물이 양호하게 방출된다. 그러나, 수분량이 적은 소화관 하부에서는 약물의 방출이 억제되기 때문에, 약물의 흡수가 불충분해지는 경우가 많다. 만일 생체 외 용출시험에서 24 시간동안 약물을 일정 속도로 계속 방출하는 제제가 수득될 수 있다 해도, 24 시간동안 약효가 지속 가능한 제제를 수득할 수 있다고는 할 수 없다.

따라서, 종래의 수불용성 피복물질을 피복한 제제에서는, 1 일 1 회 복용형의 서방성 제제를 수득하는 것이 매우 곤란하였다.

본 발명의 목적은 적은 피복량으로 장시간에 걸쳐 효율적으로 약물 방출을 제어하면서, 약물 방출의 한계점 도달 현상을 일으키지 않고, 또한 수분량이 적은 소화관 하부에서도 지속적으로 약물을 방출하는 것이 가능한 서방성 제제 및 그의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.

[발명의 개요]

상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 본 발명자들은 인접하는 층끼 리는 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 구성을 갖는 다층 피복층으로, 약물 함유 코어 물질을 피복하면, 장시간에 걸쳐 효율적으로 약물의 방출을 제어할 수 있음에도 불구하고, 약물 방출의 한계점 도달 현상이 거의 일어나지 않는다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

게다가, 본 발명의 제제는 경구 투여했을 때, 시간이 경과함에 따라, 즉, 소화관내에서 이동함에 따라 다층 피복층이 침식을 일으켜 서서히 얇아지기 때문에, 수분량이 적은 소화관 하부에서도 충분히 약물이 방출된다는 우수한 효과도 겸비하는 것이다.

즉, 본 발명은 약물 함유 코어 물질 및 상기 코어 물질을 덮는 다층 피복층으로 이루어지고, 이 다층 피복층에서의 모든 인접하는 층끼리는 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 약물 함유 코어 물질상에, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 분무코팅하고, 수득된 코팅층상에 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 계속해서 분무코팅하며, 이 공정을 반복하는 것을 특징으로 하는, 인접하는 층끼리 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 다층 피복층을 갖는 서방성 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명 제제의 다층 피복층에서의 각 층들은 소수성 유기 화합물-수용성 고 분자 혼합물을 함유하는 층으로 이루어지고, 이 다층 피복층에서 인접하는 층끼리는 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유한다.

본 발명에 있어서 소수성 유기 화합물이란, 고분자 중합물을 제외한 소수성의 유기 화합물 중, 염을 형성하지 않은 것을 의미하며, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 층에 사용되는 소수성 유기 화합물로는, 예컨대 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산, 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 알콜, 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산의 트리글리세리드, 수소가 첨가될 수 있는 천연 유지 등을 들 수 있다.

불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산으로는, 예컨대 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 베헨산 등을 들 수 있고, 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 알콜로는, 예컨대 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 베헤닐알콜 등을 들 수 있고, 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산의 트리글리세리드로는, 상기 고급 지방산의 트리글리세리드, 예컨대 스테아르산 트리글리세리드, 미리스트산 트리글리세리드, 팔미트산 트리글리세리드, 라우르산 트리글리세리드 등을 들 수 있고, 수소가 첨가될 수 있는 천연 유지로는, 예컨대 경화 피마자유, 경화 야자유, 우지 등을 들 수 있다. 이들 중, 스테아르산, 팔미트산이 특히 바람직하고, 스테아르산이 가장 바람직하다.

이들 소수성 유기 화합물은 1 종뿐만 아니라, 2 종 이상을 혼합하여 사용해 도 된다.

소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 층에 사용되는 수용성 고분자 물질로는, 예컨대 수용성 셀룰로오스에테르, 수용성 폴리비닐 유도체, 알킬렌옥시드 중합체 등을 들 수 있다.

수용성 셀룰로오스에테르로는, 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있고; 수용성 폴리비닐 유도체로는, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등을 들 수 있고; 알킬렌옥시드 중합체로는, 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 히드록시프로필셀룰로오스가 특히 바람직하다.

이들 수용성 고분자는 l 종뿐만 아니라, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.

소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물에서, 소수성 유기 화합물과 수용성 고분자의 바람직한 조합으로는, 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산-수용성 셀룰로오스에테르 (예컨대, 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스, 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스, 라우르산-히드록시프로필셀룰로오스, 미리스트산-히드록시프로필셀룰로오스, 베헨산-히드록시프로필셀룰로오스 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산-수용성 폴리비닐 유도체 (예컨대, 스테아르산-폴리비닐피롤리돈, 팔미트산-폴리비닐피롤리돈, 라우르산-폴리비닐피롤리돈, 미리스트산-폴리비닐피롤리돈, 베헨산-폴리비닐피롤리돈 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산-알킬렌옥시드 중합체 (예컨대, 스테아르산-폴리에틸렌글리콜, 팔미트산-폴리에틸렌글리콜, 라우르산-폴리에틸렌글리콜, 미리스트산-폴리에틸렌글리콜, 베헨산-폴리에틸렌글리콜 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 알콜-수용성 셀룰로오스에테르 (예컨대, 스테아릴알콜-히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴알콜-히드록시프로필셀룰로오스, 미리스틸알콜-히드록시프로필셀룰로오스, 세틸알콜-히드록시프로필셀룰로오스, 베헤닐알콜-히드록시프로필셀룰로오스 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 알콜-수용성 폴리비닐 유도체 (예컨대, 스테아릴알콜-폴리비닐피롤리돈, 라우릴알콜-폴리비닐피롤리돈, 미리스틸알콜-폴리비닐피롤리돈, 세틸알콜-폴리비닐피롤리돈, 베헤닐알콜-폴리비닐피롤리돈 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 알콜-알킬렌옥시드 중합체 (예컨대, 스테아릴알콜-폴리에틸렌글리콜, 라우릴알콜-폴리에틸렌글리콜, 미리스틸알콜-폴리에틸렌글리콜, 세틸알콜-폴리에틸렌글리콜, 베헤닐알콜-폴리에틸렌글리콜 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산의 트리글리세리드-수용성 셀룰로오스에테르 (예컨대, 스테아르산 트리글리세리드-히드록시프로필셀룰로오스, 미리스트산 트리글리세리드-히드록시프로필셀룰로오스, 팔미트산 트리글리세리드-히드록시프로필셀룰로오스, 라우르산 트리글리세리드-히드록시프로필셀룰로오스 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산의 트리글리세리드-수용성 폴리비닐 유도체 (예컨대, 스테아르산 트리글리세리드-폴리비닐피롤리돈, 미리스트산 트리글리세리드-폴리비닐피롤리돈, 팔미트산 트리글리세리드-폴리비닐피롤리돈, 라우르산 트리글리세리드-폴리비닐피롤리돈 등); 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산의 트리글리세리드-알킬렌옥시드 중합체 (예컨대, 스테아르산 트리글리세리드-폴리에틸렌글리콜, 미리스트산 트리글리세리드-폴리에틸렌글리콜, 팔미트산 트리글리세리드-폴리에틸렌글리콜, 라우르산 트리글리세리드-폴리에틸렌글리콜　등); 수소가 첨가될 수 있는 천연 유지-수용성 셀룰로오스에테르 (예컨대, 경화 피마자유-히드록시프로필셀룰로오스, 경화 야자유-히드록시프로필셀룰로오스, 우지-히드록시프로필셀룰로오스 등); 수소가 첨가될 수 있는 천연 유지-수용성 폴리비닐 유도체 (예컨대, 경화 피마자유-폴리비닐피롤리돈, 경화 야자유-폴리비닐피롤리돈, 우지-폴리비닐피롤리돈 등); 수소가 첨가될 수 있는 천연 유지-알킬렌옥시드 중합체 (예컨대, 경화 피마자유-폴리에틸렌글리콜, 경화 야자유-폴리에틸렌글리콜, 우지-폴리에틸렌글리콜 등) 이외에, 상기 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 임의로 혼합하여 수득되는 혼합물 등을 들 수 있다.

본 발명의 다층 피복층의 각 층에 함유되는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물 중의 소수성 유기 화합물의 함유율 {중량% : (소수성 유기 화합물) / (소수성 유기 화합물 + 수용성 고분자) ×100} 은 특별히 한정되지 않지만, 20 내지 99.5 중량% 의 범위내로 하는 것이 바람직하다.

코어 물질이 평균입자직경이 200 ㎛ 이하인 미립자와 같이 비표면적이 크기 때문에 용출 제어가 곤란한 경우에는, 단층에서도 어느 정도의 방출 제어 효과를 기대할 수 있도록 소수성 유기 화합물의 함유율을 선택하는 것이 피복량을 적게 하는 데에 바람직하다. 이 경우의 소수성 유기 화합물의 함유율은 사용하는 소수 성 유기 화합물, 수용성 고분자의 종류에 따라서 가변적이지만, 통상적으로 80 내지 99.5 중량% 의 범위내이고, 특히 바람직하게는 85 내지 99 중량% 의 범위내이다.

한편, 코어 물질이 과립, 정제, 캡슐 등과 같은 평균입자직경이 700 ㎛ 이상인 경우에는 비표면적이 비교적 작고, 미립자에 비해 작은 피복률로 방출 제어가 가능하다. 또한, 의도적으로 방출제어 효과가 낮은 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 사용하여 피복량을 증가시켜 제제 강도를 높이거나, 피복량의 편차를 방지하는 것도 생각할 수 있기 때문에, 소수성 유기 화합물 함유율은 통상적으로 20 내지 80 중량% 의 범위내, 특히 40 내지 80 중량% 의 범위내로 하는 것이 바람직하다.

게다가, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 층은, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물만으로 형성되어 있어도 되지만, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물 이외에, 각종 첨가제가 배합되어 있어도 된다. 이러한 첨가제로는, 착색제, 은폐제, 가소제, 활택제 등을 들 수 있다.

착색제로는, 예컨대 식용색소, 레이크 색소, 캐러멜, 카로틴, 아나토, 코치닐, 삼이산화철(iron sesquioxide) 등 외에, 레이크 색소와 시럽을 주로 함유하는 불투명 착색제 오파룩스 (OPALUX) 등이 있고, 구체적으로는 식용 적색 2 호, 동 3 호, 황색 4 호, 동 5 호, 녹색 3 호, 청색 1 호, 동 2 호, 자색 l 호 등의 식용 알루미늄 레이크, 아나토 (베니노키 유래의 천연색소), 카민 (카민산 알루미늄염), 펄 에센스(pearl essence) (구아닌을 주성분으로 함) 등을 들 수 있다.

은폐제로는, 예컨대 이산화티탄, 침강탄산칼슘, 인산수소칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.

가소제로는, 예컨대 디에틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 부틸프탈릴부틸글리콜레이트 등의 프탈산 유도체 이외에, 실리콘유, 시트르산 트리에틸, 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

활택제로는, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 탤크, 합성규산 마그네슘, 미립자성 산화규소 등을 들 수 있다.

이들 첨가물의 첨가량은 제제기술의 분야에서 상용되는 범위라면, 전혀 문제없이 사용할 수 있다.

본 발명의 제제의 다층 피복층에 있어서 인접하는 층끼리는 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하고 있지만, 인접하는 층끼리 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 경우로는,

(A) 인접하는 층끼리가, 소수성 유기 화합물 또는 수용성 고분자의 적어도 한쪽의 종류가 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 경우, 및

(B) 인접하는 층끼리가, 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류는 동일하나, 소수성 유기 화합물의 함유율이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 경우, 모두 포함된다.

상기 (A) 의 경우에는 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 인접하는 층끼리 비교하면, 소수성 유기 화합물 또는 수용성 고분자의 적어도 한 쪽의 종류가 상이하고, 소수성 유기 화합물의 종류만이 상이한 경우, 수용성 고분자의 종류만이 상이한 경우, 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류가 모두 상이한 경우를 들 수 있다.

(A) 의 경우에서 수용성 고분자의 종류가 상이하다는 것은 성분명이 동일해도 분자량이 상이한 경우도 포함된다. 단, 본 명세서에 있어서는, 특별히 기재되어 있지 않는 한, 양자의 성분명이 동일하면 분자량도 동일한 것으로 본다.

수용성 고분자의 종류만이 상이한 경우의 인접하는 층끼리의 구체적인 조합으로는, 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산

-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층의 조합, 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산·팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산·팔미트산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층의 조합, 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산·팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산·팔미트산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층의 조합 등을 들 수 있다. 소수성 유기 화합물의 종류만이 상이한 경우의 인접하는 층끼리의 구체적인 조합으로는, 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산-폴 리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층의 조합 등을 들 수 있다. 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류가 모두 상이한 경우의 인접하는 층끼리의 조합으로는, 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층의 조합 등을 들 수 있다.

상기 (B) 의 경우에는 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 인접하는 층끼리 비교하면, 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류는 동일하지만, 소수성 유기 화합물의 함유율이 상이하고, 소수성 유기 화합물의 함유율 (중량%) 의 차는 혼합물의 종류에 따라 가변적이지만, 통상적으로 5 내지 50 중량% 의 범위내인 것이 바람직하고, 5 내지 20 중량% 의 범위내로 하는 것이 특히 바람직하다.

이러한 경우의 인접하는 층끼리의 조합을 구체적으로 예시하면, 스테아르산 의 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산의 함유율이 90 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아 르산의 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산의 함유율이 85 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산의 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산의 함유율이 85 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 조합, 팔미트산의 함유율이 98 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산의 함유율이 90 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 조합, 팔미트산의 함유율이 90 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산의 함유율이 85 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 조합, 스테아르산의 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산의 함유율이 98 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 조합 등을 들 수 있다.

본 발명의 다층 피복층은 인접하는 층끼리가 모두 상기 (A), 즉 다층 피복층에서의 모든 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 또는 수용성 고분자의 적어도 한 쪽의 종류가 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하도록 구성되어 있어도 되고, 모두 상기 (B), 즉 다층 피복층에서의 모든 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류는 동일하나, 소수성 유기 화합물의 함유율이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하도록 구성되고 있어도 되며, 게다가 (A) 와 (B) 가 혼재, 즉 다층 피복층에서의 일부의 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 또는 수용성 고분자의 적어도 한 쪽이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하고,다른 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류는 동일하나, 소수성 유기 화합물 함유율이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하도록 구성되어 있어도 된다.

또한, 본 발명의 다층 피복층에서는 인접하는 층끼리 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 조합이 제제 중에 한 쌍만인 경우와 복수 쌍인의 경우가 있다.

다층 피복층에서의 인접하는 층끼리가 모두 상기 (A) 로 구성되고, 인접하는 층끼리 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 조합이 제제 중에 한 쌍만인 경우의 구체예로는, 예컨대 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층; 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층; 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층; 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층 등을 들 수 있다.

다층 피복층에서의 인접하는 층끼리가 모두 상기 (A) 로 구성되고, 인접하는 층끼리 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 조합이 제제 중에 복수 쌍이 있는 경우의 구체예로는, 예컨대 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼 합물을 함유하는 층과 스테아르산-폴리비닐피롤리돈 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층으로 이루어지는 다층 피복층; 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층과 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층으로 이루어지는 다층 피복층 등을 들 수 있다.

다층 피복층에 있어서의 인접하는 층끼리가 전부 상기 (B) 로 구성되고, 인접하는 층끼리 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 조합이 제제 중에 한 쌍만인 경우의 구체예로는, 예컨대 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산 함유율이 85 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층; 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산 함유율이 90 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층; 스테아르산 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산 함유율이 85 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층; 스테아르산의 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산의 함유율이 98 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층되어 이루어지는 다층 피복층 등을 들 수 있다.

다층 피복층에 있어서의 인접하는 층끼리가 전부 상기 (B) 로 구성되고, 인접하는 층끼리 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 조합이 제제 중에 복수 쌍이 있는 경우의 구체예로는,

(a) 다층 피복층의 내측의 층쪽이 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 소수성 유기 화합물의 함유율이 높고, 외측 층쪽의 함유율이 낮도록 배열되어 있는 경우 (예컨대, 내측부터 스테아르산의 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층, 스테아르산의 함유율이 90 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층, 스테아르산의 함유율이 85 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 순서로 적층되어 이루어지는 다층 피복층);

(b) 다층 피복층의 내측의 층쪽이 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 소수성 유기 화합물의 함유율이 낮고, 외측의 층쪽의 함유율이 높게 배열되어 있는 경우 (예컨대, 내측부터 스테아르산의 함유율이 85 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층, 스테아르산의 함유율이 90 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층, 스테아르산의 함유율이 98 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 순서로 적층되어 이루어지는 다층 피복층);

(c) 서로 상이한 소수성 유기 화합물의 함유율을 갖는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 각 층이 랜덤하게 배열되어 있는 경우 (예컨대, 내측부터 스테아르산의 함유율이 85 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층, 스테아르산의 함유율이 98 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층, 스테아르산의 함유율이 90 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층의 순서로 적층되어 이루어지는 다층 피복층) 등을 들 수 있다.

다층 피복층에서 상기 (A) 와 (B) 가 혼재되어 있는 경우로는,

(A) 가 내측으로 (B) 가 외측으로 되는 경우, 반대로 (A) 가 외측으로 (B) 가 내측으로 되는 경우, (A)와 (B)가 랜덤하게 배열되어 있는 경우 모두 포함된다.

본 발명의 제제는 다층 피복층의 층수를 늘림으로써, 약물의 방출속도를 늦출 수 있다. 따라서, 층수를 증감시킴으로써 약물의 방출속도를 조절할 수 있다.

층수를 증가시키는 수단으로는 단지 새롭게 층을 추가해 가는 방법 (이 경우, 층수의 증가에 따라 다층 피복층 전체의 피복률 (코어 물질에 대한 피복층의 중량%) 도 증가됨) 과, 다층 피복층 전체로서의 피복률은 변화시키지 않고, 층수를 증가시키는 방법 (이 경우, 층수를 증가시키기 위해, 다층 피복층을 형성하는 각 층의 피복률은 감소시킬 필요가 있음) 의 2 가지 방법을 생각할 수 있다. 후자의 방법을 사용하면, 수용성이 매우 높고 또한 고용량의 약물과 같이, 작은 피복률에서는 약물 방출의 제어가 곤란함에도 불구하고, 제제를 고함량화 할 필요가 있기 때문에, 피복률을 증가시키는 것이 바람직하지 않은 경우, 또는 코어 물질의 입자직경이 작고 (예컨대, 200 ㎛ 이하), 비표면적이 크기 때문에 작은 피복률에서는 방출 제어가 곤란한 경우에도, 효율적으로 방출을 제어하는 것이 가능하다.

예컨대, 평균입자직경이 150 ㎛ 인 아세트아미노펜 함유 코어 물질이 스테아르산의 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물을 함유하는 층과 스테아르산의 함유율이 90 중량% 인 동 혼합물을 함유하는 층이 교대로 적층된 다층 피복층에 의해 피복되어 있는 경우, 다층 피복층의 층수를 6 층으로 하고, l 층당 피복률을 10 중량% 로 하면 (다층 피복층 전체로서 피복률이 60 중량%), 제 13 개정 일본약국방용출시험법 (제 2 법, 시험액 : 물, 37 ℃, 패들 회전수 : l00 rpm) 에서의 T50 % 값은 3 시간 전후이지만, 다층 피복층의 층수를 l2 층으로 하고, l 층당 피복률을 5 중량% 로 하면 (다층 피복층 전체로서 피복률 60 중량%), 동조건에서의 T50 % 값을 8 시간 전후로 할 수 있고, 다층 피복층 전체로서의 피복률이 동일해도, 각 층의 피복률을 줄이고 층수를 늘림으로써 방출속도를 늦출 수 있다.

또, 당연한 일이지만, 다층 피복층을 형성하는 개개의 층의 피복률을 증가시켜 다층 피복층 전체의 피복률을 증가시키는 것에 의해서도, 방출속도를 늦출 수 있고, 각 층의 피복률은 각 층에서 상이해도 되지만, 전부 동일해도 된다.

따라서, 당업자라면 상기 현상에 근거하여, 약물의 용해성이나 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 물성 등을 고려하여, 원하는 약물 방출속도를 수득할 수 있는 다층 피복층의 층수, 피복률을 용이하게 결정할 수 있다. 본 발명의 제제에서의 다층 피복층의 층수와 피복률을 굳이 예시하면, 층수가 2 내지 200 층, 피복률이 3 내지 300 중량% 의 범위내인 것이 바람직하고, 층수가 4 내지 50 층, 피복률이 l0 내지 l50 중량% 의 범위내인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 제제는, 약물 함유 코어 물질에 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 기지의 코팅장치를 사용하여 분무코팅하고, 수득된 코팅층상에 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 분무코팅하며, 이 공정을 원하는 다층 피복층을 수득할 수 있을 때까지 반복함으로써 조제된다.

코팅용액의 용매로는 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자가 함께 용해되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-메톡시에탄올 (상품명 ; 메틸셀로솔브, 가타야마가가꾸고오교 제조), 2-에톡시에탄올 (상품명 ; 셀로솔브, 가타야마가가꾸고오교 제조) 등의 알콜류, 헥산, 시클로헥산, 석유에테르, 석유벤진, 리그로인(ligroin), 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸렌디클로라이드, 트리클로로에틸렌, 1,l,l-트리클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 아세트산메틸에스테르, 아세트산에틸에스테르, 아세트산부틸에스테르 등의 에스테르류, 이소프로필에테르, 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다.

이들 용매는 사용하는 소수성 유기 화합물, 수용성 고분자에 따라 선택하면 되고, 2 종 이상을 적당하게 배합하여 사용할 수도 있다.

이 중, 특히 바람직한 용매는 알콜류이고, 그 중에서도 에탄올이 특히 바람직하다.

코팅장치로는 예컨대, 유동층 코팅장치, 원심유동층 코팅장치, 팬 코팅장치등을 들 수 있다. 이들 장치에 있어서도, 사이드스프레이식 또는 보텀 스프레이식인 것이 특히 바람직하다.

코팅용액의 분무는 원하는 다층 피복층이 될 때까지 순차적으로 코팅용액을 바꾸어 연속적으로 분무하면 된다.

본 발명에서 사용하는 코어 물질은 약물 단독 또는 약물 및 통상적으로 이 분야에서 사용되는 각종 제제 첨가물로 이루어지며, 그 형태는 특별히 제한되지 않고, 예컨대 미립자, 과립, 정제, 캡슐 등을 들 수 있다. 이들 중 미립자, 특히 평균입자직경이 200 ㎛ 이하인 미립자가 특히 바람직하다.

약물로는 경구투여를 목적으로 하는 것이면, 특별히 한정되지 않고, 예컨대, (l) 해열진통소염제 (예컨대, 인도메타신, 아세틸살리실산, 디클로페낙나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜, 메페남산, 아줄렌, 페나세틴, 이소프로필안티피린, 아세트아미노펜, 벤자닥, 페닐부타존, 플루페남산, 살리실산나트륨, 살리실아미드, 사자피린, 에토돌락 등), (2) 스테로이드계 항염증제 (예컨대, 덱사메타손, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시노론 등), (3) 항궤양제 (예컨대, 에카베트나트륨, 엔프로스틸, 설피리드, 염산세트락세이트, 게파르네이트, 말레산이르소글라딘, 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 염산록사티딘아세테이트 등), (4) 관혈관 확장제 (예컨대, 니페디핀, 2질산 이소소르비드, 염산딜티아젬, 트라피딜, 디피리다몰, 염산디라제프, 베라파밀, 니카르디핀, 염산니카르디핀, 염산베라파리밀 등),

(5) 말초혈관 확장제 (예컨대, 타르타르산이펜프로딜, 말레산시네파시드, 시클란델레이트, 신나리딘, 펜톡시필린등), (6) 항생 물질 (예컨대, 앰피실린, 아목실린, 세파렉신, 에틸숙신산에리트로마이신, 염산바캄피실린, 염산미노사이클린, 클로람페니콜, 테트라사이클린, 에리트로마이신, 세프타지딤, 세프록심나트륨, 아스폭시실린, 리치페넴아콕실 수화물 등),

(7) 합성 항균제 (예컨대, 나리디식산, 피로미드산, 피페미드산 삼수화물, 에녹사신, 시녹사신, 오플록사신, 노플록사신, 염산시플로플록사신, 설파메톡사졸· 트리메토프림 등), (8) 항바이러스제 (예컨대, 아시크로빌, 간시크로빌 등), (9) 경련 진정제 (예컨대, 브롬화프로판텔린, 황산아트로핀, 브롬화옥사피움, 브롬화티메피듐, 브롬화부틸스코폴아민, 염화트로스피움, 브롬화부트로피움, N-메틸스코폴아민메틸황산, 브롬화메틸옥타트로핀 등), (l0) 진해제 (예컨대, 히벤즈산티페피딘, 염산메틸에페드린, 인산코데인, 트라니라스트, 브롬화수소산덱스트로메트로판, 인산디메모르판, 염산클로부티놀, 염산포미노벤, 인산벤프로페린, 염산에프라지논, 염산클로페다놀, 염산에페드린, 노스카핀, 시트르산펜톡시베린, 시트르산옥셀라딘, 시트르산이소아미닐 등), (11) 거담제 (예컨대, 염산브롬헥신, 카르보시스테인, 염산에틸시스테인, 염산메틸시스테인 등), (12) 기관지 확장제 (예컨대, 테오필린, 아미노필린, 크로모글리크산나트륨, 염산프로카테롤, 염산트리메토퀴놀, 디프로필린, 황산살부타몰, 염산클로르프레날린, 푸마르산포르모테롤, 황산오르시프레나린, 염산필부테롤, 황산헥소프레나린, 메실산비톨테롤, 염산클렌부테롤, 황산테르부탈린, 염산말부테롤, 브롬화수소산페노테롤, 염산메톡시펜아민 등), (13) 강심제 (예컨대, 염산도파민, 염산도부타민, 도칼파민, 데노파민, 카페인, 디고신, 디기톡신, 유비데카레논 등), (14) 이뇨제 (예컨대, 푸로세미드, 아세타졸아미드, 트리클로르메티아지드, 메티클로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로로티아지드, 피레타니드, 메프루시드, 에타크린산, 아조세마이드, 클로펜아미드 등), (15) 근육 이완제 (예컨대, 카르바민산클로르페네신, 염산톨페리손, 염산에페리손, 염산티자니딘, 메페네신, 클로르족사존, 펜프로바메이트, 메토카르바몰, 클로르메자논, 메실산프리디놀, 아플로쿠알론, 바크로펜, 단트롤렌나트륨 등), (l6) 뇌대사 개선제 (예컨대, 니세르고린, 염산메클로페녹세이트, 탈티렐린 등), (17) 마이너 트란퀼라이저(minor tranquilizer) (예컨대, 옥사졸람, 디아제팜, 클로티아제팜, 메다제팜, 테마제팜, 플루디아제팜, 메프로바메이트, 니트라제팜, 클로르디아제폭시드 등), (18) 메이저 트란퀼라이저(major tranquilizer) (예컨대, 설피리드, 염산클로카프라민, 조테핀, 클로르프로마진, 할로페리돌 등), (19) β-차단제 (예컨대, 푸마르산비소프롤롤, 핀돌롤, 염산프로프라놀롤, 염산카르테올롤, 타르타르산메토프롤롤, 염산라베타놀, 염산아세부톨롤, 염산부페톨롤, 염산알프레놀롤, 염산아로티놀롤, 염산옥스프레놀롤, 나돌롤, 염산부쿠몰롤, 염산인데놀롤, 말레산티몰롤, 염산베프놀롤, 염산부프라놀롤 등), (20) 항부정맥제 (예컨대, 염산프로카인아미드, 디소피라미드, 아즈말린, 황산퀴니딘, 염산아프린딘, 염산프로파페논, 염산멕시레틴, 염산아지밀라이드 등), (2l) 통풍치료제 (예컨대, 알로푸리놀, 프로베네시드, 콜히친, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 부콜롬 등), (22) 혈액응고저지제 (예컨대, 염산티클로피딘, 디쿠마롤, 와파린칼륨, (2R,3R)-3-아세톡시-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디히드로-8-메틸-2-(4-메틸페닐)-l,5-벤조티아제핀-4(5H)-온·말레산염 등), (23) 혈전용해제 (예컨대, 메틸(2E,3Z)-3-벤질리덴-4-(3,5-디메톡시-α-메틸벤질리덴)-N-(4-메틸피페라진-1-일)숙시나메이트·염산염 등), (24) 간장질환용제 (예컨대, (±)r-5-히드록시메틸-t-7-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-c-6-카르복실산락톤 등), (25) 항간질제 (예컨대, 페니토인, 발프로산나트륨, 메탈피탈, 카르바마제핀 등), (26) 항히스타민제 (예컨대, 말레산클로르페니라민, 푸마르산클레마스틴, 메퀴타진, 타르타르산알리메마진, 염산시프로헵타딘, 베실산베포타스틴 등), (27) 구토방지제 (예컨대, 염산디페니돌, 메토클로프라마이드, 돔페리돈, 메실산베타히스틴, 말레산트리메부틴 등), (28) 강압제 (예컨대, 염산레셀핀산디메틸아미노에틸, 레시나민, 메틸도파, 염산프라조신, 염산부나조신, 염산클론딘, 부드랄라진, 우라피딜, N-[6-[2-[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]에톡시]-5-(4-메틸페닐)-4-피리미디닐]-4-(2-히드록시-l,1-디메틸에틸)벤젠술폰아미드·나트륨염 등), (29) 고지혈증 용제 (예컨대, 프라바스타틴나트륨, 플루바스타틴나트륨 등), (30) 교감신경 흥분제 (예컨대, 메실산디히드로에르고타민, 염산이소프로테레놀, 염산에틸레프린 등), (31) 경구 당뇨증 치료제 (예컨대, 글리벤글라미드, 톨부타미드, 글리미딘나트륨 등), (32) 경구 항암제 (예컨대, 마리마스타트 등), (33) 알카로이드계 마약 (예컨대, 모르핀, 코데인, 코카인 등), (34) 비타민제 (예컨대, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 Bl2, 비타민 C, 엽산 등), (35) 빈뇨치료제 (예컨대, 염산플라복세이트, 염산옥시부티닌, 염산테롤리딘 등), (36) 안지오텐신 변환효소저해제 (예컨대, 염산이미다프릴, 말레산에나라프릴, 아라셀프릴, 염산데라프릴 등) 등, 각종 약물을 들 수 있다.

제제 첨가물로는 특별히 제한되지 않고, 고형제제로서 사용할 수 있는 것은 모두 바람직하게 사용할 수 있다. 이러한 첨가물로는, 예컨대 유당, 백당, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 소르비톨, 말티톨, 시트르산칼슘, 인산칼슘, 결정 셀룰로오스, 메타규산알루민산마그네슘 등의 부형제, 옥수수전분, 감자전분, 카르복시메틸 전분나트륨, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 등의 붕괴제, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트린, 알파화 전분 등의 결합제, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 경질무수규산, 수소함유 이산화규소 등의 활택제, 게다가 인지질, 글리세린지방산 에스테르, 소르비탄지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르, 자당지방산 에스테르 등의 계면활성제, 또는 오렌지, 스트로베리 등의 향료, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 식용 황색 5 호, 식용 황색 4 호, 알루미늄 레이크 등의 착색제, 사카린, 아스파탐 등의 감미제, 시트르산, 시트르산나트륨, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루타민산 등의 미각교정제(correctives), 시클로덱스트린, 알기닌, 리신, 트리스아미노메탄 등의 용해 보조제를 들 수 있다.

코어 물질로서 미립자나 과립을 사용하는 경우, 이들은 습식 조립(造粒), 건식 조립, 레이어링 조립, 함침 조립 등의 기지의 조립법에 의해 조제할 수 있다.

습식 조립에 따를 때에는 상법에 따라, 약물과 각종 제제 첨가제를 혼합한 후 결합제 용액을 첨가하고, 교반 조립기, 고속 교반 조립기 등으로 조립하거나, 약물과 각종 제제 첨가제의 혼합물에 결합제 용액을 첨가하여 혼련한 후, 압출 조립기를 사용하여 조립·정립(整粒)하면 된다. 또, 약물과 각종 제제 첨가제의 혼합물을 유동층 조립기, 전동(轉動) 교반 유동층 조립기 등을 사용하여, 유동하에 결합제 용액을 분무하여 조립해도 된다.

건식 조립에 따를 때는 약물과 각종 제제 첨가제의 혼합물을, 롤러 콤팩터 및 롤러 제립기 등을 사용하여 조립하면 된다.

레이어링 조립에 의해 조제하는 경우에는 원심 유동형 조립기 등을 사용하고, 전동시킨 불활성 담체에 결합제 용액을 분무하면서 약물 (필요하면, 각종 제제 첨가제와 함께) 을 첨가하여 담체상에 약물을 부착시키면 되고, 이 때, 결합제 용액 대신, 유지, 왁스 등의 가열에 의해 용융하는 물질 (가열 용융 물질) 을 약물과 함께 가열하에 첨가하고 용융시켜, 담체상에 약물을 부착시켜도 된다.

불활성 담체로는 예컨대, 결정 유당, 결정 셀룰로오스, 결정 염화나트륨 등의 당류 또는 무기염의 결정, 구형 조립물 (예컨대, 결정셀룰로오스의 구형 조립물 (상품명 : 아비셀 SP, 아사히카세이 제조), 결정셀룰로오스와 유당의 구형 조립물 (상품명 : 논파레일(Nonpareil) NP-5, 동 NP-7, 플로인트산업 제조), 정제백당의 구형 조립물 (상품명 : 논파레일 103, 플로인트산업 제조), 유당과 α화 전분의 구형 조립물 등) 을 들 수 있다.

함침 조립에 따를 때에는 적당한 농도의 약물 용액과 다공성의 담체를 혼합하고, 담체의 기공부 중에 약물 용액을 충분히 유지시킨 후, 건조시켜 용매를 제거시키면 된다.

다공성의 담체로는 예컨대, 메타규산알루민산마그네슘 {상품명 : 노이시린(Neusilin), 후지가가꾸고오교 제조}, 규산칼슘 {상품명 : 플로라이트(FLORITE), 에자이 제조} 등을 들 수 있다.

코어 물질로서 정제를 사용하는 경우에는, 약물 및 각종 제제 첨가물과의 혼 합물을 그대로 압축 성형하여 정제로 하거나, 또는 상기 방법에 의해 조립 과립으로 한 후, 붕괴제, 활택제 등을 첨가하여 압축 성형하여 정제로 하면 된다.

또한, 코어 물질로서 캡슐을 사용하는 경우에는, 약물을 충전시킨 경질 캡슐 또는 연질 캡슐을 그대로 사용하면 된다.

또한, 본 발명의 제제에 있어서는 약물과 다층 피복층 성분과의 상호작용을 방지하기 위해, 더욱 효율적으로 방출속도를 조절하기 위해, 위산 저항성을 높이기 위해, 제제 강도를 증강시키기 위해서 등, 여러가지 목적을 위해 다층 피복층의 내측 또는 외측에 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 위용성 고분자 또는 이들 혼합물의 층 (내측 : 언더코팅층, 외측 : 오버코팅층) 을 1 층 이상 가할 수도 있다.

이러한 수용성 고분자로는, 다층 피복층에 사용되는 상기 수용성 고분자 등을 들 수 있다. 수불용성 고분자로는, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스에테르, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸공중합체 (예컨대, 상품명 : 오이드라기트(Eudragit) RS, 렘·파마사 제조), 메타크릴산메틸·아크릴산에틸 공중합체 {예컨대, 상품명 : 오이드라기트 NE30D, 렘·파마사 제조) 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다. 장용성 고분자로는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레에이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰 로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 등의 장용성 셀룰로오스 유도체, 스티렌·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸·메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·아크릴산 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체 (예컨대, 상품명 : 오이드라기트 Ll00, 오이드라기트 S, 모두 렘·파마사 제조), 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체 (예컨대, 상품명 : 오이드라기트 Ll00-55, 렘·파마사 제조), 아크릴산메틸·메타크릴산·아크릴산옥틸 공중합체 등의 장용성 아크릴산계 공중합체, 아세트산비닐·말레산 무수물 공중합체, 스티렌·말레산 무수물 공중합체, 스티렌·말레산 모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르·말레산 무수물 공중합체, 에틸렌·말레산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르·말레산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴·아크릴산메틸·말레산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸·스티렌·말레산 무수물 공중합체 등의 장용성 말레산계 공중합체, 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 등의 장용성 폴리비닐 유도체 등을 들 수 있다. 위용성 고분자로는, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 등의 위용성 폴리비닐 유도체, 메타크릴산메틸·메타크릴산부틸·메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체 (예컨대, 상품명 : 오이드라기트 E, 렘·파마사 제조) 등의 위용성 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있다.

언더코팅, 오버코팅은 기지의 코팅방법에 따라 행하면 되고, 상기 성분의 용액 또는 분산액을 기지의 코팅장치를 사용하여 언더코팅이면 코어 물질상에, 오버코팅이면 다층 피복층상에 분무코팅하면 된다.

특히, 다층 피복층의 내측에 제제 강도를 향상시키기 위한 언더코팅층을 형성하는 것이 바람직하고, 이러한 언더코팅층은 상기 수불용성 고분자 물질 등을 주성분으로 하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 에틸셀룰로오스가 특히 바람직하다. 제제 강도를 향상시키기 위한 언더코팅층의 피복률은 l 내지 150 중량% 로 하는 것이 바람직하고, 특히 바람직하게는 5 내지 50 중량% 이다.

이렇게 하여 수득되는 본 발명의 제제는 그대로 경구 투여 제제로서 사용할 수 있지만, 코어 물질로서 미립자 또는 과립을 사용한 경우에는, 수득된 다층 피복 과립 (또는 미립자) 에 다시 필요에 따라 각종 첨가물을 첨가한 후 압축 성형하여 정제로 하거나, 캡슐에 충전하여 캡슐제로 하는 것 외에, 각종 경구 투여에 적합한 제형으로 성형할 수 있다.

도 1 은, 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 피복된 미립자의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 2 는, 스테아르산 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 피복된 미립자의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 3 은, 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자 (각 층의 피복률 10 중량% 씩) 의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 4 는, 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자 (각 층의 피복률 5 중량% 씩) 의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 5 는, 스테아르산 함유율이 90 중량% 및 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자 (각 층의 피복률 l0 중량% 씩) 의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 6 은, 스테아르산 함유율이 85 중량% 및 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자 (각 층의 피복률 l0 중량% 씩) 의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 7 은, 팔미트산 함유율이 90 중량% 및 98 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자 (각 층의 피복률 l0 중량%씩) 의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 8 은, 팔미트산 함유율이 90 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물 및 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자 (각 층의 피복률 l0 중량% 씩) 의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 9 는, 스테아르산 함유율이 90 중량% 및 98 중량% 인 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자 (각 층의 피복률 l0 중량% 씩) 의 용출 거동을 나타내는 그래프이다.

도 10 은, 다층 피복제제 충전캡슐 및 에틸셀룰로오스 피복제제 충전캡슐을 비글(beagle) 견에게 투여했을 때의 혈장 중 아세트아미노펜 농도 추이를 나타내는 그래프이다.

이하에 본 발명을 비교예, 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

비교예 1

아세트아미노펜 100 g, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SL, 닛뽄소다 제조) 40 g 을 에탄올 500 g 에 용해시키고, 상기 용액 및 메타규산알루민산마그네슘 (노이시린 NS2N, 후지가가꾸고오교 제조) l0O g 을 시나가와식 혼합기를 사용하여 혼합 교반하고, 함침 조립하였다. 건조 후 정립하여, 입자직경 75 내지 180 ㎛ (평균입자직경 l50 ㎛) 인 미립자를 수득하고, 이것을 코어 물질로 하였다.

와스타식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-l) 를 사용하여, 유동 하에 코어 물질 l00 g 에 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액 (스테아르산 (카오우 제조) : 4.9 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : 0.l 중량%, 에탄올 : 95 중량%) 을 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 피복된 미립자를 수득했다. 피복률 (코어 물질에 대한 피복층의 중량%) 은 40, 60, 80 중량% 로 하였다.

수득된 피복 미립자에 대해 제 13 개정 일본약국방 용출시험법 (제 2 법) 에 따라 용출시험을 행하였다 (시험액 : 물, 37 ℃, 패들 회전수 100 rpm). 용출 거동을 조사하고, 그 결과를 도 1 에 나타냈다.

도 1 로부터 명백한 바와 같이, 피복률을 증가시킴에 따라 방출속도는 제어 되었지만, 피복률이 80 중량% 인 입자에서도 T50 % (제제 중의 아세트아미노펜의 절반 분량이 용출되는 데에 필요한 시간) 가 불과 3.5 시간으로, 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 층 단독에서는 어느 정도의 방출제어 효과가 있지만, 적은 피복량으로 효과적으로 약물 방출을 제어할 수는 없었다.

그러나, D20h (20 시간 후의 용출율) 로부터 명백한 바와 같이, 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 피복된 미립자는, 약물 방출의 한계점 도달 현상이 거의 발견되지 않았고, 피복률이 80 중량% 인 미립자에서도 D20h 는 약 l00 % 였다.

비교예 2

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-1) 를 사용하여, 유동하에 비교예 l 에서 수득된 코어 물질 l0O g 에, 스테아르산 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액 (스테아르산 : 4.5 중량% , 히드록시프로필셀룰로오스 : 0.5 중량% , 에탄올 : 95 중량%) 을 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 피복된 미립자를 수득했다. 피복률은 40, 60, 80 중량% 로 하였다.

수득된 피복 미립자에 대해 비교예 1 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 조사하고, 그 결과를 도 2 에 나타냈다.

도 2 로부터 명백한 바와 같이, 피복률을 증가시킴에 따라 방출속도는 제어되었지만, 피복률이 80 중량% 인 입자에서도 T50 % 가 불과 4.2 시간으로, 스테아 르산 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 층 단독에서는 어느 정도의 방출제어 효과가 있지만, 적은 피복량으로 효과적으로 약물 방출을 제어할 수는 없었다.

그러나, D20h 로부터 명백한 바와 같이, 스테아르산 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 피복된 미립자는, 약물 방출의 한계점 도달 현상이 대개 거의 발견되지 않고, 피복률이 80 중량% 인 입자에서도 D20h 는 약 90 % 였다.

실시예 l

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-1) 를 사용하여, 유동하에 비교예 l 에서 수득된 코어 물질 l00 g 에, 비교예 l, 2 에서 사용한 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 l0 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률은 40 중량% (4 층), 60 중량% (6 층), 80 중량% (8 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자에 대해 비교예 1 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 조사하고, 그 결과를 도 3 에 나타냈다.

도 3 으로부터 명백한 바와 같이, 다층 피복층의 층수를 증가시킴에 따라 약물의 방출은 제어되었다.

또, 동일 피복률로 비교한 경우, 실시예 l 에서 수득한 다층 피복 미립자는 비교예 l 및 비교예 2 에서 수득한 피복 미립자보다도 약물 방출속도가 현저히 늦어지고 있고 (피복률이 80 중량% 인 미립자에 있어서 T50 % 는 8.6 시간), 스테아르산 함유율이 상이한 혼합물로 교대로 피복함으로써, 스테아르산 함유율이 일정한 혼합물로 피복하는 것보다 효과적으로 약물 방출을 제어할 수 있다는 것이 판명되었다.

게다가, 실시예 l 에서 수득한 다층 피복 미립자의 D20h 는 피복률 60 중량% 까지는 거의 100 % 이고, 피복률 80 중량% 인 미립자에서도 85 % 로, 약물 방출의 한계점 도달 현상은 거의 발견되지 않았다.

실시예 2

와스터식 유동층 코팅장치 (G1att 사제, GPCG-l) 를 사용하여, 유동하에 비교예 1 에서 수득된 코어 물질 l00 g 에, 비교예 1 및 2 에서 사용한 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 5 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률은 40 중량% (8 층), 50 중량% (l0 층), 60 중량% (l2 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자에 대해 비교예 l 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 관찰하고, 시험 결과를 도 4 에 나타냈다.

실시예 l 에서 수득한 다층 피복 미립자와 실시예 2 에서 수득한 다층 피복 미립자를 동일한 피복률로 비교하면, 실시예 2 의 다층 피복 미립자 쪽이 방출속도 가 느리고, 동일한 피복률의 다층 피복층이라도 층수가 많을수록, 방출제어 효과가 높다는 것이 판명되었다.

실시예 3

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-l) 를 사용하여, 유동하에비교예 l 에서 수득된 코어 물질 l00 g 에, 비교예 2, l 에서 사용한 스테아르산 함유율이 90 중량% 및 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 90 중량% 및 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물이 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 10 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률은 40 중량% (4 층), 50 중량% (5 층), 60 중량% (6 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자에 대해 비교예 l 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 관찰하고, 시험 결과를 도 5 에 나타냈다.

실시예 l 에서 수득한 다층 피복 미립자와 실시예 3 에서 수득한 다층 피복 미립자를 동일한 피복률로 비교하면, 쌍방 모두 그 방출속도에 차는 없고, 스테아르산 함유율이 상이한 혼합물로 교대로 피복한 경우, 2 종류의 혼합물의 피복 순서를 반대로 해도 방출제어 효과에 차이가 없다는 것이 판명되었다.

실시예 4

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-l) 를 사용하여, 유동하에 비교예 l 에서 수득된 코어 물질 100 g 에, 스테아르산 함유율이 85 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액 (스테아르산 : 4.25 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : 0.75 중량%, 에탄올 : 95 중량%) 및 비교예 1 에서 사용한 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 85 중량% 및 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물이 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 10 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률이 40 중량% (4 층), 50 중량% (5 층), 60 중량% (6 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자에 대해 비교예 l 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 관찰하고, 시험 결과를 도 6 에 나타냈다.

실시예 3 에서 수득한 다층 피복 미립자와 실시예 4 에서 수득한 다층 피복 미립자를 동일한 피복률로 비교하면, 실시예 4 의 다층 피복입자쪽이 방출속도가 느리고, 다층 피복층에서 인접하는 층끼리의 스테아르산 함유율의 차가 큰 쪽이 (실시예 3 의 다층 피복 미립자 : 8 중량%, 실시예 4 의 다층 피복 미립자 : l3 중량%) 방출제어 효과가 높다는 것이 판명되었다.

실시예 5

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-1) 를 사용하여, 유동하에 비교예 l 에서 수득된 코어 물질 l0O g 에, 팔미트산 함유율이 90 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액 (팔미트산 (가타야마가가꾸 제조) : 4.5 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : 0.5 중량%, 에탄올 : 95 중량%) 및 팔미트산 함유율이 98 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄 올 용액 (팔미트산 : 4.9 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : 0.l 중량%, 에탄올 : 95 중량%) 을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 팔미트산 함유율이 90 중량% 및 98 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 10 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률이 120 중량% (l2 층), l60 중량% (l6 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자에 대해 비교예 l 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 관찰하고, 시험 결과를 도 7 에 나타냈다.

실시예 6

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-1) 를 사용하여, 유동하에 비교예 1 로 수득된 코어 물질 l00 g 에, 실시예 5 에서 사용한 팔미트산 함유율이 90 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액 및 비교예 l 에서 사용한 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 팔미트산 함유율이 90 중량% 인 팔미트산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물 및 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 l0 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률이 60 중량% (6 층), 80 중량% (8 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자에 대해 비교예 l 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 관찰하고, 시험 결과를 도 8 에 나타냈다.

실시예 7

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-l) 를 사용하여, 유동하에 비교예 l 에서 수득된 코어 물질 10O g 에, 스테아르산 함유율이 90 중량% 인 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물의 에탄올 용액 {스테아르산 : 4.5 중량%, 폴리에틸렌글리콜 (분자량 : 약 6000) : 0.5 중량%, 에탄올 : 95 중량%} 및 스테아르산 함유율이 98 중량% 인 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물의 에탄올 용액 (스테아르산 : 4.9 중량%, 폴리에틸렌글리콜 : 0.1 중량%, 에탄올 : 95 중량%) 을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 90 중량% 및 98 중량% 인 스테아르산-폴리에틸렌글리콜 혼합물로 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 l0 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률은 l00 중량% (l0 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자에 대해 비교예 l 과 동일하게 용출시험을 행하여 시험액 중에서의 용출 거동을 관찰하고, 시험 결과를 도 9 에 나타냈다.

실시예 8

비교예 l 과 동일한 조작을 행하여, 입자직경 75 내지 180 ㎛ (평균입자직경 l50 ㎛) 인 아세트아미노펜 함유 코어 물질을 수득했다.

와스터식 유동층 코팅장치 (Glatt 사 제조, GPCG-l) 를 사용하여, 유동하에 코어 물질 l0O g 에, 에틸셀룰로오스 용액 {에토셀 #l0 (ETHOCEL, 신에쓰가가꾸 제조) : 4.75 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : 0.25 중량%, 에탄올 : 57 중량%, 물 : 38 중량%} 을 분무코팅하여, 피복률이 30 중량% 인 언더코팅층을 가하였다.

그 다음에, 비교예 l, 2 에서 사용한 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 98 중량% 및 90 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물이 교대로 다층 피복된 미립자를 수득했다. 각 층의 피복률은 10 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률은 ll0 중량% (l1 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 미립자의 아세트아미노펜 50 mg 상당량 (377 mg) 을 등량의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 혼합한 후, 0 호 젤라틴 경질 캡슐 (워너-람바트 제조) 로 충전하여, 다층 피복 미립자 충전 캡슐 제제를 수득했다.

실시예 9

원심유동형 코팅장치 (CF-360, 플로인트 산교 제조) 를 사용하여, 논파레일 (플로인트산교 제조) l80 g 에, 백당 용액 (백당 : 20 중량%, 에탄올 : 40 중량%, 물 : 40 중량%) 을 분무하면서, 아세트아미노펜 600 g 과 D-만니톨 660 g 의 혼합물을 첨가하여 레이어링 조립하였다. 건조 후 정립하여, 입자직경 l,000 내지 1,700 ㎛ (평균입자직경 : 1,200 ㎛) 인 과립을 수득했고, 이것을 코어 물질로 하였다.

원심유동층 코팅장치를 사용하고, 코어 물질 400 g 에 에틸셀룰로오스 용액 {에토셀 #10 (신에쓰가가꾸 제조) : 3.5 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : 1.5 중량%, 에탄올 : 6l.75 중량%, 물 : 33.25 중량%} 을 분무코팅하여, 피복률 10 중량% 인 언더코팅층을 가하였다.

그 다음에, 스테아르산 함유율이 70 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀 룰로오스 혼합물의 에탄올 용액 (스테아르산 : 3.l5 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : l.35 중량%, 에탄올 : 95.5 중량%) 및 스테아르산 함유율이 50 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 에탄올 용액 (스테아르산 : 2.25 중량%, 히드록시프로필셀룰로오스 : 2.25 중량%, 에탄올 : 95.5 중량%) 을 이 순서로 교대로 분무코팅하여, 스테아르산 함유율이 70 중량% 및 50 중량% 인 스테아르산-히드록시프로필셀룰로오스 혼합물로 교대로 다층 피복된 과립을 수득했다. 각 층의 피복률은 2.5 중량% 씩으로 하고, 다층 피복층의 피복률은 22.5 중량% (9 층) 으로 하였다.

수득된 다층 피복 과립의 아세트아미노펜 50 mg 상당량 (178 mg) 을 등량의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 혼합한 후, 0 호 젤라틴 경질 캡슐로 충전하여, 다층피복 과립으로 충전된 캡슐제제를 수득했다.

비교예 3

원심유동층 코팅장치를 사용하여, 실시예 9 에서 수득된 코어 물질 450 g 에 에틸셀룰로오스 용액 {에토셀 #10 (신에쓰가가꾸 제조) : 7 중량%, 에탄올 : 6l.75 중량%, 물 : 33.25 중량%} 을 분무코팅하여, 피복률 4.5 중량% 인 에틸셀룰로오스 피복 과립을 수득했다.

수득된 에틸셀룰로오스 피복 과립의 아세트아미노펜 50 mg 상당량 (l28 mg) 을 등량의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 혼합한 후, 0 호 젤라틴 경질 캡슐로 충전하여, 에틸셀룰로오스 피복 과립으로 충전된 캡슐제제를 수득했다.

실험예 l

실험예 8 과 9 및 비교예 3 에서 수득된 캡슐 제제 2 개 (아세토아미노펜 100 mg) 씩을 각각 하룻밤 동안 절식시킨 수컷 비글견 (l 군 : 4 마리) 에 투여하고, 투여 후 l, 2, 3, 4, 5, 6, 8, l0, 12, 24 시간째에 채혈하여 아세트아미노펜의 혈장 중 농도를 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하여 측정하였다. 그 결과를 도 10 에 나타낸다.

각 캡슐 제제와 함께 투여 후 5 시간째까지는 거의 동일한 혈중 농도 추이를 나타냈다. 그러나, 5 시간 이후, 비교예 3 의 제제는 혈중 농도를 유지할 수 없는 반면, 실시예 8 및 9 의 제제는 5 시간째 이후에도 높은 혈중 농도를 유지했다. 이 결과로부터, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 고분자로 피복된 종래의 서방성 제제에서는 수분량이 적은 소화관 하부에서는 약물을 방출하여 혈중 농도를 유지하는 것이 곤란한 것에 비해, 본 발명의 다층 피복 제제는 소화관 하부에서도 양호하게 약물을 방출하여 혈중 농도를 유지하는 것이 가능하다는 것을 알 수 있다.

게다가, 실시예 8 및 9 의 제제 모두 상기 효과를 갖고 있다는 점에서, 본 발명은 미립자, 과립 등 각종 제제 형태에 적용 가능하다는 것을 알 수 있다.

본 발명 제제의 다층 피복층은 작은 피복률로 효율적으로 약물의 방출속도를 제어할 수 있고, 또한 약물 방출의 한계점 도달 현상이 일어나지 않는다는 특징을 갖고 있으며, 1 일 1 회 복용형의 서방성 제제를 용이하게 수득할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제제라면, 약물의 수용성이 매우 높고, 또한 고용량이기 때문에 방출 제어막의 피복량을 많게 할 수 없는 경우, 또는 입자직경이 50 내지 200 ㎛ 의 범위내의 코어 물질과 같이, 입자직경이 작고 비표면적이 크기 때문에, 작은 피복률로는 방출제어가 곤란한 경우에도, 고함량의 1 일 1 회 복용형 서방성 제제를 수득할 수 있고, 또 약물의 수용성이 매우 낮아 제제 중의 약물을 전부 방출시키는 것이 곤란한 경우에도, 제제 중의 약물을 거의 100 % 방출시킬 수 있다.

게다가, 본 발명의 제제는, 경구 투여하였을 때, 시간이 경과함에 따라 (소화관내를 이동함에 따라) 다층 피복층이 침식을 일으켜 서서히 얇아지기 때문에, 수분량이 적은 소화관 하부에서도 충분히 약물을 방출시키는 것이 가능하다.

Claims (22)

1. 약물 함유 코어 물질 및 상기 코어 물질을 덮는 다층 피복층으로 이루어지고, 상기 다층 피복층에서의 모든 인접하는 층끼리는, 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하고,

   상기 소수성 유기 화합물은 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산, 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 알콜, 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산의 트리글리세리드, 및 수소가 첨가될 수 있는 천연 유지로 이루어지는 군에서 선택되는 l 종 또는 2 종 이상이고,

   상기 수용성 고분자는 수용성 셀룰로오스에테르, 수용성 비닐 유도체, 알킬렌옥시드 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서, 상기 불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산은 스테아르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 또는 베헨산이고,

   불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 알콜은 라우릴알콜, 미리스틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜 또는 베헤닐알콜이고,

   불포화 결합을 가질 수 있는 탄소수 6 내지 22 의 고급 지방산의 트리글리세리드는 스테아르산 트리글리세리드, 미리스트산 트리글리세리드, 팔미트산 트리글리세리드 또는 라우르산 트리글리세리드이고,

   수소가 첨가될 수 있는 천연 유지는 경화 피마자유, 경화 야자유 또는 우지이고,

   수용성 셀룰로오스에테르는 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고,

   수용성 비닐 유도체는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알콜이고,

   알킬렌옥시드 중합체는 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 소수성 유기 화합물은 스테아르산이고, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
5. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물에서의 소수성 유기 화합물의 함유율은 20 내지 99.5 중량% 의 범위내인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
6. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 함유 코어 물질의 평균입자직경은 200 ㎛ 이하이고, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물에서의 소수성 유기 화합물의 함유율은 80 내지 99. 5 중량% 의 범위내인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
7. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 함유 코어 물질의 평균입자직경은 7OO ㎛ 이상이고, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물에서의 소수성 유기 화합물 함유율은 40 내지 80 중량% 의 범위내인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
8. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층에서의 모든 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 또는 수용성 고분자의 적어도 한 쪽의 종류가 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
9. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층에서의 모든 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류는 동일하나, 소수성 유기 화합물의 함유율이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
10. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층에서의 일부의 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 또는 수용성 고분자의 적어도 한 쪽이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하고,

    다른 인접하는 층끼리는 소수성 유기 화합물 및 수용성 고분자의 종류는 동일하나, 소수성 유기 화합물의 함유율이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
11. 제 9 항에 있어서, 상기 소수성 유기 화합물 함유율이 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물의 소수성 유기 화합물의 함유율의 차는 5 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
12. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층에서 인접하는 층끼리 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 물질 혼합물은 단일 조합인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
13. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층에서 인접하는 층끼리 함유하는 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 물질 혼합물은 복수 조합인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
14. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층은 모두 동일 피복률의 층으로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
15. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층의 층수는 4 내지 50 층이고, 다층 피복층의 피복률은 l0 내지 l50 중량% 인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
16. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다층 피복층의 내측에 제제 강도를 향상시키기 위해 언더코팅층을 형성하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 언더코팅층은 수불용성 고분자 물질을 주성분으로 하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
18. 제 17 항에 있어서, 상기 언더코팅층은 에틸셀룰로오스를 주성분으로 하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
19. 제 16 항에 있어서, 상기 언더코팅층의 피복률은 5 내지 50 중량% 인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
20. 약물 함유 코어 물질에 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 분무코팅하고, 수득된 코팅층상에 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 계속하여 분무코팅하며, 이 공정을 반복하는 것을 특징으로 하는, 인접하는 층끼리가 서로 상이한 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 다층 피복층을 갖는 서방성 제제의 제조 방법.
21. 제 20 항에 있어서, 약물 함유 코어 물질에 제제 강도를 향상시키기 위한 언더코팅층을 가한 후, 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 분무코팅하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제의 제조 방법.
22. 제 1 항에 있어서, 다층 피복층이 소수성 유기 화합물-수용성 고분자 혼합물을 함유하는 용액을 분무코팅하여 얻어진 것인 서방성 제제.

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