DE2223896A1

DE2223896A1 - Verfahren zum ueberziehen von feinteiligen arzneimitteln

Info

Publication number: DE2223896A1
Application number: DE2223896A
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr Cordes
Original assignee: Sanol Schwarz GmbH
Current assignee: Sanol Schwarz GmbH
Priority date: 1972-05-17
Filing date: 1972-05-17
Publication date: 1973-11-29
Also published as: GB1409468A; NL7306752A; AU5511973A; AT341675B; ATA414573A; ES414425A1; AU475925B2; JPS4941276A; CH573749A5; FR2184901A1; FR2184901B1; ZA732923B

Description

Anmelder: -Sanol-Arzneirnittel Dr. Schwarz GmbH, 4019 Monheim/Rhld.

Verfahren zum Überziehen von feinteiligen Arzneimitteln

Es ist bekannt, daß gewisse Arzneistoffe zur "Verbesserung ihrer Verträglichkeit mit Überzügen versehen werden, die bewirken, daß der Arzneistoff mit gewisser Verzögeraig freigesetzt wird. Auch kann durch dieses Verfahren eine Retardierung beabsichtigt sein, d.h. die Überzüge solion hier nicht der Verträglichkeitsverbesserung dienen, sondern sollen zu langer anhaltenden gleichmäßigeren Blutspiegeln führen. Überzugsverfahren sind besonders für Tabletten beschrieben worden; daneben in geringerem Maße auch für Kapseln und sogenannte Pellets, d.h. kugelförmige Arzneistoffzubereitungen mit einem Durchmesser von etwa 1-2 mm. Will man allerdings noch feinere Partikel überziehen, wie z.B. Pulver oder Mikrokristalle mit einer Teilchengröße von weniger als 1 mm, dann sind Schwierigkeiten in der Weise zu beobachten, daß sich die einzelnen Partikel während des Überzjäiens aneinanderlagern, zusammenkleben und größere Agglomerate bilden. Auch durch das Über-

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ziehen dieser Partikel im Wirbelbett und durch das Auftragen verdünnter tiberzugslösungen läßt sich diese Erscheinung nicht vermeiden. Auf der Suche nach anderen geeigneten Methoden, feine Partikel mit Überzügen zu versehen, wurde zwar die sogenannte Mikroverkapselungstechnik entwickelt, mit deren Hilfe es möglich ist, sowohl Flüssigkeiten als auch kleine Pestpartikel mit einer Kapselwand zu versehen. Allerdings stellt ν diese Methode hohe Anforderungen an die Stabilität des zu überziehenden Stoffes, da bei der Mikroverkapselungstechnik sich der Stoff in suspendierter Form in einem Lösungsmittel befindet. Die Gefahr besteht also, daß während des Prozesses Abbaureaktionen eintreten, wenn Inkompatibilität zwischen Lösungsmittel und Substanz besteht, oder daß infolge Löslichkeit des Stoffes im Lösungsmittel Verluste der Substanz nicht zu vermeiden sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man die eingangs beschriebenen Nachteile beim Überziehen kleiner Partikel im Wirbelbett vermeiden kann, wenn sich das Lösungsmittel, in welchem der Überzugsstoff gelöst ist, in bestimmter Weise zusammensetzt. Die Klebkraft des Überzugsstoffes und damit die Gefahr der Zusammenballung einzelner Partikel wird um so größer, je höher die Konzentration des Überzugsstoffes in der Lösung wird. Diese Konzentrierung tritt dann auf, wenn die Überzugslösung mittels Düsen in das Wirbelbett eingesprüht wird

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und das Lösungsmittel verdunstet. Besteht nun nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das Lösungsmittel aus zwei Komponenten mit unterschiedlichem Siedepunkt, die-so ausgewählt' sind,- daß sich der Überzugsstoff in dem Lösungsmittelteil mit ' dem höheren Siedepunkt nicht löst, in dem anderen Teil mit dem niedrigeren Siedepunkt aber löst, so wird eine Zusammenballung von Teilchen während des Überziehens nicht mehr oder nur in sehr viel geringerem Maße beobachtet. Wichtig ist* daß das Lösungsmittelgemisch so zusammengesetzt ist, daß der Überzugsstoff anfangs vollständig gelöst ist'. .

Als Überzugs stoffe kommen dem Fachmann bekannte Substanzen in Präge, die geeignet sind, die Freisetzung des Stoffes zu verzögern. Beispielhaft-seien genannt: Äthylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetat, Zein. Die Auswahl der in Frage kommenden Lösungsmittel richtet sich nach der Löslichkeit der Überzugsstoffe in den Lösungsmitteln und nach ihrem Siedepunkt. Für die Auswahl nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist maßgebend, daß die Löslichkeit des Überzugsstoffes in dem Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt wesentlich schlechter ist als in dem Lösungsmittel mit niedrigerem Siedepunkt. Verwendet man als Überzugsstoff Äthylcellulose, so werden folgende bevorzugten Lösungsmittel eingesetzt:

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Ein Gemisch aus Methylenchlorid. (Kp. 40° C) und Cyclohexan (Kp. 81 C) oder ein Gemisch aus einem Niederalkanol, insbesondere Äthanol (Kp. 78° C), und V/asser (Kp. 100° C) oder auch ein Gemisch aus Chloroform (Kp. 61° C) und Tetrachlorkohlenstoff (Kp. 77° C). Besonders bevorzugt sind hierbei die beiden zuerst genannten Lösungsmittelgemische.

Der Vorteil· des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch folgenden Versuch demonstriert:

Zum Vergleich wird nach bereits bekanntem Verfahren 5,0 kg Acetylsalicylsäure (kristallin mit einem Teilchendurchmesser von 0,3 - 1,0 mm) im Wirbelschichtverfahren mit folgender Lösung überzogen:

Äthylcellulose 20 cps 100 g

Äthanol ad 10 ltr.

Das Ausmaß der Zusammenballungen ist durch eine Siebanalyse feststellbar. Vergleicht man das Ergebnis der Siebanalyse dieses Versuches mit dem Beispiel 1, in Welchem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gearbeitet wurde, so stellt man fest, daß der Anteil der Zusammenballungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wesentlich niedriger ist.

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-	Siebanalyse .	Anteil über 1,"5 mm
	Lösungsmittel	1,5 % 17 %
Beispiel 1 bekanntes Verfahren	Methylenchlorid ' + Cyclohexan - Äthanol

Der Überzug, auf den feinen Partikeln ist nach dem erfindungsgemäßen Verfahren so stabil, daß er auch durch das anschließende Verpres.sen der überzogenen Partikel zu Preßlingen nicht zerstört -wird. Dieses kann durch die Bestimmung der Wirkstofffreigabe -nach Behandlung mit künstlichen Verdauungssäften nachgewiesen werden. Für die Prüfung der verzögerten Freigabe von Acetylsalicylsäure wurde das Material gemäß Beispiel·1 und das vergleichsweise nach bekanntem Verfahren hergestellte Material zunächst durch Siebvorgang von Anteilen mit einem Durchmesser über 1,5 mm befreit und anschließend unter Zusatz eines Sprengmittels Tabletten hergestellt.

510 mg überzogene Acetylsalicylsäure gemäß Versuch 1 (Beispiel 1) bzw. Versuch 2 (bekanntes Verfahren) werden mit 100 mg Amy-Ium Solani gemischt und Tabletten mit 10 mm Durchmesser zu 610 mg Gewicht gepreßt. Diese Tabletten werden nach der Methode der NF XIII für die Bestimmung von Retardpräparaten

zunächst 2 Stunden mit künstlichem · . r

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Magensaft, anschließend mit künstlichem Darmsaft behandelt. Durch Analyse des jeweils verbleibenden Rückstandes wird die verzögerte Abgabe aus diesen beiden Tablettenarten untersucht,

Ergebnis;

Behandlung

Freigesetzte Menge an Wirkstoff Versuch 1 Versuch 2

2 Std. künstl. Magensaft

-+ 2 Std. künstl·. Darmsaft

-+ 4 Std. künstl. Darmsaft

47,2 %
77,6 °/o
87,8 %

65,3 % 92,0 % 98,7 %

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Tabletten, welche aus dem Material von Versuch 1 nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, eine stärker verzögerte Abgabe aufweisen als die Vergleichstabletten. Offenbar ist also der Überzugsfilm in diesem Falle noch gleichmäßiger bzw.. stabiler, so daß die Verzögerung der Abgabe noch stärker zum Ausdruck kommt.

Auch anhand des folgenden Versuches kann der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren gezeigt werden:

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5,0 kg ^-(p-Clilorphenoxy^isobuttersäure werden nach bekanntem Verfahren im Wirbelbett mit folgender Lösung überzogen: Äthylcellulose 20 cps 100 g
Äthanol ' 10 ltr.

Die Siebanalyse des nach bekanntem Verfahren auf diese Weise hergestellten Produktes und des Produktes gemäß Beispiel 2 ergab:

	Siebanalyse	Anteil über 1,5 mm
	Lösungsmittel	2,8 % 16 %
Beispiel 2 Dekanntes Ver fahren	Äthanol + Wasser Äthanol

Auch in diesem Beispiel ist der Anteil an Zusammeiiballungen wesentlich geringer, wenn der Überzugsstoff in (einem Zwei-Komponenten-Lösungsmittelgemisch nach dem erfinäungsgemäSen Verfahren gelöst und aufgetragen wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

5,0 kg Acetylsalicylsäure, kristallin, mit einem Kristalldurchmesser von 0,3 - 1,0 mm, werden im Wirbelschicht- -8-

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verfahren (Wurster-Apparatur) mit folgender Lösung überzogen;

Äthylcellulose 20 cps 100 .g

Methylenchlorid 1,5 Itr.

Cyclohexan ad 10 Itr.

Die Einstellung der Zulufttemperatur erfolgt so, daß die Ablufttemperatur etwa 20° C aufweist.

Beispiel 2

5,0 kg p-Chlorphenoxyisobuttersäure (Teilchengröße 0,3 - 0,8 mm) werden im Wirbelbettverfahren (V/urster-Anlage) mit folgender Lösung überzogen:

Äthylcellulose 20 cps 100 g .

Äthanol · 9,5 Itr.

Wasser 0,5 Itr.

Beim Überziehen ist darauf zu achten, daß eine ausreichende Warmluftzufuhr erfolgt, so daß auch die Feuchtigkeit entfernt wird.

Patentansprüche

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Claims

Patent an S-DrU ehe;

1. Verfahren zum ÜberzMien von feinteiligen"Arzneistoffen
mit einem Teilchendurchmesser bis 1 mm durch Aufwirbeln des Produkts in Wirbelschicht und Besprühen der Wirbelschicht mit einer Lösung des Überzugsstoffes, dadurch
gekennzeichnet, daß der Überzugsstoff in einem Lösungsmittelgemisch aus mindestens zwei Lösungsmitteln gelöst * ' wird, die unterschiedliche Siedepunkte aufweisen, wobei der Überzugsstoff in dem Lösungsmittel mit niedrigerem
Siedepunkt wesentlich besser als in dem Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt löslich ist.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Gemisch aus Methylenchlorid und
Cyclohexan oder aus einem Niederalkanol und Wasser eingesetzt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Überzugsstoff Athylcellulose eingesetzt wird.

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