DE3587274T2

DE3587274T2 - Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.

Info

Publication number: DE3587274T2
Application number: DE8585300844T
Authority: DE
Inventors: Kim Kjornaes; Jorgen Linnemann
Original assignee: Benzon Pharma AS
Current assignee: Takeda Pharma AS
Priority date: 1984-02-10
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1993-09-09
Anticipated expiration: 2005-02-09
Also published as: FI853934A0; HK1001554A1; DK158562B; EP0153104A3; FI85439B; CA1248023A; AU570540B2; DK158562C; NO173316B; FI85439C; DK462585A; IE850308L; EP0153104A2; AU3935885A; DK62184D0; DE3587274D1; JPS61501151A; NO853955L; WO1985003437A1; DK462585D0

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine orale pharmazeutische Dosierungsform aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung, in welcher einzelne Einheiten, die eine aktive Substanz enthalten, mit einem Diffusionsüberzug auf Wasserbasis überzogen sind.

TECHNISCHER HINTERGRUND

Zahlreiche physiologische Faktoren beeinflussen sowohl die Durchgangszeit durch den Magen-Darm-Trakt wie die Freisetzung eines Arzneimittels aus einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung und damit die Aufnahme des Arzneimittels in den systemischen Umlauf. Dosierungsformen sollten daher derart beschaffen sein, daß solche variablen Faktoren die Wirksamkeit und Sicherheit des Produktes nicht beeinträchtigen.
Bei Menschen kann eine reproduzierbare gastrointestinale Durchgangszeit einer Depot-Formulierung nur durch eine Dosierungsform aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung erzielt werden.
Der Ausdruck "Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung" ("controlled release multiple-units formulation") (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978) bezeichnet eine pharmazeutische Formulierung, welche eine Vielzahl (typischerweise mindestens 100) einzelner, überzogener (oder "mikroeingekapselter") Einheiten in einer solchen Form in der Formulierung enthält, daß die einzelnen Einheiten aus der Formulierung nach Zerfall der Formulierung im Magen von Lebewesen, einschließlich Menschen, welche die Formulierung eingenommen haben, zugänglich gemacht werden. Typischerweise kann die Formulierung aus mehreren Einheiten eine Kapsel sein, welche im Magen zerfällt, um eine Vielzahl von einzelnen, in der Kapsel enthaltenen, überzogenen Einheiten zugänglich zu machen, oder eine Tablette, welche im Magen zerfällt, um eine Vielzahl überzogener Einheiten zugänglich zu machen, die ursprünglich in der Tablette vereint waren.
Die Arzneimittel-Freisetzung aus einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung wird im allgemeinen entweder durch Diffusion durch einen Überzug oder durch Erosion eines Überzuges durch ein, z. B. von Enzymen oder pH abhängiges Verfahren. Die Bedeutung einer pH-unabhängigen Diffusion im Hinblick auf die Erzielung eines reproduzierbaren Masses an Zugänglichkeit und die Minimalisierung von Intra- und Intersubjekt-Variationen, ist bekannt (GB-Patent Nr. 1 468 172 und Bechgaard & Baggesen, 1980). Es ist auch bekannt, daß kontrollierte Arzneimittelfreisetzung in vivo mit Hilfe eines erodierbaren Verfahrens durch enterisches Überziehen einer Dosierungsform aus mehreren Einheiten erzielt werden kann (Green, 1966: McDonald et al., 1977; Bogentoft et al., 1978).
Beide oben erwähnten Arten von Formulationstechniken aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung zielen auf eine kontrollierte Freisetzung aktiver Substanz in einem vorbestimmten Muster hin, um die Spitzenplasmakonzentration herabzusetzen und zu verzögern ohne das Ausmaß der Arzneimittelverfügbarkeit zu beeinträchtigen. Infolge einer niedrigeren Spitzenplasmakonzentration kann die Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen herabgesetzt werden, und infolge der Verzögerung der Zeit, welche benötigt wird, um die Spitzenplasmakonzentration zu erhalten, und der Verlängerung der Dauer der therapeutisch aktiven Plasmakonzentration kann die Dosierungsfrequenz zu einer nur zweimal oder einmal täglich eingenommenen Dosierung reduziert werden, um die Zustimmung des Patienten zu fördern.
Ein weiterer Vorteil der Dosierungsform aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung besteht darin, daß hohe örtliche Konzentrationen an aktiver Substanz im gastrointestinalen System vermieden werden, da die Einheiten frei über den ganzen Magen-Darm-Trakt verteilt werden unabhängig von der Magenentleerung. Wenn die Schleimhaut des Magens gegenüber der aktiven Substanz empfindlicher ist als die Darmschleimhaut, werden Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung,welche eine Freisetzung der Wirksubstanz im Magengebiet verhindern, bevorzugt; Formulierungen dieser Art sind Formulierungen aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung, bei welchen die Überzüge im Wesentlichen gegen die Bedingungen im Magen beständig sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Dosierungsformen mit mehreren Einheiten, welche einen Diffusionsüberzug aufweisen.
Bei der Herstellung von Formulierungen aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung gemäß dem Stand der Technik wurden Diffusionsfilmüberzugsgemische verwendet, welche synthetische, filmbildende Mittel, gelöst oder dispergiert in organischen Lösungsmitteln, z. B. Isopropanol, Äthanol, Aceton oder Gemischen davon, enthalten. Obwohl diese Gemische Vorteile aufweisen, indem die filmbildenden Mittel an sich diffusionskontrollierend sind, d. h. ohne jede Modifikation oder Zusatz, und der gebildete Film nicht klebrig ist, leiden sie jedoch an ernstlichen Nachteilen aus dem Blickwinkel der Umweltverschmutzung und der Verfahrenswirtschaftlichkeit her betrachtet:
Die Verwendung organischer Lösungsmittel führt zu Umweltverschmutzung, Explosionsgefahr und Gefährdung der Gesundheit, sofern nicht besondere Recycling-Verfahren angewendet werden, wie die Rezyklisierung in Waschtürmen, und die Tatsache, daß die Filmüberzugsgemische einen niederen Feststoffgehalt aufweisen (üblicherweise weniger als 15 Gew.-%) erfordert lange Verarbeitungszeiten, was in einem niederen Verfahrens-Wirkungsgrad resultiert.
EP-A-106443 offenbart eine orale pharmazeutische Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung in der Form einer zerfallfähigen Tablette, in welcher einzelne Einheiten, welche einen Überzug aus einer filmbildenden Substanz, wie Äthylzellulose, kombiniert mit einem Weichmacher, wie Polyathylenglykol, enthalten.
WO 84/00004 offenbart eine Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung in der Form eines Kernes, welcher ein Kristall ist, der mit einem polymeren Gemisch, enthaltend Äthylzellulose und Hydroxypropylzellulose, überzogen ist. Es ist jedoch keinerlei Verpressen der Einheiten zu einer Tablette offenbart; die Einheiten werden in Kapseln oder Beuteln verabreicht. Auch findet sich in WO/00004 keine Offenbarung der Verwendung einer wäßrigen Dispersion zum Auftragen des Überzuges auf die Einheiten.
GB-A-2025227 beschreibt eine pharmazeutische Formulierung in der Form von Tablettenkernen, hergestellt durch Vermischen einer aktiven Substanz mit konventionellen Excipienten, Befeuchten und Granulieren des Gemisches und Verpressen des Gemisches zu gewölbten Kernen. Die Tablettenkerne werden sodann mit einem Lack aus einer Lösung eines Gemisches von z. B. Äthylzellulose und Äthylenglykol in einem organischen Lösungsmittel überzogen, worauf die überzogenen Kerne in harte Gelatinekapseln abgefüllt werden.
Vom Standpunkt des Umweltschutzes und dem Wirkungsgrad des Verfahrens her sind Filmüberzugsgemische auf Wasserbasis wünschenswerter; die vorliegende Erfindung betrifft Entwicklungen, die sich auf Filmüberzüge auf Wasserbasis beziehen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung beschafft eine orale pharmazeutische Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung in Form einer Tablette, welche im wesentlichen sofort nach dem Einnehmen im Magen in eine Vielzahl einzelner Einheiten, die eine therapeutisch aktive Substanz enthalten, zerfällt, wobei die einzelnen Einheiten mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen, aber wasserdiffusionsfähigen Überzug mit kontrollierter Freisetzung aus einer Filmschicht überzogen sind, die eine homogene Kombination eines wasserdispergierbaren filmbildenden Mittels und einer polymeren Substanz umfaßt, welche dem Überzug Kompressibilität verleiht, wobei das filmbildende Mittel ausgewählt ist aus Zellulosederivaten, Silikonpolymeren und -copolymeren, Vinylpolymeren und -copolymeren, Polyaminosäuren, Polymilchsäure und Copolymeren und Derivaten davon, und Acrylpolymeren und -copolymeren, oder Gemischen davon, und die polymere Substanz eine wasserlösliche polymere Substanz ist, ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon und Zellulosederivaten.
Wie aus den in den Beispielen gegebenen Versuchsdaten hervorgeht, wurde überraschenderweise gefunden, daß der Zusatz einer wie oben definierten polymeren Substanz, welche befähigt ist, eine kontinuierliche Phase zu bilden, zu einem wasserdispergierbaren filmbildenden Mittel zu einem Überzug führt, welcher die Diffusion durch den Überzug in einer nützlichen und reproduzierbaren Weise verzögert und kontrolliert, um den überzogenen Einheiten wünschenswerte Kennzeichen kontrollierter Freisetzung zu verleihen, und daß dieser Überzug außerdem kompressibel ist. Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der Ausdruck "Kompressibilität", wenn er verwendet wird, um eine Eigenschaft des Überzuges zu beschreiben, auf einen Überzug, welcher eine genügende plastische Deformierbarkeit besitzt, um zu keinen wesentlichen Änderungen der Freisetzungskennzeichen von komprimierten überzogenen Einheiten im Vergleich zu nicht-komprimierten Einheiten zu führen. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß eine solche Kompressibilität durch homogenes Vermischen des filmbildenden Mittels mit einer wie oben beschriebenen polymeren Substanz, welche als Verstärkungsmittel wirkt, indem sie der Schicht größere Härte wie auch plastische Verformbarkeit verleiht, erzielt werden kann. Im vorliegenden Zusammenhang soll der Ausdruck "befähigt, eine kontinuierliche Phase zu bilden" anzeigen, daß die polymere Substanz an sich fähig ist, d. h. ohne Zusatz anderer Komponenten, eine kontinuierliche Phase zu bilden (das ist, indem sie geschmolzen oder aufgelöst und vom Lösungsmittel befreit wird), und daß sie eine homogene gitterartige Struktur im Überzug bildet. Der Ausdruck "homogen" soll anzeigen,daß die beiden Komponenten durch den ganzen Überzug hindurch in denselben Verhältnissen und gleichmäßig ineinander verteilt vorliegen. Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "Diffusionsüberzug" einen Überzug, welcher in Wasser nicht zerfällt oder sich auflöst, welcher aber allmählich die aktive Substanz in den Einheiten durchtreten läßt. Der Ausdruck soll die sogenannten enterischen Überzüge einschließen, welche bei einem sauren pH ähnliche Eigenschaften wie die konventionellen Diffusionsüberzüge aufweisen.
Das filmbildende Mittel kann ausgewählt werden aus Äthylzellulose und einem Copolymerisat von anionischen oder nicht-ionogenen Poly(meth)acrylsäureestern, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetat- Crotonsäure-Copolymerisaten.
Die Menge der einverleibten polymeren Substanz hängt von den Eigenschaften der polymeren Substanz, insbesondere ihren filmbildenden Eigenschaften und ihrer Härte und Plastizität ab. Abgesehen davon ist es wichtig, daß die polymere Substanz eine solche ist, die dazu beiträgt, der inneren Filmschicht während des Überziehens anti-adhäsive Eigenschaften zu verleihen.
Die in den Überzug einverleibte polymere Substanz ist eine wasserlösliche polymere Substanz, da Substanzen, die während des Überzugsverfahrens aus einer wäßrigen Lösung ausgefällt werden, leichter mit dem filmbildenden Mittel in der inneren Filmschicht homogen vermischt werden. Typische Beispiele von Zellulosederivaten sind Hydroxypropylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Propylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Carboxyäthylzellulose, Carboxymethylhydroxyäthylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Carboxymethyläthylzellulose, Methylhydroxypropylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose.
Die polymere Substanz ist üblicherweise im Überzug in einer Menge von zwischen 1 und 10%, insbesondere zwischen 2 und 8%, besonders 4%, bezogen auf das Gewicht des filmbildenden Mittels im Überzug. Wenn die Substanz eine wasserlösliche Substanz ist, wie eine der oben erwähnten, ist es wichtig, sie nicht in Mengen einzuverleiben, welche die Wirkung verzögerten Freisetzung merklich herabsetzen oder sogar zerstören würde.
Gemäß der Erfindung wurde auch gefunden, daß es in gewissen Fällen von Vorteil ist, ein zusätzliches anti-adhäsives Mittel in den Überzug einzuschließen. Infolge der anti-adhäsiven Wirkung der polymeren Substanz ist es jedoch nur notwendig, kleine Mengen dieses antiadhäsiven Mittels (wenn überhaupt) zuzusetzen, was wünschenswert ist, da die für die vorliegenden Zwecke verwendeten anti-adhäsiven Mittel nicht zur gewünschten verlängerten Freisetzung beitragen und oft die Verwendung größerer Mengen an Überzugsmaterial erfordern, was wiederum das Überzugsverfahren verlängert. Das zusätzliche anti-adhäsive Mittel ist vorzugsweise ein fein zerteiltes, im wesentlichen unlösliches, pharmazeutisch annehmbares, nicht-netzendes Pulver, welches im Überzug anti-adhäsive Eigenschaften aufweist. Beispiele von anti-adhäsiven Mitteln sind Metallstearate, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, mikrokristalline Zellulose oder mineralische Substanzen, wie Calcit, im wesentlichen wasserunlösliche Calciumphosphate, kolloidales Siliziumoxid, Titandioxid, Bariumsulfate, wasserhaltige Aluminiumkaliumsilikate und Talk. Das bevorzugte anti-adhäsive Mittel ist Talk. Das anti-adhäsive Mittel, z. B. Talk, wird vorzugsweise im Überzug in einer Menge von zwischen 1 und 50 Gew.-%, insbesondere zwischen 5 und 30 Gew.-% und vorzugsweise 15 Gew.-% des Überzuges eingesetzt. Die Teilchengröße des anti-adhäsiven Mittels sollte üblicherweise unterhalb 40 um liegen, da bei der Wahl einer kleinen Teilchengröße eine größere Oberfläche erhalten wird; die daraus folgende höhere anti-adhäsive Wirkung ermöglicht es, kleinere Mengen an anti-adhäsivem Mittel einzuverleiben. Die Teilchengröße sollte auch angepaßt werden, um eine Sedimentierung des antiadhäsiven Mittels im Überzugsgemisch oder die Verstopfung von Düsen und Leitungen in der Überzugsvorrichtung zu vermeiden.
Es wurde gefunden, daß die Koagulation des filmbildenden Mittels durch die polymere Substanz sterisch gehindert wird, so daß diese Koagulation und die anschließende Bildung einer eigentlichen kontinuierlichen Phase des filmbildenden Mittels nur im Laufe einer langen Zeit erfolgt. Dies bedeutet, daß es nicht möglich ist, eine reproduzierbare Freisetzungsgeschwindigkeit an aktiver Substanz zu bewahren, da eine abnehmende Freisetzungsgeschwindigkeit für solche Überzüge beobachtet wurde. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Koagulation des filmbildenden Mittels durch Erhitzen der Einheiten beschleunigt wird, so daß der Überzug seine Diffusionskennzeichen im Laufe der Zeit nicht mehr ändert, wodurch der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche Einheiten enthält, die wie oben spezifiziert überzogen wurden, Lagerbeständigkeit verliehen wird.
Es ist möglich, das Erhitzen vorzunehmen ohne weitere Maßnahmen zu ergreifen, da verschiedene filmbildende Mittel vom Typus, wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, auf die gewünschte Temperatur erhitzt werden können, ohne daß dadurch irgend welche Verarbeitungsschwierigkeiten auftreten. Viele filmbildende Mittel können jedoch die Neigung zeigen, beim Erhitzen klebrig zu werden, so daß es in diesen Fällen notwendig sein kann, die Einheiten mit einer zusätzlichen Schutzschicht zu versehen, welche aus einer Substanz oder einem Substanzgemisch besteht, welche(s) bei erhöhten Temperaturen anti-adhäsiv ist und vorzugsweise den überzogenen Einheiten Fließvermögen verleiht.
Als allgemeine Regel ist das filmbildende Mittel in der Schutzschicht ein solches, welches bei Temperaturen oberhalb 40ºC, insbesondere bei Temperaturen oberhalb 50ºC, wie Temperaturen zwischen 60ºC und 120&sup0;C, anti-adhäsiv ist. Es können jedoch zusätzliche Kriterien für die Auswahl eines filmbildenden Mittels mit den gewünschten Eigenschaften angewandt werden. Beispielsweise kann es in gewissen Fällen von Vorteil sein, eine weitere verzögerte Freisetzung zu bewirken, so daß die Schutzschicht auch als zuätzliche Diffusionsbarriere über die ganze Länge des Magen- Darm-Traktes funktionieren kann, oder sie könnte eine solche sein,die nur in Darmflüssigkeiten aufgelöst wird (ein enterischer Überzug). Ferner kann die Schutzschicht zusätzlich eine aktive Substanz enthalten, welche entweder dieselbe Substanz sein kann, wie die in den Einheiten enthaltene und welche z. B. für sofortige Freisetzung bestimmt sein kann, oder welche ein anderes Arzneimittel sein kann, das mit Vorteil gleichzeitig damit verabreicht wird. Diese zusätzlichen Kennzeichen sind jedoch nicht vital, und geeignete filmbildende Mittel zu diesem Zweck können in den meisten Kategorien filmbildender Mittel gefunden werden.
Beispiele solcher Mittel sind Diffusionsüberzugsmaterialien, wie Äthylzellulose, oder enterische Überzugsmaterialien, wie anionische Poly(meth)acrylsäureester, Hydroxy-propylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalatcrotonsäure-Copolymerisate oder Gemische davon, oder wasserlösliche Überzugsmaterialien, wie wasserlösliche Zellulosederivate, z. B. Hydroxypropylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Propylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Carboxyäthylzellulose, Carboxymethylhydroxyäthylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Carboxymethyläthylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose. Das gegenwärtig bevorzugte filmbildende Mittel für die Schutzschicht ist tatsächlich Hydroxypropylmethylzellulose, obwohl sie, wie oben erwähnt, wasserlöslich ist und damit nicht zur Verzögerung der Freisetzung beiträgt. Die Schicht des schutzfilmbildenden Mittels braucht nicht besonders dick zu sein, und sie wird üblicherweise in einer Menge von 0,1-10 Gew.-%, besonders 0,5-5 Gew.-% und insbesondere etwa 1 Gew.-% der nichtüberzogenen Einheiten aufgebracht.
Gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß die Eigenschaften der Schutzschicht bezüglich der Verleihung verbesserter Fließfähigkeit für das Pulver der überzogenen Einheiten beträchtlich verbessert werden kann, wenn ein Schmiermittel im Gemisch mit dem filmbildenden Mittel darin einverleibt wird. Das Schmiermittel ist vorzugsweise in Form eines feinzerteilten, pharmazeutisch annehmbaren Pulvers zugegen, wie ein Metallstearat, z. B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, mikrokristalline Zellulose, oder eine mineralische Substanz, wie Titandioxid, Calcit, Calciumphosphat, Calciumsulfat, kolloidales Siliziumoxid, Bariumsulfat, hydrierte Aluminiumsilikate oder wasserhaltige Aluminiumkaliumsilikate. Das meist bevorzugte Schmiermittel ist Talk.
Die einzelnen Einheiten der Formulierungen aus mehreren Einheiten gemäß der Erfindung sind üblicherweise entweder überzogene Kristalle oder Kügelchen (überzogene Kerne). In den Kügelchen besteht der Kern aus einer Kombination von aktiver Substanz und Excipienten. Ein weit verbreiteter Kerntypus des Standes der Technik (siehe z. B. die Europäische Patentanmeldung, Publikationsnummer EP-A-0 013 262) ist ein annähernd kugelförmiger Partikel mit einer Größe von 0,5-1 mm, bestehend aus Excipient(en) mit auf seiner Oberfläche aufgebrachter aktiver Substanz. Typische Kerne dieser Art sind die sogenannten "Non-pareil"-Kerne, bei welchen die Excipienten in der Form kugeliger Partikel aus Saccharose vorliegen. Es ist auch bekannt, z. B. aus der GB-Patentbeschreibung Nr. GB-A-1 468 172, Kerne herzustellen, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "Kerne, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind" Kerne, in welchen die aktive Substanz nicht auf eine äußere Schicht auf dem Kernkörper beschränkt ist, in anderen Worten üblicherweise Kerne, welche über den Querschnitt des Kernkörpers im wesentlichen dieselbe Art der Zusammensetzung enthalten, welche aktive Substanz haltige Mikropartikel umfassen, im Gegensatz zum Non-pareil-Typus von Kernen, bei welchen jeder aus einem Excipientenkörper mit auf seiner Oberfläche aufgebrachter aktiver Substanz besteht, und im Gegensatz zu überzogenen Kristalleinheiten, welche im wesentlichen monolithische Kristalle sind. Aus dieser Definition wird es verstanden werden, daß die Kerne, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind, normalerweise aus einem Gemisch von aktiver Substanz mit Excipient(en) bestehen, (und trotz der Bezeichnung "homogen" wird dieses Gemisch nicht notwendigerweise qualitativ oder quantitativ über den Querschnitt des Partikels homogen sein, sondern kann z. B. einen Konzentrationsgradienten von einem oder mehrerer seiner Bestandteile aufweisen) oder sie können im wesentlichen nur aus aktiver Substanz in einer nicht-monolithischen Form, z. B. als eine geeiterte Masse kristalliner oder amorpher Partikel der aktiven Substanz, enthalten. In der folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden solche Kerne, welche im Querschnitt im wesentlichen homogen sind, der Kürze halber oft einfach als "Kerne" bezeichnet.
Die orale pharmazeutische Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung gemäß der Erfindung wird eine Tablette sein, die aus einer Vielzahl von Einheiten, typischerweise mehr als 100, in solcher Weise hergestellt ist, daß die Tablette praktisch sofort nach Einnahme in den Magen in eine Vielzahl einzelner Einheiten zerfällt, die frei über den Magen-Darm-Trakt verteilt sind.
Die pharmazeutische Formulierung der Erfindung kann auch eine solche sein, in welcher Einheiten vom oben beschriebenen Typus, d. h. diffusionsüberzogene Einheiten, mit nicht-überzogenen Einheiten kombiniert sind, welche die gleiche oder eine andere aktive Substanz für deren sofortige Freisetzung enthalten, und/oder mit nicht-diffusionsüberzogenen Einheiten, welche mit einem Überzug, ausgewählt aus hydrophilen Überzügen, hydrophoben Überzügen, Überzügen auf Wasserbasis und organischen Überzügen versehen sind, welche den Einheiten gewünschte Eigenschaften, wie Säure- oder Alkalibeständigkeit, Lagerstabilität, Geschmacksmaskierung, Lichtbeständigkeit, Färbbarkeit und verbesserte Verarbeitbarkeit, verleihen. Das Verhältnis zwischen diffusionsüberzogenen und nicht-überzogenen oder nicht-diffusionsüberzogenen Einheiten in der Zusammensetzung kann je nach z. B. den gewünschten Freisetzungskennzeichen der Zusammensetzung angepaßt werden, doch liegt es vorzugsweise im Bereich von 10:90-90:10 diffusionsüberzogener Einheiten zu nicht-überzogenen oder nicht-diffusionsüberzogenen Einheiten.
Die obenerwähnten Formulierungen können nach konventionellen Methoden, wie sie in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind, hergestellt werden. Eine besonders interessante Gestalt einer Tablette gemäß der Erfindung, insbesondere wenn die Tablette eine verhältnismäßig große Menge an aktiver Substanz enthalten soll und leicht zu schlucken sein soll, ist eine Gestalt, die im wesentlichen einem Zylinder mit abgerundeten Enden entspricht, wobei ein erhöhter Bereich die Peripherie des Zylinders in der Form eines flachen Gürtels umgibt und eine Kerbe den Zylinder, aber nicht den umgebenden Gürtel in zwei Teile teilt, im wesentlichen wie in Fig. 1 und 2 dargestellt. Als Beispiel einer solchen Tablette können Tabletten erwähnt werden, in welchen die aktive Substanz aus Kaliumchloridkristallen besteht, z. B. in Tablettengrößen, welche 600 mg bzw. 750 mg Kaliumchlorid enthalten, zur Verwendung als Kaliumergänzung bei Patienten in Entwässerungsbehandlungen.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung, in welchem einzelne Einheiten, welche eine aktive Substanz enthalten, mit einer filmbildenden Mischung, welche eine wäßrige Dispersion eines filmbildenden Mittels und eine polymere Substanz, welche dem Überzug Kompressibilität verleiht, umfaßt, überzogen wird, wobei das filmbildende Mittel ausgewählt wird aus Zellulosederivaten, Silikonpolymeren und -copolymeren, Vinylpolymeren und -copolymeren, Polyaminosäuren, Polymilchsäure und Copolymeren und Derivaten davon, und Acrylpolymeren und -copolymeren oder Gemischen davon, und die polymere Substanz eine wasserlösliche polymere Substanz ist, ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon und Zellulosederivaten, und die Einheiten, gegebenenfalls vermischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln oder Desintegrationsmitteln, zu Tabletten gepreßt werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Kerne

Gemäß der Erfindung sind die Kerne bevorzugt im Querschnitt im wesentlichen homogene Kerne.
Die Kerne werden typischerweise hergestellt durch Granulieren von Partikeln der aktiven Substanz zusammen mit Excipienten, einschließlich Füllstoffen, wie Kohlehydrate und Derivate davon, wie Stärke und Stärkederivate, einschließlich mikrokristalliner Zellulose, Bindemitteln, wie Zellulosederivate, einschließlich Methylzellulose oder Hydoxypropylmethylzellulose, Polyäthylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Gelatine, z. B. durch Behandlung in einem Hochleistungsmischer (um direkt kompaktförmige Kerne zu erhalten) oder durch Behandlung in einem Planetenmischer mit anschließender Extrusion des Gemisches zu Strängen mit einem vorbestimmten Durchmesser, der sich der gewünschten Querschnitts-Enddimension der Kerne nähert, und Behandlung der Stränge in einem Marumerisator oder einer ähnlichen Vorrichtung um kompaktförmige Kerne zu erhalten. Der Durchmesser der Kerne wird normalerweise derart angepaßt, daß der Durchmesser des überzogenen Kerns 0,1-1,5 mm, insbesondere 0,4-1,0 mm, z. B. 0,4-0,7 oder 0,7-1,0 mm beträgt.

Kristalle

Wenn die gemäß der Erfindung überzogenen Einheiten Kristalle sind, weisen sie normalerweise eine Größe zwischen 0,1 und 1,5 mm, vorzugsweise zwischen 0,4 und 1,0 mm auf. Als eine wichtiges Beispiel einer aktiven Substanz, welche zweckmäßig in der Form von Kristallen verwendet wird, kann Kaliumchlorid genannt werden.

Aktive Substanz

Die aktive Substanz in den Formulierungen gemäß der Erfindung kann jede aktive Substanz sein, welche mit Vorteil in einer Formulieaus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung verabreicht wird. Beispiele geeigneter aktiver Substanzen finden sich in fast allen therapeutischen Gruppen, einschließlich Diuretica, Antiepileptica, Sedativa, Antiarrhytmica, Antirheumatica, β-Blocker, Vasodilatoren, Bronchodilatoren, Hormone, Vitamine, orale Antidiabetica, Antibiotica, Antihypertensiva, entzündungswidrigen Arzneimittel, antimikrobielle Mittel und Antideppressiva, Polypeptide (Enkephaline und Endorphine), Enzyme und Mucopolysaccharide.
Als Beispiele aktiver Substanzen können Pindolol, Chinidinsalze, Lithiumcarbonat, Acemetacin, Vincamin, Dipyridamol, Theophyll in, Dextropropoxyphen, Amitriptylin, Hydralazin, Digoxin, Furosemid, Propanolol, Ibuprofen, Lidocain, Mepyramin, Nitroglycerin, Clonidin, Disopyramid, Verapamil, Captopril, Prazocin, Nifedipin, Paracetamol und Indomethacin erwähnt werden.
Unter diesen Substanzen sind einige dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pH-abhängige Löslichkeit aufweisen, andere dadurch, daß sie eine pH-unabhängige Löslichkeit besitzen. Aktive Substanzen mit einer pH-abhängigen Löslichkeit (d. h. eine Löslichkeit, welche gemäß einem Verhältnis von 10 : 10³ über dem physiologischen pH-Bereich von 1-7,5 abweicht) werden bevorzugt in Kerne in Kombination mit Puffersubstanzen, wie oben beschrieben, einverleibt, um eine Auflösung der aktiven Substanz zuerhalten, welche im wesentlichen unabhängig von den gastrointestinalen pH-Variationen ist, durch welche die Einheiten laufen.
Besonders wichtige Formulierungen gemäß der Erfindung sind Formulierungen, in welchen die aktive Substanz, abgesehen davon, daß sie eine Substanz ist, von welcher bekannt oder von einem pharmacokinetischen und/oder klinischen Standpunkt aus angezeigt ist, daß sie mit Vorteil in einer Formulierung aus mehreren Einheiten mit kontrollierter Freisetzung verabreicht wird, eine Substanz ist, welche eine Reizwirkung auf die gastrointestinalen Schleimhäute ausübt, wie Acetylsalicylsäure, Kaliumchlorid, Lithiumsalze, Propionsäurederivate, Eisensalze und Magnesiumsalze.
Bei Verwendung des Prinzips der Erfindung sind die Einheiten im ganzen Magen-Darm-Trakt frei verteilt, unabhängig von der Magenentleerung, da die Einheiten klein genug sind, um den Pylorus zu passieren selbst wenn der Spincter geschlossen ist. Dies ermöglicht es, an den Schleimhäuten eine niedere Konzentration zu erhalten und dadurch die Gefahr einer lokalen Reizung auf ein Minimum herabzusetzen.

Überzug

Der gemäß der Erfindung auf die Einheiten aufgebrachte Diffusionsüberzug ist ein Diffusionsüberzug, welcher aus einer Dispersion in Wasser aufgebracht wird. Das Aufbringen des Überzuges erfolgt typischerweise in einer Wirbelschicht oder in einem Pilzmischer.
Beispiele von Diffusionsüberzugsmaterialien, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Überzüge ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylpolymeren und -copolymeren, z. B. ein Polymerisat von Acrylsäureäthylestern und Methycrylsäuremethylester, wie Eudragit® 30 D oder Äthylzellulose wie Aquacoat® ECD - 30. Enterische Überzugsmaterialien wie Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, z. B. HP 50 oder HP 55, Polyvinylacetatphthalat. z. B. Coateric®, Zelluloseacetatphthalat, können ebenfalls nach denselben Grundsätzen verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird, unter Verwendung eines wasserlöslichen Polymers als Verstärkungsmittel, z. B. Hydroxypropylmethylzellulose, welche tatsächlich die bevorzugte Substanz darstellt, das Überzugsgemisch für die innere Filmschicht hergestellt durch Erhitzen von Wasser auf eine Temperatur, bei welcher die Hydroxypropylmethylzellulose nicht in Wasser löslich ist (d. h. eine Temperatur über 60ºC), das zusätzliche antiadhäsive Mittel, wie Talk, wird im heißen Wasser dispergiert, was ein Vorteil ist, weil bei der höheren Temperatur weniger Oberflächenspannung entsteht, und die Hydroxypropylmethylzellulose in der Form getrennter Partikel im Gemisch dispergiert. Nach Dispersion wird das Gemisch langsam auf unter 60ºC unter Rühren abgekühlt, so daß die Hydroxypropylmethylzellulose aufgelöst wird. Das filmbildende Mittel wird sodann zum resultierenden gekühlten Gemisch unter Rühren zugesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten wird.
Das Überzugsmaterial kann mit verschiedenen Excipienten vermicht werden, wie Weichmacher, inerte Füllmittel und Pigmente, in einer an sich bekannten Weise. Beispiele von Weichmachern umfassen Triacetin, Myvacet® 9-40T (acetyliertes Monoglycerid), Rapsöl, Olivenöl, Sesamöl, Acetyltributylzitrat, Acetyltriäthylzitrat, Glycerin, Sorbit, Diäthyloxalat, Diäthylmalat, Diäthylfumarat, Diäthylsuccinat, Diäthylmalonat, Diäthyltartrat, Tri-n-butylzitrat, Dibutylphthalat, Diäthylphthalat, Dioctylphthalat, Dibutylsebacat, Triäthylzitrat, Tributylzitrat, Glycerintributyrat, Polyäthylenglykol, Propylenglykol und Gemische davon. Der Weichmacher wird normalerweise in einer Menge von 1-30%, berechnet auf den Trocksubstanzgehalt des Überzugsgemisches.
Gemäß der Erfindung wurde jedoch gefunden, daß für gewisse Polymere, insbesondere Acrylpolymere, wie Copolymere von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester, ein Weichmacher nicht notwendig sein kann, und daher ergibt ein besonderer Aspekt der Erfindung Einheiten, die mit einem weichmacherfreien Überzug überzogen sind, insbesondere mit einem Überzug auf Basis eines Copolymerisats von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester als filmbildendem Polymer, vom Typus gemäß der Erfindung.
Die Menge an aufgebrachtem Überzug wird derart gewählt, daß ein vorbestimmtes Auflösungskennzeichen der überzogenen Einheiten erhalten wird. Normalerweise beträgt die Menge an Überzug 1-30 Gew.-%, besonders 5-25%, insbesondere 15 Gew.-% der nicht-überzogenen Einheiten, je nach den vorbestimmten Auflösungskennzeichen der aktiven Substanz und dem gewünschten Freisetzungsprofil.
Die Menge an Trockensubstanz im filmüberzugsmaterial beträgt normalerweise 1-50%, insbesondere 5-30% und typischerweise etwa 20%. Es ist von Vorteil, einen hohen Trockensubstanzgehalt im Filmüberzugsmaterial zu haben, da dies die zur Erzielung eines adäquaten Überziehens der Einheiten benötigte Zeit herabsetzt.
Wie oben erwähnt, ist Hydroxypropylmethylzellulose ein bevorzugtes filmbildendes Mittel für die Schutzschicht. Abgesehen davon, daß sie bei erhöhten Temperaturen antiadhäsiv ist, weist die gegenwärtig bevorzugte Hydroxypropylmethylzellulose, z. B. Methocel® E5 premium oder Pharmacoat® 606, eine niedere Viskosität in einer wäßrigen Lösung auf, so daß es möglich ist, einen so hohen Trockensubstanzgehalt wie 6-8% zu erhalten. Die bedeutet, daß eine Herabsetzung der Überzugszeit auch für die Schutzfilmschicht erhalten wird. Bei Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose kann es von Vorteil sein, einen Weichmacher, wie einen der obgenannten Weichmacher einzuverleiben. Ebenso können oberflächenaktive Mittel, Pigmente und andere konventionelle Zusätze in an sich bekannter Weise einverleibt werden.

Dosierungsformen

Die gemäß der Erfindung hergestellten Einheiten werden in Tabletten einverleibt, die praktisch sofort nach Einnahme in den Magen zerfallen, um eine Vielzahl einzelner Einheiten zu bilden.
In bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen vom Typus aus mehreren Einheiten, die mit einem Diffusionsüberzugsmaterial auf Wasserbasis überzogen und gemäß konventionellen Verfahren tablettiert sind, wurde eine unannehmbar hohe Änderung der Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Substanz beobachtet, insbesondere, wenn die Einheiten überzogene Kerne sind, während mit pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche ebenfalls nach konventionellen Tablettierungsverfahren hergestellt werden, nur eine unbedeutende und kontrollierbare Änderung der Freisetzungsgeschwindigkeit, falls überhaupt, beobachtet wurde, siehe die bei liegenden Beispiele.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher ferner auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, in welcher die Vielzahl von Einheiten überzogene Kristalle oder, am meisten bevorzugt, überzogene Kerne vom oben definierten Typus sein, welche zu Tabletten mit etwa 25-40% konventionellen Tablettierungsexcipienten zu Tabletten mit einer Tablettenhärte von mindestens 4 kp (mit Hilfe eines Schleuniger-Apparates wie unten beschrieben gemessen) ohne jegliche signifikante Änderung der Freisetzungskennzeichen in Bezug auf nicht-gepreßte Einheiten derselben Zusammensetzung gepreßt.
Die bei der Herstellung von zerfallfähigen Tabletten verwendeten Hilfsstoffe und Excipienten sind von derselben Art wie sie üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie zu diesem Zweck verwendet werden. Beispiele von nützlichen Füllstoffen oder Verdünnern zur Herstellung der Tabletten gemäß der Erfindung sind Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit, Kalziumsulfat, Dikalziumphosphat, Trikalziumphosphat, Stärken, wie Reisstärke, und mikrokristalline Zellulose. Nützliche Bindemittel sind Akazia, Tragacant, Gelatine, Saccharose, vorgelatinierte Stärke, Stärke, Natriumalginat, Ammoniumkalziumalginat, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Äthylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminiumsilikat und Polyacrylamide. Als Beispiele von Desintegrationsmitteln können vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Stärkederivate, wie Natriumcarboxymethylzellulose und Zellulosederivate erwähnt werden. Als Schmiermittel, "Gliders" und "Anti-adhäsiva" können Metallstearate, Talk, Wachse von hohem Schmelzpunkt und kolloidales Siliziumoxyd erwähnt werden.

MATERIALIEN UND VERFAHREN

In den Beispielen wurden die folgenden Materialien verwendet:
Natriumdihydrogenphosphat wasserfrei, Analysiert gemäß BP 80
Saccharosepulver Ph. Eur.
Mikrokristalline Zellulose BPC 79. Avicel von FMC Philadelphia
Talk Ph. Eur. und zusätzlich den folgenden Erfordernissen entspechend: 0,002 g Talk wird in 1 Tropfen Cyclohexanol verteilt und unter dem Mikroskop untersucht. 45 von 50 dürfen nicht über 40 um sein.
Kaliumchlorid Ph. Eur.
Hydroxypropylmethylzellulose USP 20. Methocel® ES premium. Von Dow Chemicals, Michigan, USA. Abgekürzt HPMC.
Propanolol-hydrochlorid BP 80.
Natriumcarboxymethylzellulose USP 20. Blanose® 7 FD. Von Hercules über Scandibutor, Kopenhagen, DK.
Gereinigtes Wasser Ph. Eur.
Eudragit® E 30 D Ein neutrales Acrylsäureäthylester/Methacrylsäuremethylester- Copolymerisat im Verhältnis 70 : 30, Molekulargewicht über 800 000, als 30%ige wäßrige Dispersion von Röhm Pharma GmbH,Darmstadt, Deutschland.
Reistärke Ph. Eur./USP 20.
Magnesiumstearat Ph. Eur./USP 20.
Bestimmung von In Vitro-Auflösungskennzeichen:
In Vitro-Auflösungsgeschwindigkeiten wurden bestimmt nach Baggesen et al. (1981). Die Rotationsgeschwindigkeit betrug 30 ± 1 r.p.m., und das Lösungsmedium war 25 ml 0,1 M Salzsäure (pH 1,2), auf 37 ± 0,1ºC gehalten. Die Freisetzung von Propanolol in das Lösungsmedium wurde mittels UV- Spektrometrie bei 290 nm bestimmt.
Die Freisetzung von Kaliumchlorid in das Lösungsmedium wurde mit Hilfe einer kalium-selektiven Elektrode bestimmt.
Die Zerfallzeit der Tabletten wurde gemäß Ph.Eur. 2.Aufl. I, V.5.1.1 gemessen.
Die Tablettenhärte wurde in einer Schleuniger-2E-Apparatur (erhältlich von Dr. K. Schleuniger & Co., Schweiz) in kp bestimmt.
Die verwendete Tablettiermaschine war eine Exzenterpresse mit einem Stempel, Modell TM 20.
Berechnung des Auflösungsindex (DI)
Im Bereich von 20-80% freigesetztem Arzneimittel wurde eine Schätzung für mindestens vier Paar Zahlen, z. B. t&sub2;&sub0;, t&sub3;&sub5;, t&sub5;&sub0;, t&sub6;&sub5;, von entsprechenden Zeiten für die beiden Profile durchgeführt, um dieselbe Menge an Arzneimittel freizusetzen.
Die zusammengehörenden Werte wurden in einem Zeit-Zeit-Koordinatensystem aufgetragen mit der Aszisse als Zeit für das Auflösungsprofil in simuliertem Magensaft und der Ordinate als Zeit in simulierter Darmflüssigkeit.
Eine lineare Regressionsanalyse wurde durchgeführt (mindestens vier Punkte mit Ausnahme von 0.0). Vorausgesetzt, daß die Gestalt der beiden Profile ähnlich sind, wird eine gerade Linie durch den Nullpunkt erhalten.
Der Auflösungsindex wird berechnet als:
DI = (b-1).100
wobei b die Neigung ist.
Wenn sich die Formulierung rascher in simulierter Darmflüssigkeit als in simuliertem Magensaft auflöst, ist der berechnete DI-Wert negativ.
Die Grenze der pH-Unabhängigkeit ist ein DI von < 25.

BEISPIEL 1

Herstellung von filmüberzogenen Kaliumchloridkristallen

Herstellung des Filmüberzuggemisches

Ein Filmüberzugsgemisch wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Eudragite® E 30 D 32,0%
Methocel® E5 premium 0,5%
Talk 1,0%
Gereinigtes Wasser auf 100% (= 11.1% Trockensubstanz)
Wasser wurde auf 80ºC erhitzt, und Talk wurde darin mit Hilfe eines Rührers dispergiert. Zur erhitzten Mischung wurde Methocel® ES premium zugesetzt, welches in der Form getrennter Partikel dispergiert wurde. Diese Dispersion wurde langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei die HPMC zur Auflösung gebracht wurde, das Eudragit® E 30 D wurde unter Rühren zugesetzt.
Auftragen des Filmüberzugsgemisches auf Kaliumchloridkristalle Das wie obenbeschrieben hergestellte Filmüberzugsgemisch von Zimmertemperatur wurde in einer Wirbelschicht unter Verwendung einer Auslaßtemperatur von max. 40º auf Kaliumchloridkristalle gesprüht. Die Menge an aufgebrachtem Überzugsgemisch betrug 16,65 Gew.-% Trockensubstanz bezogen auf das Gewicht der nicht-überzogenen Einheiten.

Tablettieren von überzogenen Kaliumchloridkristallen

Die wie oben beschrieben hergestellten überzogenen Kristalle wurden zu Tabletten mit 25% Excipienten in einer einstempligen Excenterpressen-Tablettiermaschine TM 20 zu einer Härte von 7,0 kp (n=6) gepreßt. Die resultierenden Tabletten wiesen ein Bruttogewicht von etwa 1200 mg auf, was 750 mg KCl entsprach. Die Zerfallzeit der Tabletten betrug 1,5 Minuten.
Die Freisetzung von Kalium wurde gemessen, wie unter MATERIALIEN UND VERFAHREN beschrieben:

TABELLE 1

Prozentsatz an Kalium, freigesetzt bei pH 0 1,2 (n=3) nach 1 Std.

Überzogene Kristalle 35,33 (s = 0,46)
Tabletten 34,10 (s = 0,52)
Es erscheint aus Tabelle i, daß kein wesentlicher Unterschied in der Freisetzung von Kalium aus Kristallen und Tabletten besteht, was die Kompressibilität der mit einer Überzugsschicht überzogenen Kristalle zeigt.

BEISPIEL 2

Herstellung von filmüberzogenen Kaliumchloridkristallen

Herstellung des inneren Filmüberzugsgemisches

Ein inneres Filmüberzugsgemisch wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Eudragit® E 30 D 43.3%
Methocel® E5 0,65%
Talk 1,35%
Gereinigtes Wasser auf 100% (0 15% Trockensubstanz)
Das Filmüberzugsgemisch wurde hergestellt und aufgetragen wie in Beispiel 1 beschrieben.

Herstellung des äußeren Filmüberzugsgemisches

Ein Filmüberzugsgemisch wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Methocel® E5 premium 6%
Talk 6%
Gereinigtes Wasser 92%
100% (= 12% Trockensubstanz)
Wasser wurde auf 80ºC erhitzt und Talk darin mit Hilfe eines Rührers dispergiert. Zu dem erhitzten Gemisch wurde Methocel® E5 premium zugesetzt, welches in der Form getrennter Partikel dispergiert wurde. Diese Dispersion wurde langsam unter Rühren auf Zimmertemperatur gekühlt, wodurch die HPMC zur Auflösung gebracht wurde.
Auftrag des äußeren Filmüberzugsgemisches auf Kaliumchloridkristalle
Das wie oben beschrieben hergestellte äußere Filmüberzugsgemisch wurde auf die bereits mit der inneren Filmschicht überzogenen Kaliumchloridkristalle in einer Wirbelschicht unter Verwendung einer Luft-Ausgangstemperatur von 40ºC aufgesprüht. Die Luft-Ausgangstemperatur wurde sodann auf 70º während 1 Stunde erhöht, gefolgt von Kühlung.
Die Menge an aufgetragener innerer Filmschicht betrug 13%, und die Menge an äußerer Filmschicht betrug 1% des Gewichtes der nichtüberzogenen Kristalle.
Die Freisetzung von Kalium wurde gemessen, wie unter MATERIA- LIEN UND VERFAHREN beschrieben.
Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß ein verlängertes Auflösungsprofil erhalten wurde. TABELLE 2 Prozentsatz an Kalium freigesetzt bei pH = 1,2 (n=3) nach 1 h

BEISPIEL 3

Die Wirkung des Erhitzens in Bezug auf die Auflösungskennzeichen der filmüberzogenen Kristalle
Innere und äußere Filmüberzugsgemische wurden hergestellt und aufgetragen, wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben. In einem Versuch erfolgte keine Erhitzung.
Die Freisetzung von Kalium wurde bestimmt, wie unter MATERIAL- IEN UND VERFAHREN beschrieben. TABELLE 3 Prozentsatz an Kalium, freigesetzt bei pH = 1,2 nach 1 h (n=3) Zeit 2 Wochen Kein Erhitzen Erhitzen auf 70ºC während 1 h
Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, daß die Freisetzung von Kalium aus den nicht erhitzten Einheiten nach zwei Wochen abnahm, während sie aus den hitzebehandelten Einheiten konstant blieb.

BEISPIEL 4

Die Wirkung von Hydroxypropylmethylzellulose auf die Freisetzung von Kalium aus den überzogenen Kristallen

Herstellung des Filmüberzugsgemisches

Filmüberzugsgemische wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: Eudragit® E 30 D Methocel® E5 prem. Talk Gereinigtes Wasser auf 100% (=15% Trockensubstanz)
Die Filmüberzugsgemische wurden hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel i beschrieben, und zwar in einer Menge entspechend 10% Eudragit® E 30 D (Trockensubstanz) Das äußere Filmüberzugsgemisch wurde hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel 2 beschrieben.
Die Freisetzung von Kalium wurde gemessen, wie in MATERIALIEN UND VERFAHREN beschrieben. TABELLE 4 Prozentsatz an Kalium, freigesetzt bei pH = 1,2 nach 1 h (n=3) Filmüberzugsgemisch ¹Berechnet als Trockensubstanz auf der Menge an Eudragit® und Methocel®
Aus Tabelle 4 ist ersichtlich, daß die Freisetzung von Kalium mit der dem Filmüberzugsgemisch zugesetzten Menge an HPMC zunimmt. Dies bedeutet, daß HPMC in genügenden Mengen zugesetzt werden sollte, um dem Überzug Kompressibilität zu verleihen, aber nicht genügend, um die Freisetzungskennzeichen der inneren Filmschicht zu beeinträchtigen.

BEISPIEL 5

Die Wirkung von verschiedenen Mengen an Trockensubstanz auf die Freisetzung von Kalium aus filmüberzogenen Kristallen
Innere und äußere Filmüberzugsgemische wurden hergestellt wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben. Das innere Filmüberzugsgemisch wurde in verschiedenen Mengen entsprechend 8% bzw. 10%, 13% und 15% Trockensubstanz aufgetragen. Das äußere Filmüberzugsgemisch wurde wie in Beispiel 2 beschrieben aufgebracht.
Die Freisetzung von Kalium wurde gemessen, wie in MATERIALIEN UND VERFAHREN beschrieben. TABELLE 5 Prozentsatz an Kalium, freigesetzt bei pH = 1,2 nach 1 h (n=3) Menge an innerer Filmschicht
Aus Tabelle 5 ist ersichtlich, daß die Freisetzung von Kalium in Beziehung steht zur Menge an aufgetragenem innerem Film, so daß eine Herabsetzung der Freisetzung durch Erhöhen der Menge an innerer Filmschicht erhalten werden kann.

BEISPIEL 6

Tablettierung von überzogenen Kaliumchloridkristallen

Überzogene Kaliumchloridkristalle, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden zu Tabletten mit 27,3% Excipienten zu einer Härte von 7,6 kp (n=6) verpreßt, wie in Beispiel 1 beschrieben. Die resultierenden Tabletten wiesen ein Bruttogewicht von etwa 1200 mg auf, entsprechend 750 mg KCl. Die Zerfallzeit der Tablettenbetrug 3 Minuten.
Die Freisetzung von Kalium wurde gemessen, wie unter MATERI- ALIEN UND VERFAHREN beschrieben. TABELLE 6 Prozentsatz an Kalium, freigesetzt bei pH = 1,2 (n=3) nach Kristalle Tabletten
Aus Tabelle 6 ist ersichtlich, daß kein wesentlicher Unterschied in der Freisetzung von Kalium aus Kristallen beziehungsweise aus Tabletten besteht.

BEISPIEL 7

Herstellung und Tablettierung überzogener Kerne

Herstellung von Kernen

Kerne wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Propanolol-hydrochlorid 60%
Mikrokristalline Zellulose 22%
Natriumdihydrogenphosphat 15%
Natriumcarboxymethylzellulose 1%
Eudragit® E 30 D 2% (Trockensubstanz)
100%
Ein Gemisch der obigen Bestandteile wurde mit gereinigtem Wasser angefeuchtet und vermischt, bis das Gemisch etwas körnig war.
Das feuchte Gemisch wurde durch ein 0,75 mm-Sieb extrudiert.
Das resultierende Extrudat bestand aus Strängen, welche in Längen von einigen cm abbrachen.
Die extrudierten Stränge wurden zu kompaktförmigen Kernen in einem Maumerisator geformt. Die resultierenden kompaktförmigen Kerne wiesen eine Größe von etwa 0,7-1,0 mm auf.
Innere und äußere Filmüberzugsgemische wurden hergestellt und aufgebracht, wie in Beispiel 2 beschrieben.
Die überzogenen Kerne wurden zu Tabletten mit 40% konventioneller Excipienten auf der in MATERIALIEN UND VERFAHREN spezifizierten Tablettiermaschine verpreßt.
Die Tabletten wiesen ein Gewicht von 500 mg auf, entsprechend 162,2 mg Propanolol-hydrochlorid pro Tablette.
Die Tablettenhärte betrug 6,3 kp, gemessen wie in MATERIALIEN UND VERFAHREN beschrieben.
Die Zerfallzeit betrug < 1 Minute.
Das freigesetzte Porpanolol wurde gemessen, wie in MATERIALIEN UND VERFAHREN beschrieben. TABELLE 7 Prozentsatz an Propanolol, freigesetzt bei pH = 1,2 (n=3) nach Kerne Tabletten Prozentsatz an Propanolol, freigesetzt bei pH = 7,5 (n=3) nach Kerne Tabletten
Aus Tabelle 7 ist ersichtlich, daß kein wesentlicher Unterschied in der Freisetzung von Propanolol aus Kernen beziehungsweise aus Tabletten besteht. Der Auflösungsindex beträgt 4, bestimmt wie in MATE- RIALIEN UND VERFAHREN beschrieben, was bedeutet, daß die Freisetzung vom pH unabhängig ist.

BEISPIEL 8

Die Wirkung des Trockensubstanzgehaltes im inneren Filmüberzugsgemisch

Innere und äußere Filmüberzugsgemische wurden hergestellt und aufgetragen, wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben, mit Ausnahme, daß der Trockensubstanzgehalt des inneren Filmüberzugsgemisches in verschiedenen Versuchen 15% bzw. 20%, 25% und 30% betrug.
Alle Kristalle wurden mit 15% Trockensubstanz in Bezug auf das Gewicht der nicht-überzogenen Kristalle überzogen.
Die Freisetzung von Kalium wurde gemessen, wie in MATERIALIEN UND VERFAHREN beschrieben. TABELLE 8 Prozentsatz an Kalium, freigesetzt bei pH = 1,2 (n=3) nach % Trockensubstanz
Aus Tabelle 8 ist ersichtlich, daß es möglich ist, Filmüberzugsgemische mit einem Trockensubstanzgehalt bis 30% ohne irgend eine merkliche Veränderung der Freisetzung zu verwenden. Dies ist wichtig, weil ein hoher Trockensubstanzgehalt zu einer kürzeren Überzugsperiode führt.

LITERATUR

GB Patent 1 468 172 Eur. Patent Application 79 850 110, Publication No. 0 013 262 US Patent 4 193 985
Baggensen S, Bechgaard H, & Schmidt K, "Content and dissolution uniformity testing of controlled-release products: The Repro-Dose® quality control procedure", Pharm. Acta Helv 56, 1981, pp. 85-92.
Bechgaard, H & Hegermann Nielsen, G, "Controlled release multipleunits und single-units doses. A literature review", Drug Develop Ind Pharm 4, 1978, pp. 53-67.
Bechgaard, H & Ladefoged, K, "Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets", J Pharm Pharmacol 30, 1978, pp. 690-692.
Bechgaard, H & Baggesen, S, "Propoxyphene and norpropoxyphene: Influence of typ. of controlled release formulation on intra- and intersubject variations", J Pharm Sci 69, 1980, pp. 1327-1330.
Bogentoft, C, Carlsson, I, Ekenved, G & Magnusson, A, "Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms", Eur J Clin Pharmacol 14, 1978, pp. 351-355.
Green, DM, "Tablets of coated aspirin microspherules - A new dosage form", J New Drugs 6, 1966, pp. 294-303.
McDonald, PJ, Mather, LE & Story, MJ, "Studies on absorption of a newly developed enteric-coated erythromycin base", J Clin Pharmacol 17, 1977, pp. 601-606.
Snedecor, GW & Cochran WG, Statistical Methods, Iowa State University Press, Iowa, 1967, pp. 271-275.

Claims

1. Orale pharmazeutische Formulierung aus mehreren Einheiten zur kontrollierten Freisetzung in Form einer Tablette, welche im wesentlichen sofort nach dem Einnehmen im Magen in eine Vielzahl Menge einzelner Einheiten zerfällt, die eine therapeutisch aktive Substanz beinhalten, wobei die einzelnen Einheiten mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen, aber wasserdiffusionsfähigen Überzug zur kontrollierten Freisetzung aus einer Filmschicht überzogen sind, die eine homogene Kombination eines wasserdispergierbaren filmbildenden Mittels und einer polymeren Substanz umfaßt, welche dem Überzug Kompressibilität verleiht, wobei das filmbildende Mittel ausgewählt wird aus Zellulosederivaten, Silikonpolymeren und copolymeren, Vinylpolymeren und copolymeren, Polyaminosäuren, Polymilchsäure und Copolymeren und Derivaten davon, und Acrylpolymeren und Copolymeren, oder Mischungen davon, und die polymere Substanz eine wasserlösliche polymere Substanz ist, ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon und Zellulosederivaten.

2. Formulierung nach Anspruch 1, in welcher das filmbildende Mittel aus Ethylzellulose und einem Copolymerisat von Poly(meth)acrylsäureestern, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat., Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymerisaten ausgewählt wird.

3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, in welchen die polymere Substanz in dem Überzug aus Hydroxypropylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Propylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Carboxyethylzellulose, Carboxymethylhydroxyethylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Carboxymethylethylzellulose, Methylhydroxypropylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose ausgewählt wird.

4. Formulierung nach Anspruch 3, in welcher die polymere Substanz in einer Menge zwischen 1 und 10 Gew.-%, wie in einer Menge zwischen 2 und 8 Gew.-%, speziell in einer Menge von etwa 4 Gew.-% relativ zu der Menge des filmbildenden Mittels im Überzug, vorhanden ist.

5. Formulierung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, in welcher das filmbildende Mittel ein Copolymerisat aus Acrylsäureethylester und Methacrylsäuremethylester und die wasserlösliche polymere Substanz Hydroxypropylmethylzellulose ist.

6. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher der Überzug ein zusätzliches Antihaftmittel, welches ein feinverteiltes, im wesentlichen wasserunlösliches, pharmazeutisch annehmbares, nicht benetzendes Pulver ist, umfaßt.

7. Formulierung nach Anspruch 6, in welcher das Antihaftmittel in einer Menge zwischen 1 und 50 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 5 und 30 Gew.-%, wie etwa 15 Gew.-% des Überzugs, vorhanden ist.

8. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher die Einheiten Kristalle mit einer Größe zwischen 0,1 und 1,5 mm sind.

9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in welcher die Einheiten im Querschnitt im wesentlichen homogene Kerne mit einer Größe von 0,1-1,5 mm, besonders 0,4 bis 1,0 mm, wie etwa 0,4 bis 0,7 mm oder 0,7 bis 1,0 mm sind.

10. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in welcher die aktive Substanz in den Einheiten Kaliumchlorid ist.

11. Formulierung nach Anspruch 10, in welcher die Einheiten Kaliumchloridkristalle mit einer Größe von 0,1 bis 1,5 mm sind.

12. orale pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in welcher die einzelnen Einheiten mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Füllmitteln, verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln oder Desintegrationsmitteln, versetzt werden.

13. Verfahren zum Herstellen einer oralen pharmazeutischen Formulierung aus mehreren Einheiten zur kontrollierten Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, in welcher einzelne Einheiten, die eine therapeutisch aktive Substanz enthalten, mit einer filmbildenden Mischung, die eine wäßrige Dispersion eines filmbildenden Mittels und eine polymere Substanz, welche dem Überzug Kompressibilität verleiht, umfaßt, überzogen werden, wobei das filmbildende Mittel ausgewählt wird aus Zellulosederivaten, Silikonpolymeren und Copolymeren, Vinylpolymeren und Copolymeren, Polyaminosäuren, Polymilchsäure und Copolymeren und Derivaten davon, und Acrylpolymeren und Copolymeren oder Mischungen davon, und die polymere Substanz eine wasserlösliche polymere Substanz ist, ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon und Zellulosederivaten, und die Einheiten, wahlweise mit einem oder mehr pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln oder Desintegrationsmitteln versetzt, zu Tabletten gepreßt werden.