JPH0759500B2 - 拡散被覆された複合単位服用剤 - Google Patents

拡散被覆された複合単位服用剤

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JPH0759500B2
JPH0759500B2 JP60500758A JP50075885A JPH0759500B2 JP H0759500 B2 JPH0759500 B2 JP H0759500B2 JP 60500758 A JP60500758 A JP 60500758A JP 50075885 A JP50075885 A JP 50075885A JP H0759500 B2 JPH0759500 B2 JP H0759500B2
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    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、活性物質含有の各単位体（units）が水性
拡散被覆物（water−basd diffusion coating）で被覆
された経口用医薬放出調整複合単位服用剤に関する。
（技術背景） 多くの生理学的要因が、放出調整服用剤からの医薬の胃
腸通過時間と放出に影響し、その結果医薬の全身循環系
への吸収に影響する。それ故に服用剤は、かような種々
の要因で製品の効力と安全性が阻害されないようにデザ
インされなければならない。
人体内では蓄積質（depot）製剤の再現性のある胃腸通
過時間は、放出調整複合単位服用剤によってのみ達成す
ることができる。
“放出調整複合単位製剤”（controlled release multi
ple−units formulation）という用語（Bechgaard and
Hegermann Nielsen,1978）は、製剤が含有する多数（代
表的なものは少なくとも100個）の個々に被覆された
（もしくはマイクロカプセル化された）単位からなる医
薬製剤を示すもので、このような製剤は、製剤を服用し
たヒトを含む動物の胃中で製剤が崩壊することによって
個々の単位が製剤から摂取しうるようにされた形態を有
している。代表的な複合単位製剤としては、胃中で崩壊
して中に入っている多数の個々に被覆された単位体を摂
取しうるようにしたカプセルと、胃中で崩壊してその中
の最初に結合された多数の被覆単位を摂取しうるように
した錠剤とがある。
放出調整服用剤からの医薬の放出は、一般に被覆物（co
ating）を通しての拡散又は例えば酵素類もしくはpHに
作用されるプロセスによる被覆物の浸食によって調整さ
れる。再現性のある有効利用率を得たり、服用者内や服
用者間の変動を最小にするには、pHに左右されない拡散
が重要であることが知られている（英国特許第1,468,17
2号及びBechgaard and Baggesen,1980）。また生体内で
の調整された医薬の放出は複合単位服用剤の腸溶性コー
ティングの浸食プロセスによって行うことができること
も知られている（Green,1966;Mc Donald et al,1977;Bo
gentoft et al,1978）。
上記二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術は、医薬
の有効性を損うことなしにピークの血漿濃度を減少させ
たりピークに到達する時間を遅延させるため、予定した
パターンに活性物質の放出を調整するのを目的とするも
のである。ピークの血漿濃度を低下させることによって
好ましくない副作用が頻発するのを減らすことができ、
またピークの血漿濃度に到達する時間を遅延させたり治
療に有効な血漿濃度の時間を延長することによって、患
者の要望に合せて投与回数を１日当りわずか１〜２回に
減少させることができる。
この発明の放出調整複合単位服用剤のもう一つの利点
は、複合単位体が胃が空になっていも胃腸器官を通じて
自由に分配されるので活性物質の濃度が胃腸管中で局部
的に高くなるのを避けうることである。胃粘膜が活性物
質に対して腸粘膜よりも敏感である際は、胃内での活性
物質の放出を避ける放出調整製剤が好ましいものであ
る。この形式の製剤は、被覆物が胃の条件に対して実施
的に耐性である放出調整複合単位製剤である。
この発明は拡散被覆されてなる複合単位服用剤（Diffus
ion coated multiple−units dosage form）に関する。
拡散被覆された放出調整複合単位製剤の公知の製造法で
は、有機溶剤、例えば、イソプロパノール、エタノー
ル、アセトン又はこれらの混合液に溶解又は分解した合
成フィルム形成物質を含有する拡散フィルム被覆用混合
物が用いられている。しかし、これらの混合物は、その
フィルム形成物質がそのままですなわちいかなる改質や
添加物もなしで拡散を調整し、しかも形成されたフィル
ムが非粘着性であるという利点を示すけれども、環境問
題や工程の経済性の点から著しい障害をもたらす。
溶媒類を使用する場合、スクラバー塔中での再循環ごと
き高価な再循環処理法を用いないならば、環境汚染、爆
発の危険性及び健康障害を起こし、また前記フィルム被
覆用混合物が乾燥成分の含有量が低いということ（通常
15重量％以下）は加工時間の長期化をまねき低い工程効
率となる。
環境問題と工程の経済性の観点から、水性のフィルム被
覆用混合物がより望ましいものであり、この発明は水性
フィルム被覆物（water−based film coatig）の開発に
関する。
（発明の開示） この発明は、活性物質を含有する個々の単位体が、 １） 水に分散しうるフィルム形成物質と被覆物に圧縮
性を付与する高分子物質との均一な結合物からなる内側
フィルム層と、 ２） 任意に、高められた温度で単位体間の粘着を防止
し、単位体に流動性を与えるフィルム形成物質からなる
外側フィルム層を含む、 実質的に水に不溶性であるが水が拡散しうる放出調整被
覆物で被覆されている経口用医薬放出調整複合単位製剤
を提供するものである。
実施例に示す実験データから明らかなように、水に分散
しうるフィルム形成物質に連続相を形成しうる高分子物
質を添加すると、有用かつ再現性のあるしかたで内側フ
ィルム層を通しての拡散を遅延・調整する被覆物（coat
ing）が得られ被覆された単位体に望ましい調整された
放出特性を与え、かつこの被覆物がさらに圧縮可能であ
ることが見出されたのは驚くべきことである。この明細
書において“圧縮性（compressibility）”という用語
が被覆物の性質を記載するのに用いられる場合は、被覆
物が充分な塑性変形性を有し、圧縮された被覆単位体の
放出特性が圧縮されていない被覆単位体に比べて大きな
変化がないことを意味する。かような圧縮性は、層に対
して塑性変形性のみならずより大きな硬度を与えること
によって強化剤として機能する高分子物質と、フィルム
形成物質とを均一に混合することによって与えることが
できることが見出されたのは驚くべきことである。この
明細書における“連続相を形成しうる”という用語は、
前記高分子物質がそれ自体ですなわち他の成分を混合す
ることなしに連続相を形成しうる（すなわち溶融される
か又は溶解されて溶媒を除去することによって）こと
と、それが内側層に均一な格子状構造を形成するという
ことを示すのを目的とするものである。“均一な”とい
う用語は、内側層全体にわたって２つの成分が同比率で
存在し、互に均一に分布していることを示すためのもの
である。この明細書において、拡散被覆物（diffusion
coating）という用語は、崩壊しないかもしくは水に溶
解しないが、単位体中の活性物質を徐々に通過させる被
覆物を意味する。この用語は酸性pHでは通常の拡散被覆
物に類似の性質を有するいわゆる腸溶被覆物も含まれ
る。
この発明のための水に分散しうるフィルム形成物質は、
実質的に水に不溶性であるが水の拡散を許容する医薬的
に受容なフィルム形成性高分子物質である。かような物
質の例は、セルロース誘導体、シリコンの重合体と共重
合体、ビニル重合体と共重合体、アクリル重合体と共重
合体、ポリアミノ酸類のごとき生物分解性重合体、ポリ
乳酸と共重合体及びその誘導体又はその混合物である。
また特にフィルム形成物質は、エチルセルロース、陰イ
オン性もしくは非イオン性ポリ（メタ）アクリル酸エス
テル類の共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリ
ビニルセテートフタレート及びビニルアセテート−クロ
トン酸共重合体類から選択される。
高分子物質は、この発明にしたがって内側フィルム層に
混入される際、所望の圧縮性の被覆物を生じさせる医薬
的に受容な高分子物質のいずれのものであってもよい。
混合される高分子物質の量は、その高分子物質の性質、
特にそのフィルム形成性及びその硬度と可塑性に左右さ
れる。このことは別にしても、その高分子物質は被覆処
理中に内側フィルム層に抗粘着性を付与するのに寄与す
るものであるということは重要である。
内側フィルム層に導入される高分子物質としては、被覆
工程中に水溶液から沈澱する物質が内側フィルム層中で
フィルム形成物質と一層容易かつ均一に混合されるの
で、水溶性高分子物質が好ましい。かような高分子物質
の代表的な例は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールのごときポリアルキレングリコール類、ヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、メチルヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのごときセルロース誘導体
である。
高分子物質は通常、内側フィルム層中にその層中のフィ
ルム形成物質量の、約１〜10重量％、さらに約２〜８重
量％、特に約４重量％存在する。この物質が上記のもの
のうちのひとつのごとき水溶性物質ならば、放出を持続
させる効果を著しく減少させるか又は破壊するほどの量
で混入させないことが重要である。
この発明によって、ある場合に、内側フィルム層に抗粘
着物質（anti−adhesive）を追加して入れることは有利
であることが見出された。しかし高分子物質の抗粘着効
果によって（たとえ必要であっても）少量のこの抗粘着
物質を添加することが必要なだけである。そしてこの少
量添加ということは好ましいことである。というのはこ
の発明の目的のために通常用いられる抗粘着物質は所望
の放出性持続には寄与せず、しばしば多量の被覆用物質
の使用を必要としその結果被覆工程を長期化するからで
ある。抗粘着物質としては、被覆物中で抗粘着性を有す
る、粉砕された実質的に不溶性の医薬的に受容な非湿潤
性の粉末が好ましい。抗粘着物質の例は、ステアリン酸
マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのごとき
ステアリン酸金属塩、微結晶性セルロース、方解石のご
とき鉱物物質、実質的に水不溶性カルシウムホスフェー
ト類もしくは実質的に水不溶性硫酸カルシウム類、コロ
イダル・シリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム類、水素
化アルミニウムシリケート類、含水アルミニウムカリウ
ムシリケート類及びタルクである。好ましい抗粘着物質
はタルクである。抗粘着物質、例えばタルクは、被覆物
中に内側フィルム層の約１〜50重量％の量、好ましくは
５〜30重量％、特に約15重量％で入れるのが好ましい。
抗粘着物質の粒子の大きさは、小さい大きさの粒子を選
択することによって大きな表面積が得られ、その結果得
られたより高い抗粘着効果が抗粘着物質の少量添加を可
能にするので、通常約40μｍ以下であるべきである。ま
たその粒子の大きさは、被覆用混合物での抗粘着物質の
沈降又は被覆装置中のジエットや管のつまりを防止する
ように適用されるべきである。
フィルム形成物質は凝固は高分子物質によって立体的に
妨害され、この凝固とこれに続くフィルム形成物質の適
正な連続相の形成がより長い期間かかつてはじめてなさ
れることが見出された。このことは、かような被覆物に
ついては放出速度の減少が観察されるので活性物質の再
現性のある放出速度を保つことが不可能であることを意
味する。被覆物を加熱することによってフィルム形成物
質の凝固が促進され、その結果被覆物の拡散特性が経時
変化せずそのため前記のごとき被覆された単位体からな
る医薬組成物に貯蔵安定性が与えられるということが見
出されたのは驚くべきことである。
この発明に用いられるタイプのいくつかのフィルム形成
物質は、工程上の困難もなく所望の温度に加熱できるの
で、他の手段をとらずに加熱することができる。しか
し、多くのフィルム形成物質は、加熱すると粘着性にな
る傾向を示す。そのためこれらの場合、高められた温度
で抗粘着性で好ましくは被覆された単位体に流動性も与
える物質もしくはその混合物で構成されるもうひとつの
保護層を単位体に付与する必要がある場合がある。
一般に外側フィルム層中のフィルム形成物質は、約40℃
以上、特に約50℃以上、さらに約60℃〜約120℃の温度
で抗粘着性のものである。しかしフィルム形成物質とし
ては望ましい性質を有するものを選択する場合のもうひ
とつの基準がある。例えばある場合には、さらに放出を
持続させる効果を付与することは有利な場合があり、外
側層は、全胃腸器官にわたってもうひとつの拡散障壁と
しても機能しうる又は腸液にだけ溶解する層（腸溶被覆
物）であってもよい。さらに外側層は、付加的に単位体
内に入っている物質と同じ物質で例えば即時放出用にデ
ザインされた活性物質又は、同時に投与するのが有利な
もうひとつの医薬であってもよい活性物質を含有してい
てもよい。これらの付加された特性は重要ではないが、
この目的のために適切なフィルム形成物質は殆んどの種
類のフィルム形成物質に見出される。
かような物質の例は、エチルセルロースのごとき拡散被
覆物質、または陰イオン性ポリ（メタ）アクリル酸エス
テル類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセ
テートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート−
クロトン酸共重合体類もしくはその混合物のごとき腸溶
性被覆物質、又は水溶性セルロース誘導体のごとき水溶
性被覆物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、プロピ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル
セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある。外側層用に好ましいフィルム形成物質は実際にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースであるが、これは上
記のように水溶性であるので放出の遅延には寄与しな
い。この保護的なフィルム形成物質の層は特に厚くする
必要はなく、通常未被覆の単位体に対して約0.1〜10重
量％、さらに約0.5〜５重量％、特に約１重量％であ
る。
この発明によって、被覆された単位体の粉末の流動性を
改良するために、外側層の性質は、そのなかに、潤滑剤
をフィルム形成物質と混合して添加すると著しく改良で
きることが見出された。潤滑剤は微細に破壊された医薬
的に受容な粉末の形態で存在するのが好ましく、例えば
ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウムの
ごときステアリン酸金属塩、微結晶性セルロース、又は
二酸化チタン、方解石、燐酸カルシウム、硫酸カルシウ
ム、コロイダルシリカ、硫酸バリウム類、水素化アルミ
ニウムシリケート類もしくは含水アルミニウムカリウム
シリケート類のごとき鉱物性物質がある。最も好ましい
潤滑剤はタルクである。
この発明の複合単位製剤の個々の単位体は通常、被覆さ
れた結晶もしくはペレット〔被覆されたコア（core）〕
である。ペレットにおけるコアは活性物質と賦形剤とを
結合させることによって作製される。公知技術分野で広
く用いられているコアのタイプは（例えばヨーロッパ特
許出願、公告第0013262号参照）表面に活性物質が塗布
された賦形剤で構成される約0.5〜1mmの大きさの実質的
に球形の粒子である。このタイプの代表的なコアは賦形
剤が球形粒子の蔗糖のいわゆるノンパレル・コア（non
−pareil core）である。また断面が実質的に均一なコ
アを製造することは知られており例えば英国特許第1468
172号明細書がある。この発明の明細書において、“断
面が実質的に均一なコア”という用語は、活性物質がコ
ア体の外層に偏在せず、換言すれば通常、活性物質が表
面に塗布された賦形剤体で構成されているノンパレルタ
イプのコアや実質的に単一結晶の被覆された結晶の単位
体とは異なり、コア体の全断面にわたって、活性物質含
有の微細粒子からなる実質的に同じタイプの組成物を含
有するコアを意味する。この定義から次のことが理解で
きる。すなわち断面が実質液に均一なコアは通常、活性
物質と賦形剤と混合物とで構成されるか（そして“均一
な”という用語が用いられているけれども、この混合物
は粒子の全断面を通じて定性的もしくは定量的に必ずし
も均一ではない。しかし、例えばその１以上の成分の濃
度勾配を示すことがある）、又はコアは例えば活性物質
の結晶もしくは無定形粒子の焼結物のごとき、単一結晶
形でない実質的に活性物質のみで構成されているときも
ある。以下の明細書や請求の範囲では、断面が実質的に
均一であるかようなコアは簡潔にするために、単に“コ
ア”と記載する場合が多い。
この発明の医薬用経口放出調整複合単位製剤として典型
的なものは、代表的には100以上の多数の単位体の入っ
たカプセル、代表的には1000以上の多数の単位体の入っ
たサツシエ、又は代表的には100以上の多数の単位体で
作製された錠剤である。そしてこの錠剤は胃中に入ると
実質的に直ちに崩壊して胃腸器官全体に自由に分布され
る多数の個々の単位体になる。
またこの発明の医薬製剤は、前記タイプの単位体すなわ
ち拡散被覆単位体（diffusion coated units）が、その
即時放出用のと同じかもしくは異なる活性物質からなる
未被覆の単位体（uncoated units）と結合されているか
及び／又は単位体に親水性被覆物、疎水性被覆物、水性
被覆物及び有機被覆物から選択された被覆物を付与し
て、耐酸もしくは耐アルカリ性、貯蔵安定性、味遮蔽
性、光安定性、色、改良された加工性などのごとき好ま
しい性質が与えられてなる非拡散性被覆単位体（nondif
fuion coated units）と結合されている製剤であっても
よい。この組成物中の拡散被覆単位体と未被覆もしくは
非拡散被覆単位体との比率は、例えばその組成物の所望
の放出特性にしたがって調整することができる。しか
し、拡散被覆単位体：未被覆単位体もしくは非拡散被覆
単位体の比率は約10:90〜90:10の範囲が好ましい。
上記製剤は医薬工業界で公知の通常の方法で製造でき
る。この発明の錠剤の特に興味深い形態であって、特に
錠剤がより多量の活性物質を含有し、しかも容易に飲み
こめる形態は、実質的に図面に示したような両端を丸く
した実質的に円筒状の形態であり、その円筒部の周縁を
取囲む平坦なベルト状の浮き出し部分及び前記ベルト部
とは別に前記円筒部を２分する溝を有する形態である。
かような錠剤の例としては、活性物質が塩化カリウムの
結晶で、例えばそれぞれ塩化カリウムの600mgと750mgを
含有する大きさの錠剤であって利尿治療中の患者へのカ
リウム補給に使用されるものが挙げられる。
またこの発明は、 ａ）活性物質含有の個々の単位体が、フィルム形成物質
の水性分散液と、単位体どうしの粘着を防止しかつ内側
フィルム層に圧縮性を付与する高分子物質とからなるフ
ィルム被覆用混合物で被覆され、 ｂ）かように被覆された単位体に、任意に、高められた
温度において単位体どうしの粘着を防止しかつ被覆され
た単位体に流動性を与えるフィルム形成物質の外側フィ
ルム層が付与され、 ｃ）次いでその被覆された単量体は、フィルム形成物質
が高分子物質と均一に混合して連続相を形成する温度に
加熱され、その結果拡散特性が経時変化しない被覆物が
形成される、 経口用医薬放出調整複合単位制剤の製造法に関するもの
である。
（発明の詳細な説明） コ ア この発明によるコアとして好ましいのは断面が実質的に
均一なコアである。
コアは代表的には次のようにして製造される。すなわち
活性物質を、澱粉や澱粉誘導体及び微結晶性セルロース
を含む炭水化物及びその誘導体のごときバルク・エイジ
ェント並びにメチルセルロースもしくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含むセルロース誘導体、ポリエ
チレングリコール、ポリビニルピロリドン、寒天又はゼ
ラチンのごとき結合剤を含む賦形剤とともに、例えば高
速ミキサー（ちみつに成形されたコアを直接得るため
に）で処理するか、又はプラネットミキサーで処理し、
次いで得られた混合物を押し出してコアの好ましい最終
的な断面寸法に近い予め決定された直径のひも状物と
し、次いでこのひも状物をマルメライザー（marumerize
r）もしくは類似の装置で処理しちみつに成形されたコ
アとするかして、造粒される。コアの直径は通常、被覆
されたコアの直径が約0.1〜1.5mm特に約0.4〜1.0mm例え
ば約0.4〜0.7mmもしくは0.7〜1.0mmになるように作製さ
れる。
結 晶 この発明にしたがって被覆された単位体が結晶である場
合、その結晶は通常約0.1〜1.5mm大きさで、好ましいの
は約0.4〜1.0mmである。結晶形態で適切に使用される活
性物質の重要な例としては塩化カリウムを挙げることが
できる。
活性物質 この発明の製剤中の活性物質は、放出調整複合単位製剤
で有利に投与されるいずれの活性物質であってもよい。
適切な活性物質の例は、利尿剤、抗てんかん薬、鎮静
剤、抗不整脈剤、抗リウマチ剤、β−しゃ断薬、血管拡
張剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、ホルモン、ビタミン、経
口抗糖尿病薬、抗生物質、抗高血圧薬、抗炎症剤、抗菌
剤、抗うつ薬、ポリペプチド（エンケファリン類及びエ
ンドルフィン類）、酵素及びムコ糖類を含む殆んどすべ
ての治療薬の分野に見出される。
活性物質の例としては、ピンドロール、キニジン塩類、
炭酸リチウム、アセメタシン（acemetacin）、ビンカミ
ン（vincamine）、ジリダモール（dipyridamol）、セオ
フィリン（theophyline）、デクストロプロポキシフェ
ン（dextropropoxyphene）、アミトリプチリン（amitri
ptyline）、ヒドララジン（hydralazine）、ジゴキシン
（digoxin）、フロセミド（furosemide）、プロプラノ
ロル（propranolol）、イブプロフェン（ibuprofen）、
リドカイン（lidocaine）、メピラミン（mepyramin
e）、ニトログリセリン、クロニジン（clonidine）、ジ
ソピラミド（disopyramide）、ベラパミル（verapami
l）、キャプトプリル（captopril）、プラゾシン（praz
ocin）、ニフェジピン（nifedipine）、パラセタモル
（paracetamol）及びインドメタシン（indomethacin）
が挙げられる。
これらの物質中のいくつかはpH依存性の溶解性を有し、
その他のものはpHに依存しない溶解性を有するというこ
とでそれぞれ特徴がある。pH依存性の溶解性（すなわ
ち、生理的pH領域の１〜7.5にわたって10:103の比率で
変化する溶解性）を持つ活性物質は、単位体が通過する
胃腸のpH変動には実質的に左右されずに活性物質を溶解
させるために、前記のごとき緩衝物質と共にコア中に入
れるのが好ましい。
この発明の特に重要な製剤は、含有される活性物質が、
薬物動態学的及び／又は臨床的観点から、放出調整複合
単位製剤として有利に投与されることが知られている物
質のものの外に、アセチルサリチル酸、塩化カリウム、
リチウム塩類、プロピオン酸誘導体、鉄塩類及びマグネ
シウム塩類のごとき胃腸粘膜に刺激効果をもたらす物質
の製剤である。
この発明の原理を利用する場合、単位体は、括約筋が閉
じても幽門を通過するのに充分に小さいので、胃が空に
なっているのとは無関係に、胃腸器官全体に自由に分配
される。このことによって粘膜上の濃度を低くし、局部
的刺激の危険を最小限度にすることができる。
被覆物 この発明による、単位体に塗布される拡散被覆物（すな
わち通常、内側フィルム層）は、水中分散液で塗布され
る拡散被覆物である。この被覆物の塗布は典型的なのは
流動床中で行うか又はパン・コーティング法で行われ
る。
この発明のために用いることのできる拡散被覆用物質の
例はアクリルポリマー類と共重合体類から選択される被
覆物であり、例えばユードラジットE30D（Eudragit E30
D,登録商標）のごときアクリル酸エステル類とメタクリ
ル酸メチルエステルとの重合物もしくはアクワコートEC
D−30（Aquacoat ECD−30,登録商標）のごときエチルセ
ルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタリレートのごとき腸溶被覆用物質例えばHP50もしく
はHP55、ポリビニルアセテートフタレート例えばコーテ
リック（Coateric,登録商標）、セルロースアセテート
フタレートなども同じ原理にしたがって用いることがで
きる。
この発明の好ましい態様において、強化物質として水溶
性ポリマー例えば事実好ましい物質にあるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが用いられる場合、内側フィル
ム層の被覆用混合物は、ヒドロキシプロピルメチルセル
ースが水に溶解しない温度（すなわち約60℃以上の温
度）まで水を加熱することによって適切に製造される。
タルクのような付加される抗粘着物質は熱水に分散さ
れ、この場合温度が高いと表面張力が低下するので有利
である。またヒドロキシプロピルメチルセルロースは、
離散粒子の形態で混合物に分散される。分散させた後、
混合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解
するよう攪拌しながら約60℃以下に徐々に冷却される。
次いで得られた冷却混合物にフィルム形成物質を撹拌し
ながら添加し均一な混合物が得られる。
この被覆用物質には、可塑剤、不活性な充填剤、及び顔
料のごとき種々の賦形剤を、公知の方法で混合してもよ
い。
可塑剤の例としては、トリアセチン、マイバセット９−
40T（Myvacet9−40T,登録商標、アセチル化モノグリセ
リド）、菜種油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリブ
チルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリ
セリン、ソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチ
ルマレート、ジエチルフマレート、ジエチルサクシネー
ト、ジエチルマロネート、ジエチルタータレート、トリ
−ｎ−ブチルシトレート、ジブチルフタレート、ジエチ
ルフタレート、ジオクチルフタレート、セバシン酸ブチ
ル、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、グ
レセロールトリブチレート、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコール及びその混合物が挙げられる。可
塑剤は通常、被覆用混合物の乾燥成分量で計算して１〜
30％添加される。
しかしある種の高分子物、特にアクリル酸エチルエステ
ルとメタクリル酸メチルエステルとの共重合体のごとき
アクリルポリマーについては、可塑剤が必要でないこと
がこの発明によって見出された。したがってこの発明は
特別の態様として、可塑剤なしの被覆物、特にフィルム
形成ポリマーとしてのアクリル酸エチルエステルとメタ
クリル酸メチルエステルとの共重合体に基づく被覆物で
この発明によるタイプのものである被覆された単位体を
提供するものである。
塗布される内側フィルム層の量は、被覆された単位体の
予めきめた溶解特性（dissolution characteristic）を
得るように適応される。通常、内側フィルム層の量は、
活性物質の予めきめた溶解特性と所望の放出プロフーィ
ルにしたがって、未被覆単位体に対し、約１〜30重量
％、さらに約５〜25重量％、特に約15％である。
フィルム被覆用混合物中の乾燥成分（固形分）の量は約
１〜50％、特に５〜30％及び代表的なのは約20％であ
る。フィルム被覆用混合物中の乾燥成分量が高いと単位
体を充分に被覆するのに必要な被覆時間が短くなるので
有利である。
上記のごとく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは
外側フィルム層用の好ましいフィルム形成物質である。
高められた温度で抗粘着性であることはさておき、一般
に好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロース、例え
ばメトセルE5プレミアム（Methocel E5 Premium、登録
商標）もしくはフォーマコート606（Pharmacoat606、登
録商標）は水溶液が低い粘度なので、乾燥成分を６〜８
％のような高濃度にすることができる。これは、外側フ
ィルム層についても被覆時間を短縮できるということを
意味する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い
る場合、上記可塑剤のうちのひとつのごとき可塑剤を添
加すれば有利なときがある。同様に表面活性剤、顔料及
び他の通常の添加剤を公知の方法で添加してもよい。
投与形態 この発明によって製造された単位体は、多数の単位体の
入ったカプセル、多数の単位体の入ったサッシエ、又は
胃に入ると実質的に直ちに崩壊して多数の個々の単位体
を形成する錠剤のような通常の医薬投与形態もしくは製
剤中に入れることができる。
水性拡散被覆物質で被覆され通常の技術によって錠剤化
された複合単位体の公知の医薬組成物において、特に単
位体が被覆されたコアの場合、活性物質の放出速度が受
容できないほどに大きく変化することが観察されている
が、一方通常の錠剤化法によって製造されるこの発明の
医薬組成物については、その放出速度の変化はたとえあ
ってもごくわずかで調整可能なものであることが観察さ
れている（後記実施例参照）。
さらにこの発明は、その中の多数の単位体が被覆された
結晶もしくはもっとも好ましくは前記定義の被覆された
コアであって、これらを約25〜40％の通常の錠剤化賦形
剤とともに圧縮して少なくとも約4kpの錠剤硬度を有し
〔シュロインガー装置（Schleuniger apparatus）によ
って下記のようにして測定〕、同じ組成物の圧縮してい
ない単位体と比べて放出特性が大きく変化しない錠剤と
なる医薬組成物に関する。
崩壊性錠剤の製造に用いられる助剤や賦形剤は、この目
的のために医薬工業において通常用いられるのと同様の
ものである。この発明の錠剤を製造するのに有用な充填
剤もしくは希釈剤の例としては、ラクトース、蔗糖、デ
キストロース、マンニトール、硫酸カルシウム、リン酸
ジカルシウム、リン酸トリカルシウム、米澱粉のごとき
澱粉類、及び微結晶性セルロースがある。有用な結合剤
はアラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、蔗糖、
予めゼラチン化した澱粉、澱粉、アルギン酸ナトリウ
ム、アンモニウムカルシウムアルギネート、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、マグネシウムアルミニウムシリ
ケート、及びポリアクリルアミド類である。崩壊剤の例
としては架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
セルロースナトリウムのごとき澱粉誘導体及びセルロー
ス誘導体が挙げられる。潤滑剤（lubricant）、グライ
ダー（glider）及び抗粘着物質としてはステアリン酸金
属塩、タルク、高融点ワックス及びコロイダルシリカが
挙げられている。
サッシエもしくはカプセル製造に、充填剤及び潤滑剤の
ごとき助剤もしくは賦形剤を用いることが望ましい場
合、これらは前記したのと同じタイプのものでよい。
カプセルやサッシエへの充填や錠剤の圧縮は公知の方法
で行われる。
材料と方法 実施例では次の材料を使用した。
リン酸二水素ナトリウム：無水物、BP80により分析され
たもの ショ糖粉末:Ph.Eur. 微結晶性セルロース:BPC79.アヴィセル（Avicel,登録商
標）：フィラデルフィア所在のFMC社から入手 タルク:Ph.Eur.さらに次の要件に合致するもの 約0.002gのタルクをシクロヘキサノールの１滴に分散さ
せて顕微鏡で観察する。50のうち45粒子が40μｍ以上で
ないようなもの 塩化カリウム:Ph.Eur. ヒドロキシプロピル メチルセルロース:USP20.メソセ
ルE5プレミアム：米国，ミシガン所在 ダウケミカル社
から入手HPMCと略す プロプラノロル ハイドロクロライド:BP80 （propranolol hydrochloride） カルボキシメチル セルロースナトリウム:USP20,ブラ
ノーズ 7LFD（Blanose ７ LFD 登録商標）デンマー
ク，コペンハーゲン 所在スカンジビュータ社を経てハ
ーキュレス社から入手 純水:Ph.Eur. ユードラジッドE30D:中性アクリル酸エチルエステル：
メタクリル酸メチルエステルが70:30の共重合体，分子
量800,000以上、30％水性分散液、ドイツ、ダルムシュ
タット所在のローム・ファーマ・社から入手 米澱粉:Ph.Eur./USP20. ステアリン酸マグネシウム:Ph.Eur./USP20. 生体外溶解特性（dissolution characteristics）の測
定 バゲーセンら（Baggesen et al.1981）の方法に従い、
生体外溶解速度を測定した。回転速度は30±1r.p.m、 溶媒は0.1モル塩酸25ml（pH1.2）で37±0.1℃に維持し
た。
プロプラノロルの溶媒中への放出量は、290nm波長を使
用した紫外線分光測定法により測定した。
塩化カリウムの溶媒中への放出は、カリウム−選択性電
極（potassium−selective electrode）により測定され
た。
錠剤の崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方（ph.Eur.）第２
版1Vol.5.1.1により測定した。
錠剤硬度は、シュロイニガー2E（Schleuniger−2E）装
置（スイス、Dr.K.シュロイニガー社から入手可能）でk
p単位で測定した。
使用された錠剤成形機はエクスセンター・プレス・シン
グル−パンチ（excenter press single−punch）機TM20
であった。
溶解指数〔Dissolution index,DI〕の計算 放出さる医薬量が20〜80％の範囲において、同量の医薬
量を放出するような２つのプロフィール（profile）に
対して対応する時間の少なくとも４対の数値例えばｔ
20′ｔ35′ｔ35′ｔ65′について測定した。
相関値は時間−時間座標にプロットされた。ここで横軸
は人工胃液内における溶解プロフィールに対する時間で
あり、縦軸は人工腸液における溶解プロフィールの時間
を示した。
直線回帰分析が（0,0）を除く少なくとも４点のプロッ
トに対してなされた。２つのプロフィールの形が類似し
ているならば原点を通る直線が得られる。
溶解指数〔DI〕は次の式により計算される DI＝（ｂ−１）・100 ここでｂは得られる直線の勾配である。
製剤が人工胃液中よりも人工腸液中においてより早く溶
解するとき算出されるDI値は負になる。
pHに左右されない限度は25未満のDIである。
実施例１ フィルム被覆塩化カリウム結晶の調製 フィルム被覆用混合物の調製 フィルム被覆用混合物は以下に示す成分により調製し
た。
ユードラジットE30D 30.2％ メソセルE5プレミアム 0.5％ タルク 1.0％ 純水 100 ％まで （11.1％乾燥成分） 水を80℃に加熱し、この中にタルクを分散機で分散させ
た。この熱せられた混合物に、離散粒子の形態で分散さ
れているメソセルE5プレミアムが加えられた。この分散
液を撹拌しながら室温までゆっくり冷却し、HPMCを溶解
させた。ユードラジットE30Dが撹拌しながら加えられ
た。
フィルム被覆用混合物の塩化カリウム結晶への塗布 常温下で上記の如く調製されたフィルム被覆用混合物
を、出口の空気の温度が最高40℃に設定された流動床中
で塩化カリウム結晶上に噴霧した。使用されたフィルム
被覆用混合物の量は、被覆されていない単位体の乾燥成
分の16.65重量％であった。
被覆された塩化カリウム結晶の錠剤化 上記の如く調製された被覆された結晶は25％の賦形剤と
ともにエクスセンター・プレス・シングル−パンチ（ex
center press sigle−punch）錠剤成形機TM20により圧
縮されて7.0kpの硬度の錠剤にされた（ｎ＝６）。得ら
れた錠剤は総重量が1200mgであり、750mgKClに相当す
る。
この錠剤の崩壊時間は1.5分であった。カリウムの放出
量は材料と方法の項で述べた方法により測定された。
表１の結果から、結晶と錠剤とのそれぞれからのカリウ
ムの放出量には大きな差がなく、一つの被覆層で被覆さ
れた結晶の圧縮性を示していることが分る。
実施例２ フィルム被覆塩化カリウム結晶の調製 内側被覆用混合物の調製 内側被覆用混合物は以下に示す成分により調製された。
フィルム被覆用混合物は実施例１に記載したのと同様に
調製・適用された。
外側被覆用混合物の調製 上記被覆用混合物は以下に示す成分により調製された。
水を80℃に熱しそこにタルクを分散機で分散させた。こ
の加熱した混合物に離散粒子の形態で分散されたメソセ
ルE5プレミアムが加えられた。この分散液を撹拌しなが
ら室温までゆっくり冷却し、HPMCを溶解させた。
外側フィルム被覆用混合物の塩化カリウム結晶への塗布
上記の如く調製された外側フィルム被覆用混合物を、
出口の空気の温度が最高40℃の流動床中で、すでに内側
フィルム層が被覆された塩化カリウム結晶上に噴霧し
た。その後出口の空気の温度は70℃まで上昇させて１時
間保持し続いて冷却した。
塗布された内側フィルム層の量及び外側フイルム層の量
は、それぞれ被覆されていない結晶の13重量％及び１重
量％であった。
カリウム放出量は材料と方法の項に述べた方法により測
定された。
表２から明らかなように、溶解時間が延長されている。
実施例３ フィルム被覆された結晶の溶解特性に関する加熱の効果 実施例１及び２と同様にして、内側及び外側のフィルム
被覆用混合物が調製され、適用された。１つの実験で
は、被覆された単位体の加熱は行なわなかった。
カリウム放出量は、材料と方法の項に述べた方法で測定
された。
表３から、加熱処理をしなかった単位体からのカリウム
放出量は２週間後には減少しているが、加熱処理をした
方では一定に保持されていることが分る。
実施例４ 被覆された結晶からのカリウムの放出に対するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの効果 フィルム被覆用混合物の調製 フィルム被覆用混合物は、以下に示す成分により調製さ
れた。
フィルム被覆用混合物は、ユードラジットE30D（乾燥
物）の10％に相当する量で、実施例１と同様に調製され
適用された。
外側フィルム被覆用混合物は実施例２と同様にして調製
され、適用された。
塩化カリウムの放出量は“材料と方法”に述べた方法に
より測定された。
表４から、放出されるカリウム量は、フィルム被覆用混
合物に加えられたHPMCの量とともに増加していることが
分る。このことは、HPMCは被覆物に圧縮性を付与するの
に十分な量で、しかし内側フィルム層の放出特性を減少
させない量で添加されるべきものであることを意味して
いる。
実施例５ フィルム被覆された結晶からのカリウムの放出に対する
乾燥成分の異なった量の効果 内側及び外側のフィルム被覆用混合物は、実施例１及び
２と同様にして調製された。内側フィルム被覆用混合物
は、それぞれ乾燥成分の８％、10％、13％及び15％に相
当する異なった量で用いられた。
外側フィルム被覆用混合物は実施例２と同様にして塗布
された。
カリウムの放出量は材料と方法の項に述べた方法により
測定された。
表５から、カリウム放出量は、塗布された内側フィルム
の量に相関しており、その結果内側フィルム層の量が増
加すると放出量が減少することが分る。
実施例６ 被覆された塩化カリウム結晶の錠剤化 実施例１及び２と同様にして調製された被覆塩化カリウ
ム結晶は、実施例１と同様に27.3％の賦形剤とともに圧
縮されて7.6kp（ｎ＝６）の硬度の錠剤にされた。得ら
れた錠剤の総重量は約1200mgあり、750mgのKClに相当す
る。
この錠剤の崩壊時間は３分であった。
カリウムの放出量は、材料と方法の項に述べた方法によ
り測定された。
表６から、結晶及び錠剤それぞれのカリウム放出量には
大差がないことが分る。
実施例７ 被覆されたコアの調製と錠剤化 コアの調製 コアは以下に示す成分から調製された。
上記成分の混合物を純水でぬらして、混合物が小さな粒
状物になるまで混ぜ合わせた。
この含湿混合物を0.75mmの篩を通して押し出した。得ら
れた押出物は数cmの長さに切断されたひも状物で構成さ
れていた。
押し出されたひも状物はマルメライザー（marmerize
r）で緻密に形成されたコアに成形された。得られた緻
密に成形されたコアは約0.7〜1.0mmの大きさであった。
内側及び外側のフィルム被覆用混合物は実施例２と同様
にして調製され用いられた。
被覆されたコアは40％の通常の賦形剤とともに材料と方
法の項に記載した錠剤成形機で圧縮され錠剤にされた。
錠剤は500mgの重量を有し、１錠剤につき162.2mgのプロ
プラノロルハイドロクロライドに相当する。
錠剤の硬度は材料と方法の項に記載したのと同様にして
測定され6.3Kpであった。
その崩壊時間は１分未満であった。
放出されるプロプラノロルは材料と方法の項に述べた方
法により測定された。
表７から、コア及び錠剤それぞれからのプロプラノロル
の放出量には大差が無いことが分る。溶解指数は、材料
と方法の項に述べられた方法により測定されて４であ
り、これは放出がpHに無関係であることを意味してい
る。
実施例８ 内側フィルム被覆用混合物の乾燥成分量の効果 内側及び外側フィルム被覆用混合物は、内側フィルム被
覆用混合物の乾燥成分量がそれぞれ15％、20％、25％及
び30％の別々の実験であることを除いて実施例１及び２
と同様にして調製され、用いられた。
すべての結果は、未被覆の結晶重量に対して15％の乾燥
成分で被覆されていた。
カリウムの放出量は材料と方法の項に述べた方法で測定
した。
表８から、放出量に大きな変化を与えないで30％程度の
高乾燥成分重量でフィルム被覆用混合物を使用すること
が可能であることが分る。このことは、乾燥成分の高含
有量は被覆時間をより短くできる点で重要である。
参考文献 英国特許第1468172号 ヨーロツパ特許出願第79850110号、公告番号第0013262
号 米国特許第4193985号 Baggensen S,Bechgaard H,＆Schmidt K,“Content and
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Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】胃の中で消化されて実質的に直ちに治療上
    の活性物質を含む多数の個々の単位体に実質的に崩壊す
    る錠剤の形態であり、個々の単位体が水に分散しうるフ
    ィルム形成物質と被覆剤に圧縮性を付与する高分子物質
    との均一な混合物からなる実質的に水不溶性であるが水
    が拡散しうる放出調整被覆剤のフィルム層で被覆された
    活性物質で構成された単位体であり、フィルム形成物質
    がセルロース誘導体類、シリコン重合体類と共重合体
    類、ビニル重合体類と共重合体類、ポリアミノ酸類、ポ
    リ乳酸と共重合体類およびその誘導体類、アクリル酸重
    合体類と共重合体類、またはそれらの混合物から選択さ
    れ、かつ高分子物質がポリビニルピロリドンおよびセル
    ロース誘導体類から選択される水溶性高分子物質である
    経口用医薬放出調整複合単位製剤。
  2. 【請求項２】フィルム形成物質が、エチルセルロース、
    ならびにポリ（メタ）アクリル酸エステル類の共重合
    体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
    セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテー
    トフタレート及びビニルアセテート−クロトン酸の共重
    合体類から選択される請求の範囲第１項記載の製剤。
  3. 【請求項３】被覆剤中の高分子物質が、ヒドロキシプロ
    ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチル
    セルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセ
    ルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメ
    チルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
    ルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチル
    ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースからなる群から選択される請求の範
    囲第１または第２項記載の製剤。
  4. 【請求項４】高分子物質が、被覆剤中のフィルム形成物
    質の量に対して１〜10重量％の量で存在する請求の範囲
    第３項記載の製剤。
  5. 【請求項５】フィルム形成物質が、アクリル酸エチルエ
    ステルとメタクリル酸メチルエステルとの共重合体であ
    り、および水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースである請求の範囲第２〜４項のいずれかに
    記載の製剤。
  6. 【請求項６】被覆剤が、さらに、微細に粉砕された実質
    的に水不溶性で、医薬として許容される非湿潤性粉末で
    ある粘着防止剤を含有する請求の範囲第１〜５項のいず
    れかに記載の製剤。
  7. 【請求項７】粘着防止剤が、被覆剤の約１〜50重量％の
    量で存在する請求の範囲第６項記載の製剤。
  8. 【請求項８】単位体が0.1〜1.5mmの大きさの結晶である
    請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の製剤。
  9. 【請求項９】単位体が、断面の実質的に均一なコアであ
    って、その大きさが0.1〜1.5mmである請求の範囲第１〜
    ８項のいずれかに記載の製剤。
  10. 【請求項１０】単位体中の活性物質が塩化カリウムであ
    る請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の製剤。
  11. 【請求項１１】単位体が、0.1〜1.5mmの大きさの塩化カ
    リウムの結晶である請求の範囲第10項に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】単位体が医薬として許容される充填剤、
    希釈剤、結合剤、潤滑剤又は崩壊剤の１つまたはそれ以
    上と混合されている請求の範囲第１〜11項のいずれかに
    記載の製剤。
  13. 【請求項１３】治療上の活性物質を含有する個々の単位
    体を、フィルム形成物質の水分散液と被覆剤に圧縮性を
    付与する高分子物質とからなるフィルム被覆用混合物で
    被覆し、 任意に、医薬として許容される充填剤、希釈剤、結合
    剤、潤滑剤または崩壊剤の１つまたはそれ以上と混合さ
    れた前記単位体を、錠剤に圧縮することからなる、 胃の中で消化されて実質的に直ちに治療上の活性物質を
    含む多数の個々の単位体に崩壊する錠剤の形態であり、
    個々の単位体が水に分散しうるフィルム形成物質と被覆
    剤に圧縮性を付与する高分子物質との均一な混合物から
    なる実質的に水不溶性であるが水が拡散しうる放出調整
    被覆剤のフィルム層で被覆された活性物質で構成された
    単位体であり、フィルム形成物質がセルロース誘導体
    類、シリコン重合体類と共重合体類、ビニル重合体類と
    共重合体類、ポリアミノ酸類、ポリ乳酸と共重合体類お
    よびその誘導体類、アクリル酸重合体類と共重合体類、
    またはそれらの混合物から選択され、かつ高分子物質が
    ポリビニルピロリドンおよびセルロース誘導体類から選
    択される水溶性高分子物質である経口用医薬放出調整複
    合単位製剤の製造方法。
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