FI85439B - Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som doseras oralt och moejliggoer en kontrollerad frigoerelse. - Google Patents

Description

85439

Menetelmä suun kautta annettavan, hallitun vapautumisen mahdollistavan lääkeainevalmisteen valmistamiseksi Förfarande för framställning av ett läkemedelspreparat som doseras oralt och möjliggör en kontrollerad frigörelse 5

Keksinnön kohteena on menetelmä suun kautta annettavan, farmaseuttisen, hallitun vapautumisen mahdollistavan, lukuisista yksiköistä muodostuvan lääkeainevalmisteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että 10 aktiivista ainetta sisältävät erilliset yksiköt päällystetään veteen olennaisesti liukenemattomalla, mutta veden diffundoitumisen sallivalla, hallitun vapautumisen mahdollistavalla päällysteellä.

Tämä keksintö liittyy siis suun kautta annettavaa, farmaseuttiseen, 15 hallitun vapautumisen mahdollistavaan, useista yksiköistä muodostuvaan annostusmuotoon, jossa aktiivista ainetta sisältävät erilliset yksiköt on päällystetty vesipohjaisella, diffuusion sallivalla päällysteellä.

TEKNINEN TAUSTA

20

Monet fysiologiset tekijät vaikuttavat sekä siirtymäaikaan mahasuolis-toalueessa että lääkeaineen vapautumiseen hallitun vapautumisen mahdollistavasta annostusmuodosta, ja täten lääkeaineen joutumiseen systeemiseen (koko organismijärjestelinään vaikuttavaan) kiertoon. Täten annos-25 tusmuodot tulisi suunnitella siten, etteivät tällaiset muuttuvat tekijät häiritse tuotteen tehokkuutta ja turvallisuutta.

Suurena annoksena annettavalla lääkeainevalmisteella voidaan ihmisissä saavuttaa toistettava vatsa-suolistoalueen siirtymäaika ainoastaan 30 siten, että käytetään hallitun vapautumisen mahdollistavaa, useasta yksiköstä muodostuvaa annostusmuotoa.

Käsitteellä "hallitun vapautumisen mahdollistava, useista yksiköistä muodostuva lääkeainevalmiste" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978) 35 tarkoitetaan lukuisia (tyypillisesti vähintään 100), yksittäin päällys-·*- tettyjä (tai "mikrokapseloituja") yksiköitä käsittävää farmaseuttista lääkeainevalmistetta, joka sisältää nämä yksiköt sellaisessa muodossa, että ne vapautuvat tästä lääkeainevalmisteesta, kun lääkeainevalmiste 2 85439 hajoaa lääkeainevalmistetta suun kautta nauttineiden eläinten, ihmiset mukaan lukien, vatsassa. Lukuisista yksiköistä muodostuva lääkeaine-valmiste voi tyypillisesti olla vatsassa hajoava kapseli, jolloin nämä lukuisat, kapselin sisältämät yksittäiset päällystetyt yksiköt vapautu-5 vat, tai vatsassa hajoava tabletti, jolloin nämä lukuisat, alunperin tabletiksi yhdistetyt päällystetyt yksiköt vapautuvat.

Lääkeaineen vapautumista hallitun vapautumisen mahdollistavasta annos-tusmuodosta säätelee tavallisesti joko päällysteen läpi tapahtuva dif-10 fuusio tai päällysteen eroosio, esimerkiksi entsyymeistä tai pH:sta riippuvana prosessina. pH:sta riippumattoman diffuusion merkitys toistettavien vapautumisnopeuksien saamista ja kohteen sisäisten sekä kohteiden välisten vaihteluiden minimointia ajatellen on tunnettua (brittiläinen patenttijulkaisu GB 1 468 172 ja Bechgaard & Baggesen, 1980). 15 Samoin on tunnettua, että lääkeaineen hallittu vapautuminen in vivo voidaan saavuttaa, mikäli lukuisista yksiköistä muodostuvan annostus-muodon päällyste hajoaa suolistossa eroosioprosessina (Green, 1966; McDonald et ai., 1977; Bogentoft et ai., 1978).

20 Molemman edellä mainitun tyyppisen, hallitun vapautumisen mahdollistavan, monista yksiköistä muodostuvan lääkeainevalmisteen muodostamistekniikan tavoitteena on aktiivisen aineen hallittu vapautuminen ennalta määrätyllä tavalla, jotta lääkeaineen huippupitoisuutta plasmassa saataisiin alennetuksi ja viivästetyksi kuitenkaan vaikuttamatta vapautu-25 vlin lääkeainemääriin. Plasman huippupitoisuuden alenemisesta johtuen epätoivottujen sivuvaikutusten esiintymistodennäköisyyttä voidaan pienentää ja plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen tarvittavan ajan pitenemisestä sekä sen jakson, jonka aikana lääkeainetta on lääkinnällisesti aktiivisena pitoisuutena plasmassa, pitenemisestä johtuen lää-30 keaineen antamistiheyttä voidaan harventaa kerran tai kaksi kertaa päivittäin otettaviksi annoksiksi, potilaan toiveita paremmin vastaten.

Hallitun vapautumisen mahdollistavan, lukuisista yksiköistä muodostuvan annostusmuodon etuna on lisäksi se, että aktiivisen aineen suurilta 35 paikallisilta pitoisuuksilta maha-suolisto-järjestelmässä vältytään, ____ koska yksiköt jakautuvat vapaasti koko ruuansulatuskanavan alueelle.

3 85439 vatsan tyhjenemisestä riippumatta. Mikäli vatsan limakalvo on herkempi aktiiselle aineelle kuin suoliston limakalvo, niin tällöin käytetään mieluiten sellaisia hallitun vapautumisen mahdollistavia lääkeaineval-misteita, joilla aktiivisen aineen vapautuminen vatsan alueella välte-5 tään; tämän tyyppiset lääkeainevalmisteet ovat hallitun vapautumisen mahdollistavia, lukuisista yksiköistä muodostuvia valmisteita, joiden päällysteet vastustavat olennaisesti vatsassa vallitsevia olosuhteita.

Tämä keksintö liittyy lukuisista yksiköistä muodostuviin annostelumuo-10 töihin, joiden päällyste sallii diffuusion.

Alalla jo tunnetuissa, diffuusion sallivasti päällystetyissä, hallitun vapautumisen mahdollistavissa, lukuisista yksiköistä muodostuvissa lääkeainevalmisteissa on käytetty sellaisia diffuusiokalvon muodostavia 15 päällysteseoksia, jotka sisältävät orgaanisiin liuottimiin, kuten iso-propanoliin, etanoliin, asetoniin tai näiden seoksiin liuotettuja tai dispergoituja, synteettisen kalvon muodostavia aineita. Vaikka näiden päällysteseosten etuna onkin se, että kalvon muodostavat aineet ovat sinänsä diffuusiota sääteleviä, toisin sanoen niitä muuntamatta tai 20 niihin mitään lisäämättä, ja ettei muodostunut kalvo ole tahmea, niin kuitenkin niihin liittyy vakavia ympäristöllisiä ja valmistusmenetelmän taloudellisuudesta johtuva haittoja:

Orgaanisten liuottimien käyttö johtaa ympäristön saastumiseen, räjäh-25 dysvaaraan sekä terveydellisiin haittoihin, mikäli valmistuksessa ei käytetä kalliita kierrä ty s toimenpiteita, kuten märkäerotintomien avulla tapahtuvaa kierrätystä, ja se seikka, että kalvon muodostavien päällysteseosten kuiva-ainepitoisuus on alhainen (tavallisesti alle 15 - paino-%), johtaa pitkiin valmistusprosesseihin aiheuttaen prosessille 30 alhaisen tehokkuuden.

Ympäristöä ja valmistusprosessin taloudellisuutta ajatellen vesipohjaiset, kalvon muodostavat päällysteseokset ovat toivottavampia; tämä keksintö kohdistuu vesipohjaisten kalvopäällysteiden kehittämiseen.

‘ . 35 * 85439

Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että yksiköt päällystetään pinnoitteella, joka käsittää homogeenisen yhdistelmän, joka muodostuu veteen dispergoituvasta, kalvon muodostavasta aineesta ja päällyksen kokoonpuristuvaksi tekevästä veteen liukenevasta polymee-5 risestä aineesta.

Tässä keksinnössä saadaan aikaan suun kautta annettava, farmaseuttinen, hallitun vapautumisen mahdollistava, lukuisista yksiköistä muodostuva lääkeainevalmiste, jossa aktiivisen aineen sisältävät yksittäiset yksi· 10 köt on päällystetty olennaisesti veteen liukenemattomalla, mutta veden diffuusion sallivalla, hallitun vapautumisen mahdollistavalla päällysteellä, joka koostuu 1) sisemmästä kalvomaisesta kerroksesta, joka käsittää homogeenisena 15 yhdistelmänä veteen dispergoituvaa, kalvon muodostavaa ainetta ja päällyksen kokoonpuristuvaksi tekevää polymeeristä ainetta, ja 2) valinnaiseti ulommasta kalvomaisesta kerroksesta, joka käsittää kalvon muodostavaa ainetta, jolla yksiköiden välistä adheesiota kohonneis- 20 sa lämpötiloissa voidaan välttää ja jolla yksiköiden valuvuutta parannetaan.

Kuten esimerkeissä esitetyissä kokeellisista tiedoista voidaan nähdä, yllättävästi on todettu, että polymeerisen aineen, joka kykenee muodos-25 tamaan jatkuvan faasin veteen dispergoituvaan, kalvon muodostavaan aineeseen, lisääminen johtaa päällysteeseen, joka viivästyttää ja säätelee sisemmän kalvomaisen kerroksen läpi tapahtuvaa diffuusiota käyttökelpoisella ja toistettavalla tavalla, jolloin päällystettyjen yksiköiden erääksi tunnusomaiseksi piirteeksi saadaan hallitun vapautumisen 30 mahdollistava ominaisuus, ja että lisäksi tämä päällyste on kokoonpuristuva. Tässä yhteydessä päällyksen ominaisuutta kuvaava käsite "kokoonpuristuvuus" viittaa päällysteeseen, jossa muodon vääristymien muovalltavuus on riittävää aiheuttaakseen merkityksettömiä muutoksia vapautumlsominaisuuksiin kokoonpuristuneissa, päällystetyissä yksiköis-35 sä verrattuna niihin päällystettyihin yksiköihin, jotka eivät ole puristuneet kokoon. Yllättäen ollaan todettu, että tällainen kokoonpuris- 5 85439 tuvuus voidaan saada aikaan siten, että kalvon muodostava aine sekoitetaan homogeenisesti sellaisen polymeerisen aineen kanssa, joka polymeerinen aine toimii vahvistavana aineena tekemällä kerroksesta kovemman ja parantamalla sen muodon vääristymien muovailtavuutta. Tässä yh-5 teydessä käytetyllä käsitteellä "kykenee muodostamaan jatkuvan faasin" pyritään tarkoittamaan sitä, että tämä polymeerinen aine kykenee sinänsä, toisin sanoen siihen muita komponentteja sekoittamatta, muodostamaan jatkuvan faasin (toisin sanoen sulattamalla tai liuottamalla, jonka jälkeen liuotin poistetaan), ja että se muodostaa homogeenisen 10 hilamaisen rakenteen sisempään kerrokseen. Käsitteellä "homogeeninen" pyritään tarkoittamaan sitä, että näitä kahta komponenttia on läsnä koko sisemmässä kerroksessa samassa suhteessa ja että ne ovat tasaisesti jakautuneet toinen toisiinsa. Tässä yhteydessä käytetyllä käsitteellä "diffuusion salliva päällyste" tarkoitetaan päällystä, joka ei hajoa 15 vedessä eikä liukene siihen, mutta joka sallii yksikön sisältämän aktiivisen aineen kulkea lävitseen. Tämän käsitteen tarkoituksena on kattaa myös niin kutsutut suolimaiset (enteeriset) päällysteet, joiden ominaisuudet happamassa pHtssa ovat samankaltaiset kuin tavanomaisten, diffuusion sallivien päällysteiden ominaisuudet.

20 Tämän keksinnön tavoitteiden saavuttamiseksi tarkastellut, veteen dis-pergoituvat, kalvon muodostavat aineet ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, kalvon muodostavia polymeerejä, jotka ovat olennaisesti veteen liukenemattomia, mutta jotka sallivat veden diffuusion. Esimerkkeinä 25 tällaisista aineista mainittakoon selluloosan johdannaiset, silikonin polymeerit ja kopolymeerit, vinyylin polymeerit ja kopolymeerit, akryy-lyn polymeerit ja kopolymeerit sekä biologisesti hajoavat polymeerit, kuten polyaminohapot, polymaitohappo, sen kopolymeerit ja niiden johdannaiset tai seokset. Erityisemmin kalvon muodostava aine valitaan 30 ryhmästä, joka käsittää etyyliselluloosan ja anionisten tai ionittomien poly(met)akryylihapon estereiden kopolymeraatin, hydroksipropyylimetyy-liselluloosaftalaatin, selluloosa-asetaattiftalaatin, polyvinyyliase-taattiftalaatin sekä vinyyliasetaatin ja krotonihapon väliset kopoly-meraatit.

35 6 85439 Päällysteeseen keksinnön mukaisesti sisällytetty polymeerinen aine voi olla mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää polymeeristä ainetta, joka saa aikaan päällysteen toivotun kokoonpuristuvuuden. Sisällytettävän polymeerisen aineen määrä riippuu tämän polymeerisen aineen ominai-5 suuksista, erityisesti sen kalvon muodostukseen liittyvistä ominaisuuksista, sen kovuudesta ja sen muovailtavuudesta. Tästä huolimatta on tärkeätä, että tämä polymeerinen aine on sellaista, että se myötävaikuttaa adheesiota estävien ominaisuuksien muodostumiseen sisempään kalvomaiseen kerroksen päällystämisen aikana.

10

Sisempään kalvomaiseen kerrokseen sisällytettävä polymeerinen aine on mieluiten veteen liukenevaa polymeeristä ainetta, koska ne aineet, jotka seostetaan vesiliuoksesta päällystämisprosessin aikana, saadaan helpommin homogeenisesti sekoitetuksi kalvon muodostavan aineen kanssa, 15 jota ainetta sisempi kalvomainen kerros sisältää. Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista polymeerisistä aineista ovat polyvinyylipyrrolidoni, polyalkyleenien glykolit, kuten polyetyleeniglykoli, sekä selluloosan johdannaiset, kuten hydroksipropyyliselluloosa, karboksimetyylisellu-loosa, metyyliselluloosa, propyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, 20 karboksietyyliselluloosa, karboksimetyyli-hydroksietyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, karboksimetyylietyyliselluloosa, metyylihyd-roksipropyyliselluloosa tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa.

Tavallisesti tätä polymeeristä ainetta on läsnä sisemmässä kalvomai-25 sessa kerroksessa noin 1-10 paino-%, erityisesti noin 2-8 paino-% ja mieluiten noin 4 paino-% olevana määränä sisemmän kalvomaisen kerroksen sisältämän, kalvon muodostavan aineen määrän suhteen. Tämä aine on veteen liukenevaa ainetta, kuten jotakin edellä mainittua ainetta, ja on tärkeätä, ettei sitä sisällytetä sellaisia määriä, jotka merkittä-30 västi alentaisivat, tai jopa tuhoaisivat ylläpidetyn vapautumisvaikutuksen.

Samoin tämän keksinnön mukaisesti ollaan todettu, että joissakin tapauksissa on edullista sisällyttää sisempään kalvomaiseen kerrokseen 35 ylimääräistä, adheesiota vastaan vaikuttavaa ainetta. Kuitenkin polymeerisen aineen adheesiota torjuvasta vaikutuksesta johtuen tätä ad- 1 85439 heesiota vastaan vaikuttavaa ainetta täytyy lisätä ainoastaan pieniä määriä (mikäli lainkaan), mikä on toivottavaa, sillä tähän tarkoitukseen tavallisesti käytetyt, adheesiota vastaan vaikuttavat aineet eivät edistä toivottua, ylläpidettyä vapautumista ja ne edellyttävät usein S päällystemateriaalin suurempien määrien käyttöä, mikä puolestaan pidentää päällystämisprosessia. Tämä ylimääräinen adheesiota torjuva aine on mieluiten hienojakoista, olennaisesti liukenematonta, farmaseuttisesti hyväksyttävää, kostuttamatonta jauhetta, jolla on päällysteessä adheesiota vastustavaa vaikutusta. Esimerkkeinä näistä adheesiota vas-10 taan vaikuttavista aineista mainittakoon metalliset stearaatit, kuten magnesiumstearaatti tai kalsiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa, tai mineraaliaineet, kuten kalsiitti, veteen olennaisesti liukenemattomat kalsiumfosfaatit tai veteen olennaisesti liukenemattomat kalsium-sulfaatit, kolloidaalinen silika, titaanidioksidi, bariumsulfaatit, 15 vedytetyt alumiinisilikaatit, kidevettä sisältävät alumiini-kaliumsili-kaatit ja talkki. Suositeltavin adheesiota torjuva aine on talkki. Tätä adheesiota torjuvaa ainetta, kuten esimerkiksi talkkia, sisällytetään päällysteeseen mieluumin 1-50 paino-% olevana määränä, erityisesti noin 5-30 paino-% olevana määränä ja mieluiten noin 15 paino-% olevana mää-20 ränä sisemmän kAlvomaisen kerroksen painosta. Tämän adheesiota vastustavan aineen partikkelikoon tulisi tavallisesti olla noin alle 40 μιη, sillä pienikokoisia partikkeleita käytettäessä saavutetaan suurempi pinnan ala; seurauksena oleva suurempi adheesiota vastustava vaikutus mahdollistaa pienempien adheesiota torjuvien aineen määrien käytön.

25 Tämä partikkelikoko tulisi myös valita siten, että adheesiota torjuvan aineen sedimentoitumiselta pädllysteseoksessa vältytään ja että päällystys laitteen suuttimien ja putkien tukkeentuminen estyy.

Ollaan todettu, että polymeerinen aine estää steerisesti kalvon muodos-30 tavan aineen koaguloitumisen, joten tällainen koaguloituminen sekä sen seurausta oleva, kalvon muodostavalle aineelle ominainen jatkuvan faasin muodostuminen vaatii pitkähkön ajanjakson. Tämä tarkoittaa sitä, ettei aktiivisen aineen toistettavan vapautumisnopeuden säilyttäminen ole mahdollista, koska tällaisen päällysteen tapauksessa vapautumisno-35 peus on todettu alenevaksi. Yllättävästi ollaan todettu, että yksiköltä lämmittämällä kalvon muodostavan aineen koaguloituminen nopeutuu, joi- 8 85439 loin päällysteen diffuusio-ominaisuudet eivät enää muutu ajan mittaan, jolloin edellä esitetysti päällystetyistä yksiköistä muodostuva farmaseuttinen lääkeainevalmiste pysyy stabiilina varastoitaessa.

S Saattaa olla mahdollista, että lämmittäminen voidaan suorittaa ilman ylimääräisiä toimenpiteitä, sillä useita, tässä keksinnössä käytetyn tyyppisiä, kalvon muodostavia aineita voidaan lämmittää toivottuun lämpötilaan ilman, että siihen liittyy käsittelyvaikeuksia. Kuitenkin monien kalvon muodostavien aineiden taipumuksena on muuttua lämmitet-10 täessä tahmeiksi, joten näissä tapauksissa saattaa olla välttämätöntä varustaa yksiköt ylimääräisellä suojaavalla kerroksella, joka on valmistettu sellaisesta aineesta tai aineiden seoksesta, joka on adheesiota torjuvaa kohonneissa lämpötiloissa ja joka myös mieluiten parantaa päällystettyjen yksiköiden valuvuutta.

15

Yleissääntönä voidaan sanoa, että ulomman kalvomaisen kerroksen sisältämä, kalvon muodostama aine on sellaista, että se on adheesiota estävää yli noin 40°C:n lämpötiloissa, erityisesti yli noin 50°C:n lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa, jotka ovat suurin piirtein alueel-20 la 60-120°C. Kuitenkin ominaisuuksiltaan toivotunlaisen, kalvon muodostavan aineen valinnassa voidaan soveltaa muitakin kriteereitä. Esimerkiksi joissakin tapauksissa saattaa olla edullista saada aikaan ylimääräistä, ylläpidettyä vapautumisvaikutusta, jolloin ulompikin kerros voisi toimia diffuusion lisäesteenä koko ruuansulatuskanavassa, tai 25 jonka kerroksen ainoastaan suolistonesteet kykenevät liuottamaan (en- teerinen päällyste). Edelleen ulompi kerros saattaa myös lisäksi sisältää jotakin aktiivista ainetta, joka voi joko olla sitä samaa ainetta, jota yksiköt sisältävät, ja joka on esimerkiksi suunniteltu välittömästi vapautuvaksi, tai joka voi olla jotakin toista, edullisesti tämän 30 lääkeaineen kanssa samanaikaisesti annettavaa lääkeainetta. Nämä lisäksi mainitut ominaisuudet eivät kuitenkaan ole olennaisia, ja tähän tarkoitukseen sopivia, kalvon muodostavia aiheita on löydettävissä useimmista, kalvon muodostavia aineita käsittävistä luokista.

35 Esimerkkejä tällaisista aineista ovat diffuusion sallivat päällystemateriaalit, kuten etyyliselluloosa tai enteerlset päällystemateriaalit, 9 85439 kuten anioniset poly(met)akryylihapon esterit, hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, polyvinyyliasetaat-tiftalaatti, polyvinyyliasetaattiftalaatin ja krotonihapon väliset kopolymeraatit, tai niiden seokset, tai vesiliuokoiset päällystemateri-5 aalit, kuten vesiliuokoiset selluloosan johdannaiset, esimerkiksi hyd-roksipropyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, propyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, karboksietyyliselluloosa, karboksimetyylihydroksietyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, karboksimetyylietyyliselluloosa, metyylihydroksipropyyliselluloosa ja 10 hydroksipropyylimetyyliselluloosa. Tällä hetkellä suosituin kalvon muodostava aine ulompaa kerrosta varten on itse asiassa hydroksipropyy-limetyyliselluloosa, vaikkakin, kuten edellä on mainittu, se on vesili-uokoista, eikä täten myötävaikuta vapautumisen viivästymiseen. Kalvon muodostavan, suojaavan aineen kerroksen ei tarvitse olla erityisen 15 paksu, ja sitä käytetään tavallisesti noin 0,1-10 paino-%, erityisesti noin 0,5-5 paino-% Ja mieluiten noin 1 paino-% suuruisina määrinä päällystämättömien yksiköiden painosta.

Tämän keksinnön mukaisesti ollaan todettu, että ulomman kerroksen niitä 20 ominaisuuksia, jotka liittyvät päällystetyissä yksiköissä olevan jauheen valuvuuden parantamiseen, voidaan parantaa huomattavasti, mikäli siihen sisällytetään voitelevaa ainetta seoksena kalvon muodostavan aineen kanssa. Tämä voiteleva aine on mieluiten läsnä hienojakoisena, farmaseuttisesti hyväksyttävänä jauheena, kuten metallisena stearaatti-25 na, esimerkiksi magnesiumstearaattina tai kalsiumstearaattina, mikroki-teisenä selluloosana, tai mineraalisena aineena, kuten titaanidioksidina, kalsiittina, kalsiumfosfaattina, kalsiumsulfaattina, kolloidaalisena silikana, bariumsulfaatteina, vedytettyinä alumiinisilikaatteinä tai kidevettä sisältävinä aluraiinikaliumsilikaatteina. Voiteleva aine on 30 mieluiten talkkia.

Tämän keksinnön avulla aikaansaatujen lukuisista yksiköistä muodostuvien lääkeainevalmisteiden erilliset yksiköt ovat tavallisesti joko päällystettyjä kiteitä tai pellettejä (päällystettyjä ytimiä). Pellettien 35 tapauksessa ydin koostuu aktiivisen aineen ja täyteaineiden yhdistelmästä. Laajasti alalla jo käytössä oleva ydintyyppi (katso esimerkiksi 10 85439 eurooppalainen patenttihakemus, julkaisunumero 0 0130 262), on olennaisesti pallomainen partikkeli, jonka koko on noin 0,5-1 mm, ja joka muodostuu täyteaineesta (-aineista), jonka pinnalle on levitetty aktiivista ainetta. Tyypillisiä tämän tyypin ytimiä ovat niin kutsutut kes-5 kenään erilaiset ("non-pareil") ytimet, joissa täyteaineet ovat sakkaroosia olevien pallomaisten partikkkeleiden muodossa. Samoin tunnettua on, esimerkiksi brittiläisen patenttijulkaisun GB 1 468 172 perusteella, sellaisten ytimien valmistaminen, jotka ytimet ovat olennaisesti homogeenisia poikkileikkaukkauspintansa suhteen. Tässä yhteydessä kä-10 sitteellä "ytimet, jotka poikkileikkauspintansa suhteen ovat olennaisesti homogeenisia" tarkoitetaan sellaisia ytimiä, joissa aktiivinen aine ei sijaitse ytimen rungon pinnalla ulommaisena kerroksena, toisin sanoen tällöin tarkoitetaan tavallisesti ytimiä, joiden rungon koko poikkileikkauspinta sisältää olennaisesti samantyyppistä, aktiivisen 15 aineen sisältämistä mikropartikkeleista muodostuvaa seosta, toisin kuin non-pareil-tyyppiset ytimet, joista kukin käsittää täyteaineesta muodostuvan rungon, jonka pinnalle on levitetty aktiivista ainetta, ja toisin kuin päällystetyt kideyksiköt, jotka ovat olennaisesti monoliittisia kiteitä. Tämän määritelmän perusteella on ymmärrettävissä, että 20 ne ytimet, jotka poikkileikkauspintansa suhteen ovat olennaisesti homogeenisia, koostuvat tavallisesti aktiivisen aineen ja täyteaineen (•aineiden) seoksesta (ja huolimatta käsitteestä "homogeeninen" tämä seos ei välttämättä ole kvantitatiivisesti eikä kvalitatiivisesti homogeenista partikkelin koko poikkileikkauksen osalta, vaan siinä voi 25 esiintyä esimerkiksi yhden tai useamman aineosan pitoisuusgradientteja) tai ne voivat koostua olennaisesti pelkästään muussa kuin monoliitti-sessä muodossa olevasta aktiivisesta aineesta, esimerkiksi aktiivisen aineen kiteisten tai amorfisten partikkeleiden sintratusta massasta. Seuraavassa kuvauksessa ja patenttivaatimuksissa tällaisia poikkileik-30 kauspInnaltaan olennaisesti homogeenisia ytimiä kutsutaan lyhyyden vuoksi usein yksinkertaisesti "ytimiksi".

Tämän keksinnön avulla aikaansaatu suun kautta annettava, farmaseuttinen, hallitun vapautumisen mahdollistava, useista yksiköistä muodostuva 35 lääkeainevalmiste on tyypillisesti lukuisia yksiköitä, tyypillisesti yli 100 yksikköä sisältävä kapseli, lukuisia yksiköitä, tyypillisesti 11 «5439 yli 1000 yksikköä sisältävä pussimainen valmiste tai lukuisista yksiköistä, tavallisesti yli 100 yksiköstä valmistettu tabletti, joka on valmistettu siten, että se hajoaa olennaisesti välittömästi vatsaan jouduttuaan lukuisiksi erillisiksi yksiköiksi, jotka jakaantuvat va-5 päästi vatsan ja suoliston käsittävään ruuansulatuskanavaan.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu farmaseuttinen lääkeainevalmiste voi myös olla sellainen, että siinä edellä kuvatun kaltaiset yksiköt, toisin sanoen diffuusion sallivasti päällystetyt 10 yksiköt on yhdistetty samaa tai jotakin toista aktiivista ainetta sisältäviin päällystämättömiin yksiköihin, joista tämä aktiivinen aine vapautuu välittömästi, ja/tai diffuusiota estävästi päällystettyihin yksiköihin, joiden päällyste on valittu hydrofiilisista päällysteistä, hydrofobisista päällysteistä, vesipohjaisista päällysteistä ja orgaani-15 sista päällysteistä, joilla yksikköön saadaan aikaan toivottuja ominaisuuksia, kuten happojen tai alkaalisten aineiden sietokykyä, varastoi-misstabiilisuutta, makua parantavia ominaisuuksia, valostabiilisuutta, värjäytymistä, parempia käsiteltävyysominaisuuksia, jne. Diffuusion sallivasti päällystettyjen ja päällystämättömien tai diffuusion estä-20 västi päällystettyjen yksiköiden välinen suhde valmisteessa voidaan sovittaa esimerkiksi valmisteen toivottujen vapautumisominaisuuksien perusteella, mutta diffuusion sallivasti päällystettyjen ja päällystämättömien tai diffuusion estävästi päällystettyjen yksiköiden välinen suhde on kuitenkin mieluiten suurin piirtein alueella 10:90-90:10.

25

Edellä mainittuja lääkeainevalmisteita voidaan valmistaa farmaseuttisessa teollisuudessa tunnetuilla menetelmillä. Tämän keksinnön mukaisen tabletin erityisen mielenkiintoinen muoto, erityisesti mikäli tabletin on tarkoitus sisältää suhteellisen suuria aktiivisen aineen määriä ja 30 mikäli se tulee voida nielaista helposti, on päistään pyöristettyä sylinteriä olennaisesti vastaava muoto, jossa sylinterin kehän ympäri kulkee kohollaan oleva alue matalana vyöhykkeenä, ja jossa uurre, eikä tämän kehän ympäri kulkeva vyöhyke, jakaa sylinterin kahteen osaa, olennaisesti piirustuksessa esitetyllä tavalla. Esimerkkinä tällaisesta 35 tabletista mainittakoon tabletit, joissa aktiivisena aineena on kalium-kloridin kiteitä, tabletin koon käsittäessä esimerkiksi 600 mg ja 750 12 85439 mg kaliumkloridia, vastaavasti, ja joita tabletteja käytetään kalium· tason täydentäjinä potilaissa, jotka saavat virtsaneritykseen kohdistuvaa hoitoa.

5 Tämä keksintö kohdistuu siis menetelmään suun kautta annettavan, farmaseuttisen, hallitun vapautumisen mahdollistavan, lukuisista yksiköistä muodostuvan lääkeainevalmisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) aktiivista ainetta sisältävät erilliset yksiköt päällystetään kalvon 10 muodostavalla päällysteseoksella, joka käsittää veteen dispergoituina kalvon muodostavaa ainetta ja polymeeristä ainetta, joka polymeerinen aine estää yksiköiden välisen adheesion ja joka tekee sisemmästä kalvo-maisesta kerroksesta kokoonpuristuvan; 15 b) täten päällystetyt yksiköt päällystetään valinnaisesti kalvon muodostavaa ainetta olevalla ulommalla kalvomaisella kerroksella, joka estää yksiköiden välisen adheesion kohonneissa lämpötiloissa ja joka parantaa päällystettyjen yksiköiden valuvuutta; ja 20 c) tämän jälkeen päällystetyt yksiköt lämmitetään sellaiseen lämpötilaan, jossa polymeerisen aineen kanssa homogeenisena seoksena oleva kalvon muodostava aine muodostaa jatkuvan faasin, jolloin syntyy päällyste, jonka diffuusio-ominaisuudet eivät muutu ajan mittaan.

25 KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS

Ytimet Tämän keksinnön mukaisesti ytimet ovat mieluiten poikkileikkauspintansa 30 suhteen olennaisesti homogeenisia ytimiä.

Tyypillisesti nämä ytimet valmistetaan rakeistamalla aktiivisen aineen partikkeleita yhdessä täyteaineen kanssa, jotka täyteaineet käsittävät mm. perusmassaa, kuten hiilihdyraatteja ja niiden johdannaisia, esimer-35 kiksi tärkkelystä ja tärkkelyksen johdannaisia, mm. mikrokiteistä selluloosaa, sideaineita, kuten selluloosan johdannaisia, esimerkiksi i3 85439 metyyliselluloosaa tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, polyety-leeniglykolia, polyvinyylipyrrolidonia, agaria tai gelatiinia, käsittelemällä niitä esimerkiksi suurinopeuksisessa sekoittimessa (jolloin saadaan suoraan muodoltaan kompakteja ytimiä) tai käsittelemällä niitä 5 kiertosekoittimessa, jonka jälkeen seos suulakepuristetaan halkaisijaltaan ennalta määrätyn suuruisiksi nauhoiksi, joka halkaisija on lähellä ytimelle toivottua, lopullista poikkileikkauksen ulottuvuutta, jonka jälkeen nauhoja käsitellään marumeraattorissa tai muussa vastaavassa laitteessa muodoltaan kompaktien ytimien saamiseksi. Tavallisesti yti-10 mien halkaisija on sovitettu siten, että päällystetyn ytimen halkaisijaksi saadaan noin 0,1-1,5 mm, erityisesti noin 0,4-1,0 mm, esimerkiksi noin 0,4-0,7 tai 0,7-1,0 mm.

Kiteet 15

Mikäli tämän keksinnön mukaisesti päällystetyt yksiköt ovat kiteitä, niin ne ovat tavallisesti kooltaan noin 0,1-1,5 mm, mieluiten niiden koko on suurin piirtein alueella 0,4-1,0 mm. Tärkeänä esimerkkinä sellaisesta aktiivisesta aineesta, jota voidaan käyttää kiteinä, mainitta-20 koon kaliumkloridi.

Aktiivinen aine

Aktiivinen aine tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa lääkeaineval-25 misteissa voi olla mitä tahansa sellaista aktiivista ainetta, jota voidaan antaa edullisesti hallitun vapautumisen mahdollistavana, lukuisista yksiköistä muodostuvana lääkeainevalmisteenä. Esimerkkejä sopivista aktiivista aineista on löydettävissä lähes kaikista lääkeaineryh-mista, joita ovat mm. virtsan eritystä edistävät aineet, kaatumatautia 30 hoitavat aineet, rauhoittavat aineet, rytmihäiriöitä poistavat aineet, reumalääkkeet, /9-salpaajat, verisuonia laajentavat aineet, kipulääkkeet, keuhkoputkia laajentavat aineet, hormoonit, vitamiinit, suun kautta nautittavat sokeritautilääkkeet, antibiootit, verenpainelääkkeet, tulehduslääkkeet, mikrobien kasvua torjuvat aineet, masennuslääk-. 35 keet, polypeptidit (enkefaliinit ja endorfiinit), entsyymit ja mukopo-lysakkaridit.

14 »5439

Esimerkkeinä aktiivisista aineista voidaan mainita pindololi, kinidii-nin suolat, litiumkarbonaatti, asemetasiini, vinkamiini, dipyridamoli, teofylliini, dekstoproksifeeni, amitriptyliini, hydralatsiini, digok-siini, furosemidi, propranololi, ibuprofeeni, lidokaiini, mepyramiini, 5 nitroglyseriini, klonidiini, disopyramidi, verapamil, kaptopril, prat-sosiini, nifedipiini, parasetamoli ja indometasiini.

Eräiden näiden aineiden tunnusomaisena piirteenä on se, että niiden Huokoisuus riippuu pH-arvosta, kun taas muiden liukoisuus on pH:sta 10 riippumaton. Niitä aktiivisia aineita, joiden liukoisuus riippuu pH:sta (toisin sanoen joiden Huokoisuus muuttuu suhdetta 10:103 vastaten fysiologisella pH-alueella 1-7,5) sisällytetään ytimiin mieluiten yhdessä esimerkiksi edellä mainittujen puskuroivien aineiden kanssa, jotta aktiivinen aine saataisiin liukenemaan olennaisesti ruuansulatus-15 kanavassa esiintyvistä pH-vaihteluista riippumatta yksiköiden kulkiessa ruuansulatuskanavan läpi.

Erityisen tärkeitä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja lääke-ainevalmisteita ovat ne valmisteet, joissa aktiivisena aineena, niitä 20 tapauksia lukuunottamatta, joissa käytetystä aktiivisesta aineesta tiedetään, tai jonka tapauksessa farmakokineettiset ja/tai kliiniset seikat osoittavat, että sen edullisena antotapana on hallitun vapautumisen mahdollistava, lukuisista yksiköistä muodostuva lääkeainevalmis-te, on sellainen aine, joka ärsyttää vatsa-suolistoalueen limakalvoja, 25 kuten esimerkiksi asetyylisalisyylihappo, kaliumkloridi, litiumsuolat, propionihapon johdannaiset, raudan suolat ja magnesiumin suolat.

Tämän keksinnön mukaista periaatetta sovellettaessa yksiköt jakaantuvat vapaasti koko ruuansulatuskanavan alueeseen vatsan tyhjenemisestä riip-30 pinnatta, sillä nämä yksiköt ovat riittävän pieniä kulkeakseen mahapor-tin läpi silloinkin, kun sen sulkijalihas on sulkeutuneena. Tämä mahdollistaa sen, että limakalvoihin kohdistuva pitoisuus on alhainen, jolloin paikallisen ärsytyksen vaara saadaan mahdollisimman pieneksi.

35 i5 8 5 439 päällyste Tämän keksinnön mukaisesti yksiköiden päälle levitetty diffuusion salliva päällyste (eli tavallisesti sisempi kalvomainen kerros) on sellai-5 nen diffuusion salliva päällyste, joka saadaan aikaan veteen tehdystä dispersiosta. Päällysteen levittäminen toteutetaan tyypillisesti leiju-petissä tai säiliössä tapahtuvana päällystyksenä.

Esimerkkejä tämän keksinnön tavoitteisiin soveltuvista, diffuusion 10 sallivista päällystemateriaaleista ovat ne päällysteet, jotka valitaan seuraavat päällystemateriaalit käsittävästä ryhmästä: akryylin polymeerit ja kopolymeerit, esimerkiksi akryylihapon etyyliestereiden ja metakryylihapon metyyliesterin väliset kopolymeraatit, kuten tuote Eudragit® E 30 D tai etyyliselluloosa, kuten Aquacoat® ECD-30. Samojen 15 periaatteiden mukaisesti voidaan myös käyttää enteerisiä päällystemateriaaleja, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaaftalaattia, esimerkiksi tuotteina HP 50 tai HP 55, polyvinyyliasetaattiftalaattia, esimerkiksi tuotteena Coateric®, selluloosa-asetaattiftalaattia ja muita vastaavia.

20 Tämän keksinnön suositeltavimmassa suoritusmuodossa, jossa vahvistavana aineena käytetään veteen liukenevaa polymeeriä, kuten esimerkiksi hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaa, joka itse asiassa on suositeltavinta ainetta, päällysteseos sisempää kalvomaista kerrosta varten valmiste-25 taan siten, että vettä lämmitetään sellaiseen lämpötilaan, jossa hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa ei ole veteen liukenevaa (toisin sanoen lämpötilaan, joka on suurin piirtein yli 60°C) , ylimääräisesti käytettävä, adheesiota torjuva aine, kuten talkki, dispergoidaan tähän kuumaan veteen, millä saavutetaan se etu, että tämän seoksen pintajännitys 30 suuremmissa lämpötiloissa on alhaisempi, ja hydroksipropyylimetyylisel-luloosa dispergoidaan tähän seokseen erillisinä partikkeleina. Disper-goimisen jälkeen seos jäähdytetään suurin piirtein alle 60°C:n lämpötilaan sitä sekoittaen, jolloin hydroksipropyylimetyyliselluloosa liukenee. Tämän jälkeen tähän tuloksena olevaan, jäähdytettyyn seokseen 35 lisätään kalvon muodostavaa ainetta sekoittaen, kunnes on saatu homogeeninen seos.

16 8 5439 Tähän päällystemateriaaliin voidaan sekoittaa erilaisia täyteaineita, kuten pehmintimiä, inerttejä täyteaineita ja pigmenttejä, sinänsä tunnetulla tavalla.

5 Esimerkkeinä pehmentimistä mainittakoon triasetiini, tuote Myvacet™ 9-40T (asetyloitu monoglyseridi), rypsiöljy, oliiviöljy, sesamöljy, asetyylitributyylisitraatti, asetyylitrietyylisitraatti, glyseriini, sorbitoli, dietyylioksalaatti, dietyylimalaatti, dietyylifumaraatti, dietyylisukkinaatti, dietyylimalonaatti, dietyylitartraatti, tri-n-10 butyylisitraatti, dibutyyliftalaatti, dietyyliftalaatti, dioktyylifta-laatti, dibutyylisebakaatti, trietyylisitraatti, tributyylisitraatti, glyserolitributyraatti, polyetyleeniglykoli, propyleeniglykoli ja näiden seokset. Pehmennintä käytetään tavallisesti 1-30 % suuruisina määrinä, päällysteseoksen kuiva-ainepitoisuudesta laskien.

15

Kuitenkin tämän keksinnön mukaisesti tiettyjen polymeerien, erityisesti akryylipolymeerin, kuten akryylihapon etyyliesterin ja metakryylihapon metyyliesterin välisen kopolymeraatln tapauksessa ollaan todettu, ettei pehmentimen käyttäminen ole ehkä välttämätöntä, ja näin ollen tämän 20 keksinnön eräässä muodossa saadaan aikaan sellaisia yksiköitä, jotka on päällystetty pehmennintä sisältämättömällä päällysteellä, ja jossa erityisesti saadaan aikaan päällyste, joka perustuu akryylihapon etyyliesterin ja metakryylihapon metyyliesterin väliseen kopolymeraattiin, joka toimii kalvon muodostavana polymeerinä, joka tyypiltään on tämän : 25 keksinnön mukainen.

Sisemmän kalvomaisen kerroksen muodostavaa ainetta käytetään sellaisina määrinä, että päällystettyihin yksiköihin saadaan ennalta määrätyt liu-kenevuusominaisuudet. Tavallisesti sisemmän kalvomaisen kerroksen muo-30 dostavaa ainetta käytetään noin 1-30 paino-%, erityisesti noin 5-25 paino-% ja mieluiten noin 15 paino-% olevina määrinä päällystämättömien yksiköiden painosta laskien, aktiivisen aineen ennalta määrätyistä liu-kenevuusominaisuuksista ja toivotusta vapautumlstaprofiilista riippuen.

35 Kuiva-aineen määrä kalvon muodostavassa päällysteseoksessa on tavallisesti noin 1-50 %, erityisesti 5-30 % ja tyypillisesti noin 20 %. Kai- 17 85439 von muodostavassa päällysteseoksessa on edullista käyttää korkeata kuiva-aineen pitoisuutta, sillä tämä lyhentää sitä päällystämiseen kuluvaa aikaa, joka on välttämätön riittävän päällysteen mudoostumiseen yksiköiden päälle.

5

Kuten edellä on mainittu, hydroksipropyylimetyyliselluloosa on suositeltavinta kalvon mudostavaa ainetta ulompaa kalvomaista kerrosta varten. Sen lisäksi, että tällä hetkellä suosituin hydroksipropyylimetyy-liselluloosa, esimerkiksi tuote Methocel® E5 premium tai Pharmacoat® 10 606, on adheesiota torjuvaa kohonneissa lämpötiloissa, sen viskositeet ti on alhainen vesiliuoksessa, jolloin kuiva-ainepitoisuudeksi voidaan saavuttaa jopa niinkin korkea kuin 6-8 %. Tämä tarkoittaa sitä, että ulomman kalvomaisen kerroksen tapauksessa saavutetaan myös päällystämiseen tarvittavan ajan lyheneminen. Kun käytetään hydroksipropyy1imetyy-15 liselluloosaa, saattaa olla edullista sisällyttää seokseen jotakin pehmennintä, kuten esimerkiksi jotakin edellä mainituista pehmentimis-tä. Samoin pinta-aktiivisia aineita, pigmenttejä ja muita tavanomaisia lisäaineita voidaan käyttää sinänsä tunnetulla tavalla.

20 Annostusmuodot Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yksiköt voidaan sisällyttää tavanomaisiin farmaseuttisiin annostusmuotöihin tai lääkeainevalmistei-siin, kuten lukuisia yksiköitä sisältäviin kapseleihin, lukuisia täl-25 laisia yksiköitä sisältäviin pussimaisiin valmisteisiin tai tablettei-hin, jotka hajoavat olennaisesti välittömästi vatsaan jouduttuaan, jolloin syntyy lukuisia erillisiä yksiköitä.

Tunnettujen farmaseuttisten, lukuisista yksiköistä muodostuvien valmis-30 teiden, jotka on päällystetty vesipohjaisella, diffuusion sallivalla päällystemateriaalilla ja jotka on tabletoitu tavanomaisilla menetelmillä, tapauksessa on todettu epäasianmukaisen suuria muutoksia aktiivisen aineen vapautumisnopeudessa, erityisesti yksiköiden ollessa päällystettyjä ytimiä, kun taas tämän keksinnön mukaisten farmaseuttisten 35 valmisteiden tapauksessa, jotka valmisteet on myös tuotettu tavanomaisin tabletointimenetelmin, on todettu ainoastaan merkityksettömiä ja 18 85439 hallittavissa olevia muutoksia, mikäli lainkaan, aktiivisen aineen vapautumisnopeudessa, katso jäljempänä olevat esimerkit.

Täten tämän keksinnön avulla voidaan tehdä sellainen farmaseuttinen 5 valmiste, jossa nämä lukuisat yksiköt ovat päällystettyjä kiteitä tai kaikkein mieluiten edellä määritellyn tyyppisiä päällystettyjä ytimiä, jotka on puristettu tableteiksi, jotka sisältävät 25-40 % tavanomaista, tablettien valmistuksessa käytettävää täyteainetta, ja joiden tablettien kovuus on vähintään 4 kp (mitattuna alla esitetysti Schleuniger:in 10 laitteella), ilman, että vapautumisominaisuudet olisivat muuttuneet merkittävästi verrattuna saman valmisteen kokoonpuristumattomiin yksiköihin.

Hajoavien tablettien valmistuksessa käytetyt apuaineet ja täyteaineet 15 ovat samanlaisia kuin farmaseuttisessa teollisuudessa tähän tarkoitukseen tavanomaisesti käytettävät aineet. Esimerkkeinä tämän keksinnön mukaisten tablettien valmistuksessa käyttökelpoisista täyteaineista tai laimentimista mainittakoon laktoosi, sakkaroosi, dekstroosi, mannitoli, kalsiumsulfaatti, dikalsiumfosfaatti, trikalsiumfosfaatti, tärkkelyk-20 set, kuten riisin tärkkelys ja mikrokiteinen selluloosa. Käyttökelpoisia sideaineita ovat akasia, tragantti, gelatiini, sakkaroosi, esigela-tinoitu tärkkelys, tärkkelys, natriumalginaatti, ammonium-kalsiumalgi-naatti, metyyliselluloosa, natrium-karboksimetyyliselluloosa, etyyli-selluloosa , hydroksipropyylimetyyliselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, 25 magnesium-alumiinisilikaatti ja polyakryyliamidit. Esimerkkeinä hajottavista aineista voidaan mainita ristisidoksia sisältävä polyvinyylipyrrolidoni, tärkkelyksen johdannaiset, kuten natrium-karboksimetyy-liselluloosa, ja selluloosan johdannaiset. Voitelevista aineista, "liu'uttajista" ja adheesiota estävistä aineista voidaan mainita metal-30 lien stearaatit, talkki, vahat, joiden sulamispiste on korkea ja kolloidaalinen silika.

Mikäli pussimaisten tuotteiden tai kapseleiden valmistuksessa on toivottua käyttää täyte- tai apuaineita, kuten perusmassaa ja voitelevia 35 aineita, niin ne voivat olla edellä esitettyjen aineiden tyyppisiä.

19 85439

Kapseleiden ja pussimaisten tuotteiden täyttö ja tablettien puristaminen toteutetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT 5

Esimerkissä käytettiin seuraavia materiaaleja:

Natriumdivetyfosfaatti: Vedetöntä. Analysoitu julkaisun BP 80 mukaisesti (BP - brittiläi- 10 nen farmakopea).

Jauhemainen sakkaroosi: Ph. Eur. (eurooppalainen farmako pea) 15 Mikrokiteinen selluloosa: BPC 79. Avicel®, saatu yhtiöstä FMC, Philadelphia.

Talkki: Ph. Eur. ja se on samalla seuraa- vien vaatimusten mukaista: Noin 20 0,002 g talkkia sekoitetaan 1 pisaraan sykloheksanolia ja tätä tarkastellaan mikroskoopissa. 45 partikkelia 50:stä ei saa kooltaan olla yli 40 /im.

25

Kaliumkloridi: Ph. Eur.

Hydroksipropyylimetyyli- USP 20. Methocel® E5 premium.

selluloosa: Saatu yhtiöstä Dow Chemicals, 30 Michigan, USA.Käytetään lyhennet tä HPMC.

Propranololin hydrokloridi: BP 80 20 85439

Natrium-karboksimetyyli- USP 20. Blanose® 7 LDF. Saatu selluloosa: yhtiöstä Hercules myyjältä Scan- dibutor, Kööpenhamina, Tanska.

5 Puhdistettu vesi: Ph. Eur.

Eudragit® E 30 D: Neutraali, akryylihapon etyylies- terin ja metakryylihapon metyy-liesterin välinen kopolymeraatti, 10 suhteessa 70:30, molekyylipaino yli 800 000, 30-prosenttisena dispersiona vedessä, saatu yhti* östä Röhin Pharma GmbH, Darmstadt, Länsi-Saksa.

15

Riisitärkkelys: Ph.Eur./USP 20.

Magnesiumstearaatti: Ph.Eur./USP 20.

20 Liukenevuusominaisuuksien määrittäminen in vitro:

Liukenemisnopeudet in vitro määritettiin Baggesen:in et ai. (1981) mukaisesti. Pyörimisnopeus oli 30+ 1 rpm ja liuottavana aineena oli 25 ml 0,1 M suolahappoa (pH 1,2), jota pidettiin 37+ 0,l°C:n lämpötilassa.

25

Propranololin vapautuminen liuottavaan aineeseen määritettiin US-spekt-rometrisesti aallonpituudella 290 nm.

Kaliumkloridin vapautuminen liuottavaan aineeseen määritettiin 30 kaliumille selektiivisellä elektrodilla.

Tablettien hajoamisaika mitattiin eurooppalaisen farmakopean (Ph. Eur.) toisen painoksen, kohdan I, V.5.1.1. mukaisesti.

35 Tablettien kovuus määritettiin Schleuniger-2E-laitteella (saatavana yhtiöstä Dr. K. Schleuniger & Co. Sveitsi) kilopondeina (kp).

21 85439

Tablettien valmistamiseen käytettiin kerran lävistävää epäkeskopuris-tinta TM 20.

Huokoisuus indeksin (DI) laskeminen 5

Vapautuneen lääkeaineen määrän ollessa alueella 20-80 % arviointi toteutettiin kahta vapautumiskäyrää varten vähintään neljälle vastaavien aikojen arvoparille, esimerkiksi arvoille t2o, t35, t50, t65, joissa ajoissa vapautuu yhtä suuret lääkeaineen määrät.

10 Nämä vastaavuussuhteeseen saatetut arvot piirrettiin aika-aika-koordi-naatistojärjestelmään, jossa abskissana oli aika, joka vastaa simuloidussa mahanesteessä saatua liukenevuuskäyrää ja oordinaattana oli simuloidussa suolistonesteessä saatua liukenevuuskäyrää vastaava aika.

15

Arvoilla toteutettiin lineaarinen regressioanalyysi (vähintään neljä pistettä, kuitenkaan pistettä 0,0 lukuunottamatta). Edellyttäen, että nämä kaksi liukoisuuskäyrää ovat saman muotoiset, niin tällöin saadaan origon läpi kulkeva suora.

20

Huokoisuusindeksi lasketaan kaavasta: DI - (b-1) 100 25 missä b on kulmakerroin.

Kun lääkeainevalmiste liukenee nopeammin simuloidussa suolistonesteessä kuin simuloidussa mahanesteessä, niin tällöin laskettu DI-arvo on negatiivinen.

30 pH-riippumattomuuden rajana on DI-arvo, joka on < 25.

35 22 8 5 4 3 9

ESIMERKKI I

Kalvolla päällystettyjen kallumkloridiklteiden valmistaminen 5 Kalvon muodostavan päällvsteseoksen valmistaminen

Eudragit· E 30 D 32,0 %

Methocel· E5 premium 0,5 % 10 Talkki 1,0 %

Puhdistettu vesi 100 prosentiksi (kuiva-ainepitoisuus 11,1 %)

Vesi lämmitettiin 80°C:n lämpötilaan ja talkki dispergoitiin siihen dis-pergointilaitteella. Tähän kuumennettuun seokseen lisättiin tuotetta 15 Methocel· E5 premium, joka dispergoitiin erillisten partikkeleiden muodossa. Tämä dispersio jäähdytettiin hitaasti huoneen lämpötilaan sitä sekoittaen, jolloin HPMC liukeni. Tuote Eudragit· E 30 D lisättiin sekoittaen.

20 Kalvon muodostavan Däällvsteseoksen levittäminen kaliumkloridikiteiden Päälle

Edellä kuvatulla tavalla valmistettu, kalvon muodostava päällysteseos suututettiin ympäristön lämpötilassa kaliumkloridikiteiden päälle leiju-: . 25 petissä, käyttäen ulostulevan ilman lämpötilana korkeintaan 40°C:tta.

Kalvon muodostavaa päällysteseosta käytettiin 16,65 % suuruisena määränä päällystämättömien yksiköiden kuivapainosta.

Päällystettyjen kaliumkloridikiteiden tabletoiminen 30

Edellä kuvatuet! valmistetut, päällystetyt kiteet puristettiin tableteiksi käyttäen 25 % täyteainetta kertaalleen lävistävällä, epäkesko-puristavalla tabletointilaitteella TM 20 siten, että tablettien kovuudeksi saatiin 7,0 kp (n-6). Tuloksena olevien tablettien kokonaispaino 35 oli noin 1200 mg, mikä vastaa 750 milligrammaa KCl:ia. Tablettien hajo-amisaika oli 1,5 min.

23 85439

Kaliumin vapautuminen mitattiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

TAULUKKO 1 5

Vapautunut kaliummäärä prosentteina, pH:ssa 1,2 (n-3) 1 tunnin kuluttua Päällystetyt kiteet 35,33 (s - 0,46) 10 Tabletit 34,10 (s - 0,52)

Taulukosta 1 nähdään, ettei merkittävää eroa ole siinä, vapautuuko kalium kiteistä vai tableteista, vastaavasti, mikä osoittaa yhdellä päällystävällä kerroksella päällystettyjen kiteiden kokoonpuristuvuu-15 den.

ESIMERKKI 2

Kalvolla päällystettyjen kaliumkloridikiteiden valmistaminen 20

Sisemmän, kalvon muodostavan päällvsteseoksen valmistaminen

Sisempi, kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin seuraavista aineista: 25

Eudragit® E 30 D 43,3 %

Methocel® E5 0,65 *

Talkki 1,35 % 30 Puhdistettu vesi 100 prosentiksi (kuiva-ainepitoisuus 15 %) Tämä kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin ja levitettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.

35 24 ö 5 439

Ulomman, kalvon muodostavan päällvsteseoksen valmistaminen kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin seuraavista aineista: 5 _

Methocel® E5 premium 6 %

Talkki 6 %

Puhdistettu vesi 92 % 100 % (kuiva-ainepitoisuus 12 %) 10 _

Vesi lämmitettiin 80°C:seen ja talkki dispergoitiin siihen dispergointi-laitteella. Tähän kuumennettuun seokseen lisättiin tuotetta Methocel® E5 premium, joka dispergoitiin erillisten partlkkeleiden muodossa. Tämä 15 dispersio jäähdytettiin hitaasti huoneen lämpötilaan sitä sekoittaen, jolloin HPMC saatiin liukenemaan.

Ulomman, kalvon muodostavan päällvsteseoksen levittäminen kallumklorl- flifciteiten päälle 20

Edellä esitetyllä tavalla valmistettu ulompi, kalvon muodostava pääl-lysteseos sumutettiin sisemmällä, kalvon muodostavalla kerroksella jo päällystettyjen kaliumklorldikiteiden päälle leijupetissä, käyttäen ulos tulevan ilman lämpötilana korkeintaan 40 C-astetta. Ulostulevan 25 ilman lämpötila kohotettiin tämän jälkeen 70°C:seen tunnin ajaksi, jonka jälkeen kiteet jäähdytettiin.

Sisempää, kalvon muodostavaa kerrosta käytettiin 13 % ja ulompaa kalvon muodostava kerrosta käytettiin 1 % suuruisina määrinä päällystämättömi-30 en kiteiden painosta.

Kaliumin vapautuminen mitattiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

35 Taulukosta 2 nähdään, että tuloksena oli pidentynyt liukenevuusprofii-li.

TAULUKKO 2 25 8 5 4 3 9

Vapautunut kaliummäärä prosentteina, pH:ssa 1,2 (n-3), kun on kulunut: 5 _ 1 h 2 h 6 h 23,40 (s-0,96) 52,97 (s-2,09) 90,86 (s-2,39) 10 ESIMERKKI 3 Lämnrfryksan vaikutus kalvolla päällystettyjen kiteiden liukenevuusomi-nalsuuksiin 15

Sisempi ja ulompi kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin ja levitettiin esimerkeissä 1 ja 2 esitetyillä tavoilla. Yhdessä kokeessa päällystettyjä yksiköitä ei lämmitetty lainkaan.

20 Kaliumin vapautuminen määritettiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

TAULUKKO 3 25 _

Vapautunut kaliummäärä prosentteina, pH:ssa 1,2 1 tunnin kuluttua (n-3)

Aika 0 2 viikkoa 30 _

Ilman lämmitystä 41,85 37,14 (s-1,52) (s-2,73) Lämmitetty 70°C:ssa 22,89 23,40 35 1 tunnin ajan (s-0,87) (s-0,96) 26 8 5 439

Taulukosta 3 nähdään, että kaliumin vapautuminen lämpökäsittelemättö-mistä yksiköistä on alentunut kahden viikon aikana, kun taas vapautuminen lämmöllä käsitellyistä yksiköistä on pysynyt vakiona.

5 ESIMERKKI 4

Hvdroksipropvvlimetvvliselluloosan vaikutus kaliumin vapautumiseen päällystetyistä kiteistä 10 Kalvon muodostavan päällvsteseoksen valmistaminen

Kalvon muodostavat päällysteseokset valmistettiin seuraavista aineista:

15 ABC

Eudragit® E 30 D 44,3 % 43,2 % 41,5 %

Methocel® E5 prem. 0,3% 0,7% 1,2%

Talkki 1,4 % 1,4 % 1,3 % 20 Puhdistettu vesi 100 %:ksi 100 %:ksi 100 %:ksi (kuiva-ainepi- (kuiva-ainepi- (kuiva-aine toisuus 15 %) pitoisuus 15 %) pitoisuus 15%) 25

Kalvon muodostavat päällysteseokset valmistettiin ja levitettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, käyttäen määriä, jotka vastaavat 10 % tuotetta Eudragit E 30 D (kuiva-ainetta).

30 Ulompi kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin ja levitettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.

Kaliumkloridin vapautuminen mitattiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

35

Vapautunut kaliummäärä prosentteina pHtssa 1,2 1 tunnin kuluttua 5 (n-3)

TAULUKKO A

v «5439

Kalvon muodostava päällysteseos ABC

Prosenttia HPMCistä1 2,5 5 10 10 _ 20,05 25,49 37,34 (s-0,31) (s-1,74) (s-1,04) 15 1 Laskettu kuiva-aineena tuotteiden Eudragit® ja Methocel® määristä

Taulukosta 4 nähdään, että kaliumin vapautuminen kasvaa kalvon muodostavaan päällysteseokseen lisätyn HPMC-määrän mukana. Tämä tarkoittaa sitä, että HPMC:tä tulisi sisällyttää seokseen sellaisia määriä, jotka 20 ovat riittäviä tehdäkseen päällyksestä kokoonpuristuvan, mutta jotka eivät ole niin suuria, että ne heikontavat vapauturaisominaisuuksia sisemmässä, kalvomaisessa kerroksessa.

ESIMERKKI 5 25

Erilaisten kuiva-ainemäärien vaikutus kaliumin vapautumiseen kalvolla päällystetyistä kiteistä

Sisempi ja ulompi kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin esimer-30 keissä 1 ja 2 kuvatuilla tavoilla. Sisempää, kalvon muodostavaa pääl- lysteseosta levitettiin erilaisina määrinä, jotka vastasivat 8 %, 10 %, 13 % ja 15 % kuiva-aineesta, vastaavasti. Ulompaa, kalvon muodostavaa päällysteseosta levitettiin esimerkissä 2 esitetysti.

35 Kaliumin vapautuminen mitattiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

Vapautunut kaliummäärä prosentteina pH:ssa 1,2 1 tunnin kuluttua 5 (n-3) TAULUKKO 5 28 ö 5 439

Sisempää kalvomaista kerrosta käytetty määrä 8 % 10 % 13 % 15 % 10 95,19 72,76 22,89 12,57 (s-1,13) (s-1,64) (s-0,87) (s-0,62)

Taulukosta 5 nähdään, että vapautunut kaliummäärä riippuu sisemmän 15 kalvomaisen kerroksen käytetystä määrästä siten, että vapautumista voidaan alentaa lisäämällä sisemmän kalvomaisen kerroksen käytettyä määrää.

ESIMERKKI 6 20 Päällystettyjen kaliurokloridikiteiden tabletoiminen

Esimerkeissä 1 ja 2 esitetyillä tavoilla valmistetut, päällystetyt kaliumkloridikiteet puristettiin tableteiksi käyttäen 27,3 % täyteai-25 neita, kuten esimerkissä 1 esitetään, siten, että tablettien kovuudeksi saatiin 7,6 kp (n-6). Tuloksena olevien tablettien kokonaispaino oli noin 1200 mg, mikä vastaa 750 milligrammaa KClria. Tablettien hajoamis-aika oli 3 minuuttia.

30 Vapautunut kaliummäärä määritettiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

Vapautunut kaliummäärä prosentteinä pHrssa 1,2 (n-3), kun on kulunut: 5 ______________________ 1 h 2 h 6 h TAULUKKO 6 29 «5439

Kiteet 23,40 52,97 90,86 (s-0,96) (s-2,09) (s-2,39) 10

Tabletit 22,89 54,42 94,3 (s-0,98) (s-1,45) (s-1,18) 15 Taulukosta 6 nähdään, ettei merkittävää eroa ole siinä, vapautuuko kalium kiteistä vai tableteista, vastaavasti.

ESIMERKKI 7 20 Päällystettyjen vtimien valmistaminen 1a tabletointi Ytimien valmistus

Ytimet valmistettiin seuraavista aineista: 25

Propranololin hydrokloridi 60 %

Mikrokiteinen selluloosa 22 % 30 Natriumdivetyfosfaatti 15 %

Natriumkarboksimetyyliselluloosa 1 %

Eudragit· E 30 D 2 % (kuiva-ainetta) 100 % 35 30 8 5 439

Edellä mainituista aineista valmistettu seos kostutettiin puhdistetulla vedellä ja sitä sekoitettiin, kunnes seos oli jonkin verran rakeista.

Kostea seos puristettiin 0,75 millimetrin suuruisen seulan läpi. Tulok-5 sena oleva puriste koostui nauhoista, Jotka katkesivat muutaman senttimetrin pituisiksi pätkiksi.

Puristetuista nauhoista muodostettiin muodoltaan kompakteja ytimiä marumeraattorissa. Tuloksena olevien, muodoltaan kompaktien ytimien 10 koko oli noin 0,7-1,0 mm.

Sisempi ja ulompi kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin ja levitettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.

15 Nämä päällystetyt ytimet puristettiin tableteiksi käyttäen 40 % tavanomaisia täyteaineita, osassa Materiaalit ja menetelmät täsmennetyllä tabletointilaitteella.

Tabletit painoivat 500 mg, mikä vastaa 162,2 milligrammaa propranololin 20 hydrokloridia/tabletti.

Tablettien kovuus oli 6,3 kp, mitattuna osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

25 Hajoamisaika oli < 1 minuutti.

Vapautuneen propranololin määrä mitattiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

30 TAULUKKO 7 3i 8 5 439

Vapautuneen propranololin määrä prosentteina pH:ssa 1,2 (n-3), kun on 5 kulunut 1 h 2 h 6 h

Ytimet 23,26 40,86 77,54 10 (s-0,25) (s-0,64) (s-0,14)

Tabletit 27,28 45,79 79,74 (s-0,92) (s-0,47) (s-1,46) 15 _

Vapautuneen propranololin määrä prosentteina pH:ssa 7,5 (n-3), kun on kulunut: 20 _ 1 h 2 h 6 h

Ytimet 28,75 51,30 82,00 25 (s-0,11) (s-0,80) (s-0,56)

Tabletit 31,96 55,16 82,46 (s-0,32) (s-0,35) (s-1,10) 30 _

Taulukosta 7 voidaan nähdä, ettei merkittävää eroa ole siinä, vapautuu-ko propranololi ytimistä vai tableteista, vastaavasti. Liukenevuusindeksi on 4, määritettynä osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä 35 tavalla, mikä tarkoittaa sitä, ettei vapautuminen riipu pH:sta.

ESIMERKKI 8

Kuiva-ainepitoisuuden vaikutus slsenmään. kalvon muodostavaan päällvs- teseokseen 5 32 8 5 439

Slsempl ja ulompi kalvon muodostava päällysteseos valmistettiin ja levitettiin esimerkeissä 1 ja 2 esitetyillä tavoilla, jolloin poikkeuksena oli kuitenkin se, että sisemmän, kalvon muodostavan päällysteseok-sen kuiva-ainepitoisuus oli 15 %, 20 %, 25 % ja 30 %, vastaavasti eri 10 kokeissa.

Kaikki kiteet päällystettiin 15 %:lla kuiva-ainetta, päällystämättömien kiteiden painosta laskien.

15 Kaliumin vapautuminen mitattiin osassa Materiaalit ja menetelmät esitetyllä tavalla.

TAULUKKO 8 20 _

Vapautunut kaliummäärä prosentteina, pH:ssa 1,2 (n-3) 1 tunnin kuluttua % kuiva-ainetta 15 20 25 30 25 23,13 21,58 29,06 27,57 (s-0,82) (s-0,14) (s-0,53) (s-1,11)

Taulukosta 8 nähdään, että kuiva-ainepitoisuudeltaan niinkin korkeita 30 kuin 30-prosenttisia, kalvon muodostavia päällysteseoksia voidaan käyttää ilman, että vapautuminen muuttuu merkittävästi. Tämä on tärkeätä, sillä suuri kuiva-ainepitoisuus johtaa lyhyempiin päällystämisaikoihin.

Claims (13)

1. 33 85439
2. 1. Menetelmä suun kautta annettavan, farmaseuttisen, hallitun vapautumisen mahdollistavan, lukuisista yksiköistä muodostuvan lääkeaineval- 5 misteen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää sen, että aktiivista ainetta sisältävät erilliset yksiköt päällystetään veteen olennaisesti liukenemattomalla, mutta veden diffundoitumisen sallivalla, hallitun vapautumisen mahdollistavalla päällysteellä, tunnettu siitä, että yksiköt päällystetään pinnoitteella, joka käsittää homogeenisen 10 yhdistelmän, joka muodostuu veteen dispergoituvasta, kalvon muodostavasta aineesta ja päällyksen kokoonpuristuvaksi tekevästä veteen liukenevasta polymeerisestä aineesta.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että kalvon muodostava aine valitaan seuraavista: selluloosan johdannaiset, silikonin polymeerit ja kopolymeerit, vinyylin polymeerit ja kopolymeerit, biologisesti hajoavat polymeerit, kuten polyaminohapot, polymaitohapon ja sen kopolymeerit sekä johdannaiset, ja akryylipoly-meerit ja -kopolymeerit, tai näiden seokset. 20
4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kalvon muodostava aine valitaan seuraavista: etyyliselluloosa ja poly(met)akryylihapon estereiden kopolymeerisaatit, hydroksipropyylime-tyyliselluloosnftalaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, polyvinyyli- 25 asetaattiftalaatti ja vinyyliasetaatin ja krotonlhapon väliset kopoly-merisaatit. 1 Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällysteessä käytettävä polymeerinen aine valitaan seuraa- 30 vista: polyvinyylipyrrolidoni, polyalkyleeniglykolit kuten polyetylee-niglykoli, sekä selluloosan johdannaiset, kuten hydroksipropyylisellu-loosa, karboksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, propyyliselluloo-sa, hydroksietyyliselluloosa, karboksietyyliselluloosa, karboksimetyy-lihydroksietyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, karboksimetyy-35 lietyyliselluloosa, metyylihydroksipropyyliselluloosa tai hydroksipro-pyylimetyyliselluloosa. 85439
5. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeeristä ainetta on läsnä 1-10 %, esimerkiksi 2-8 % ja erityisesti noin 4 % suuruisena määränä päällystekerroksessa käytetyn, kalvon muodostavan aineen painosta. 5
6. 6. Jonkin patenttivaatimuksen 2-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tämä kalvon muodostava aine on akryylihapon etyyliesterin ja metakryylihapon metyyliesterin välinen kopolymerisaatti, ja että veteen liukeneva polymeerinen aine on hydroksipropyyllmetyyliselluloosaa. 10
7. 7. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällystekerros käsittää lisäksi adhesiota torjuvaa ainetta, joka on hienojakoista, veteen olennaisesti liukenematonta, farmaseuttisesti hyväksyttävää, kostuttamatonta jauhetta. 15
8. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tätä adheesiota vastustavaa ainetta on läsnä noin 1-50 % suuruisina määrinä, mieluiten noin 5-30 %, esimerkiksi noin 15 % suuruisina määrinä päällystekerroksen painosta. 20
9. 9. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksiköt ovat kiteitä, joiden koko on alueella 0,1-1,5 mm.
10. 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksiköt ovat poikkileikkauspintansa suhteen olennaisesti homogeenisia ytimiä, joiden koko on suurin piirtein alueella 0,1-1,5 nmt, erityisesti noin 0,4-1,0 mm, kuten esimerkiksi noin 0,4-0,7 mm tai 0,7-1,0 mm. 30
11. 11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että yksikön sisältämä aktiivinen aine on kaliumkloridia.
12. 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 35 että yksiköt ovat kaliumkloridin kiteitä, joiden koko on suurin piirtein alueella 0,1-1,5 mm. 35 85 439
13. 13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että se lisäksi käsittää sen, että päällystetyt yksiköt puristetaan edullisesti yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen, laimentimen, sideaineen, voiteluaineen tai hajoamis-5 ta edistävän aineen kanssa tabletiksi. 36 8 54 39