MX2008006453A - Formas segmentadas de dosis farmaceutica. - Google Patents

Abstract

Una tableta farmacéutica adaptada para la división exacta de una dosis de un fármaco en dos o más dosis más pequeñas, cuya tableta tiene dos o más segmentos.

Description

FORMAS SEGMENTADAS DE DOSIS FARMACÉUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención involucra tabletas farmacéuticas estratificadas que comprenden un estrato o segmento que contiene un fármaco y un segundo estrato o segmento ya sea que carece de un fármaco o que contiene un fármaco como parte de una diferente granulación, tal como en una forma menos concentrada, y métodos relacionados a los mismos. Más específicamente la invención en cuestión se refiere a formas de dosis novedosas y a métodos para proporcionar productos farmacéuticos de liberación controlada divisibles que en modalidades preferibles pueden proporcionar dosis divididas, exactas y consistentes. La forma de dosis puede comprender un segmento que tiene una incisión, la cual puede ser una incisión profunda. ANTECEDENTES La invención se deriva de la necesidad de resolver al menos dos problemas relacionados dentro de la industria farmacéutica: (1) la división no exacta e inconsistente de dosis al romper una forma de dosis, y (2) la inflexibilidad en el ajuste de la dosis de solo un ingrediente activo en una forma de dosis de combinación. Con respecto al primer problema de división de dosis inconsistente e inexacta, se sabe que las tabletas farmacéuticas se fracturan comúnmente para modificar la dosis proporcionada por una tableta entera. Estos ajustes de dosis a través de ruptura de la tableta por los pacientes se han determinado ser imprecisos. La incisión de tabletas farmacéuticas es muy conocida. La incisión de tabletas farmacéuticas producida en una manera estratificada también se conoce pero se ha empleado de manera menos extensa. Las incisiones en una tableta no han excedido 1 mm de profundidad. Con frecuencia, las tabletas se producen con una incisión para ayudar a la ruptura, pero se encuentra bien documentado que tal ruptura de tableta sufre de muchos problemas, ya sea que se proporcione o no incisión de la tableta. Aunque la ruptura inexacta de tabletas con incisión es un problema muy conocido, no se ha puesto atención a resolver este problema al crear las tabletas segmentadas (por ejemplo, estratificadas) en una prensa de tabletas con un segmento que proporcione alguna o la mayoría de dichas regiones de ruptura cuando se fractura la tableta, y pari passu (a la par) proporcione el soporte físico para la parte de la tableta con la incisión profunda. Muchos fármacos, tales como warfarina, requieren de ajustes de dosis durante el tratamiento y las tabletas con incisión de los productos de warfarina' comercializados con frecuencia se fracturan para lograr este ajuste de dosis. Se ha determinado que son imprecisos estos ajustes de dosis a través de ruptura de la tableta por los pacientes. Por muchos años, los expertos han solicitado a la industria farmacéutica mejorar la calidad de ruptura de la tableta, lo cual aún no se ha mejorado hasta la invención actual. En 1984, Stimpel et al. ("Stimpel"), describió la exactitud relativa en la ruptura de diversas tabletas para el tratamiento de problemas cardiovasculares. M Stimpel et al., "Ruptura de tabletas por la mitad". THe Lancet (1984): 1299. Aún cuando la ruptura se llevase a cabo por una persona sofisticada, con destreza, Stimpel encontró que la ruptura no era exacta y opinó que el uso por los pacientes en el mundo real proporcionaría incluso resultados aún menos satisfactorios . Rodenhuis et al., (2004) observó que las autoridades reguladoras europeas, en 1998, iniciaron una política para desmotivar la incisión de tabletas. Este cambio de política, de acuerdo con Rodenhuis, probablemente se relacionó con "reportes recientes de líneas de incisión con mal funcionamiento", que "hacían difícil la ruptura de muchas tabletas con incisión" y que "muchas tabletas con incisión mostraban una uniformidad de masa no satisfactoria de las mitades subdivididas" . Rodenhuis reportó que el 31% de todas las tabletas en un estudio de los Países Bajos se subdividió antes de tragarse. Rodenhuis notó que "(i) el mejorar el funcionamiento de las líneas de incisión puede ser un enfoque más práctico que la marcación de esta forma de dosis (con incisión)". N. Rodenhuis et al., "El análisis de tabletas con incisión como forma de dosis". European J. of Pharmaceuticals Sciences 21 (2004 ): 305-308. Ver, también, Van Santen, E., Barends, D.M. y Frijlink, H. . "Ruptura de tabletas con incisión: una revisión". European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 53 (2002): 139-145 para un articulo de revisión por comprensión de este tema. Peek et al., (2002), estudiaron la división de la tableta por "pacientes de edad avanzada" de entre 50-79 años de edad. Peek, B.T., Al-Achi, Coombs, S.J. "Exactitud de División de Tabletas por Pacientes de Edad Avanzada". The Journal of the American Medican Association 288 No .4 (2002): 139-145. La ruptura de tabletas con incisión con divisores mecánicos de tabletas sin instrucción especifica condujo a la separación, altamente no satisfactoria de las tabletas. Por ejemplo, la warfarina de 5 mg se dividió en promedio en tabletas de 1.9 y 3.1 mg. Este potente anticoagulante tenia un rango terapéutico tan angosto que se fabrican dosis en tabletas de 2, 2.5 y 3 mg. Biron et al., (1999), demostró que la warfarina de 10 mg también se dividió con frecuencia en menos de 4.25 o más de 5.75 mg. Biron, C, Liczner, P., Hansel, S., Schved, J.F., "Fármacos Anticoagulantes Orales: No Corte las Tabletas en Cuartos". Thromb Haemost 1201 (1999). Además, demostraron que la pérdida de masa debido a desmoronamiento o troceado de la ruptura de las tabletas de warfarina era estadísticamente importante. También demostraron que la ruptura de las tabletas en cuartos era inexacta en gran medida. McDevitt et al., (1998), encontró que las tabletas de 25 mg de hidroclorotiazida, sin incisión, (HCTZ) se dividían manualmente tan mal que el 12.4% se desviaba más del 20% del peso ideal. McDevitt, J.T., Gurst, A.H., Chen, Y., "Exactitud de División de Tabletas". Farmacoterapia 18 No. 1 (1998) : 193-197. 77% de los sujetos de prueba declararon que estarían dispuestos a pagar un extra por tabletas de 12.5 mg de HCTZ producidas de manera individual en vez de dividir tabletas de 25 mg sin incisión. Rosenberg et al., estudiaron tabletas divididas, entregadas por farmacéuticos. Rosemberg, J.M, Nathan, J.P., Plakogiannis, F. "Variabilidad en Peso de Tabletas Divididas Entregadas por Farmacéuticos". Journal of American Pharmaceutical Association 42 No. 2 (2002) : 200-205. Encontraron que la "división de la tableta dio como resultado una incidencia inaceptablemente elevada de variación de peso" y recomendaron que "debían desarrollarse normal para asegurar la uniformidad en la división de tabletas". Teng et al., (2002), usando un individuo entrenado en un equipo de laboratorio para dividir tabletas, concluyeron que "la mayoría de los 11 productos farmacéuticos que examinamos, cuando se determinó su habilidad para dividir las tabletas por la mitad en dosis iguales, fallaron una prueba de uniformidad de la USP (Farmacopea de los Estados Unidos)...La práctica de dividir tabletas para ahorrar costos o para mejorar un régimen de dosis...no se recomienda para pacientes que usan fármacos con toxicidad más substancial y curvas de eficacia de respuesta escalonada a la dosis". Teng, J. , Song, C.K., Williams, R.L., Polli, J.E. "Falta de Uniformidad de Dosis de Medicación en Tabletas Comúnmente Divididas". Journal of American Pharmaceutical Association 42 No. 2 (2002) : 195-199. En los Estados Unidos, muchas organizaciones de seguros para el "cuidado de la salud" recomiendan o promueven que los pacientes separen o dividan tabletas, incluyendo tabletas sin incisión o de forma irregular. Muchos productos de fármacos en los Estados Unidos no tienen incisiones o se proporcionan como cápsulas a pesar de ser capaces de conformar tabletas. Las formas de dosis y los métodos de la invención en cuestión pueden proporcionar ventajosamente a un paciente la capacidad de cumplir con tales recomendaciones por las organizaciones de seguros para el cuidado administrado . Un segundo problema que surge de dividir o fracturar una forma de dosis se relaciona con la combinación de productos fármacos, es decir, formas de dosis individuales o unitarias que contienen dos o más ingredientes activos. Las formas de dosis en combinación se producen típicamente como mezclas homogéneas o como cápsulas. Un médico que prescribe estos productos en combinación, tal como un producto de combinación actualmente disponible para tratar hipertensión arterial, puede no ajustar la dosis de solo un ingrediente activo en el producto de combinación sin un ajuste proporcional consecuente con la dosis de (de los) otro(s) ingrediente ( s ) activo (s). Las formas de dosis en combinación pueden ser así desventajosas debido a la no flexibilidad en el manejo de circunstancias cambiantes tales como presión sanguínea fluctuante o la aparición de efectos secundarios a un fármaco. Un ajuste a la dosis de uno de los ingredientes activos en un producto de combinación comúnmente disponible, necesariamente da como resultado el ajuste de la dosis del otro ingrediente activo o ingredientes contenidos en esa misma forma de dosis. Claramente, la división de una tableta o cápsula que contiene una mezcla homogénea de dos o más ingredientes activos divide a cada uno de los ingredientes activos en esa mezcla homogénea. Aún si los activos se separan por estratos, la configuración por estratos de las formas de dosis en combinación actualmente disponibles es tal que la ruptura de la tableta da como resultado la ruptura de todos los estratos, dividiendo así a todos los ingredientes activos de manera proporcional. Esta desventaja se ha planteado muchas veces con los años y ha impedido la aceptabilidad de ciertos productos en combinación, por ejemplo, en tratamientos para hipertensión arterial ("hipertensión") . No obstante, aún con estas desventajas, los tratamientos en combinación para hipertensión se han mostrado populares por razones de costos y resultados potenciales. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad de productos en combinación que puedan proporcionar la flexibilidad de ajuste de la dosis de uno de los activos sin ajustar necesariamente la dosis del (de los) otro(s) activo (s) contenido (s) dentro de la forma de dosis en combinación. No existe una forma de dosis de liberación controlada provista en la técnica anterior que se dirija por completo a estos problemas que enfrenta la industria. La técnica anterior no describe una forma de dosis que tiene dos estratos de fármaco o fármacos activos, al menos uno de los cuales sea un estrato de liberación controlada, en diferentes lugares dentro de una tableta con un estrato diferente interpuesto que pueda fracturarse mediante la aplicación de presión manual para proporcionar de manera exacta y consistente dosis modificadas o divididas del (de los) fármaco o fármacos activos. Ciertos productos fármacos en combinación se han descrito o comercializado teniendo los dos o más ingredientes activos proporcionados en diferentes estratos. Por ejemplo, la Patente de E.U. No 5, 738, 874 de Conté, et al., describe una tableta de liberación controlada, de múltiples estratos, que tiene un primer estrato que comprende una composición de fármaco de liberación inmediata, un segundo estrato que comprende una composición de fármaco de liberación lenta y un tercer estrato que comprende una composición de barrera para modificar la liberación del fármaco a partir del estrato adyacente al mismo. Este tercer estrato, libre de fármaco, no se interpone entre los estratos que contiene fármaco y no es útil para facilitar la ruptura o separación de la tableta. La Solicitud de E.U. Publicada 2005/0019407A1 describe una forma de dosis compuesta que tiene porciones, primera y segunda, unidas en una interfase. Estas formas de dosis tienen un primer material moldeado y un segundo material comprimido. No hay exposición de modificación alguna a las formas de dosis expuestas que facilite la ruptura de las formas de dosis en forma subdividida alguna. La Patente de E.U. No. 6,602,521 describe un sistema de suministro de fármaco en múltiplex que contiene al menos dos empaques de dosis de fármaco de liberación inmediata envueltos por un compartimento de liberación prolongada, ranurado. No existe enseñanza a partir de la exposición de esta patente de un compartimento de liberación controlada que no envuelve a los compartimentos de liberación inmediata . Se conocen los productos en combinación que tienen al menos dos estratos que comprenden fármaco activo, separados por un estrato inactivo interpuesto (es decir, uno derivado de un fármaco que carece de granulación) . Sin embargo, estas formas de dosis de la técnica anterior se proporcionan solo cuando exista incompatibilidad física o química entre los diferentes estratos que contienen fármaco activo. En ese caso de estratos activos incompatibles, la técnica anterior enseña específicamente que dicho "estrato de separación" sea de tamaño tan limitado como sea necesario para separar los estratos incompatibles. Comercialmente, el único producto farmacéutico de nuestro conocimiento que se produce como una forma de dosis más alta que amplia es Concerta®, la cual es una tableta estratificada que tiene una membrana semi-permeable y utiliza el sistema OROS® para sus características de liberación controlada. Las instrucciones del fabricante para el uso de Concerta® especifican que las tabletas nunca deben ser rotas. Concerta® no incluye una incisión y no incluye un estrato inactivo interpuesto y, por consiguiente, estratos de liberación controlada, activos, de separación. Excepto por Concerta®, no se han producido tabletas que sean más amplias que altas, incluyendo aquellas que involucran estratos verticalmente colocados uno sobre el otro. La presente invención, según se expone en la presente, puede superar o aliviar ambos problemas arriba discutidos y puede proporcionar ventajas adicionales y dirigirse a los problemas según se entienden y reconocen en la materia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención en cuestión se refiere, en general, a una tableta ventajosamente adaptada para separación de un segmento verticalmente colocado respecto de otro. La presente invención se refiere a la configuración de formulaciones farmacéuticamente activas, por ejemplo, granulaciones que comprenden al menos un fármaco activo, en partes diferentes de una tableta comprimida y, preferentemente, con un estrato inactivo interpuesto entre las formulaciones activas. En el caso de formulaciones de fármacos activos incompatibles, el estrato de separación interpuesto es de una altura diferente de, preferentemente mayor que, la enseñanza actual con respecto a formas de dosis estratificadas que comprenden formulaciones incompatibles. En una modalidad preferida, el estrato de separación es de dimensión (por ejemplo, altura, según se define o es referido en la presente) adecuada para permitir la ruptura transversal a través del estrato de separación sin la consecuente ruptura de otros segmentos de tableta.

La invención en cuestión proporciona una tableta farmacéutica con al menos dos diferentes estratos colocados r de manera vertical que, cuando se comprimen, forman segmentos de tableta, comprendiendo dicha tableta un fármaco o fármacos, en los cuales al menos un segmento que comprende fármaco se proporciona como una formulación de liberación controlada, y: (a) dicha tableta incluye dos o más segmentos y cada segmento contiene ya sea la misma concentración o cantidad de un fármaco, o las mismas concentraciones o cantidades de dos o más fármacos en substancialmente la misma proporción; o, de otro modo, dicho segmento carece de cualquier dosis farmacológicamente eficaz de un fármaco o combinación de fármacos; o (b) dicha tableta incluye un primer segmento que contiene un fármaco o fármacos; un tercer segmento que contiene un fármaco o fármacos que son diferentes del fármaco o fármacos en dicho primer segmento y dichos segmentos, primero y tercero, son físicamente y químicamente compatibles; y un segundo segmento que se interpone entre dichos segmentos, primero y tercero, y que tiene una cantidad no detectable de, o, de otro modo, una cantidad farmacológicamente ineficaz de, cualquier fármaco presente en dicha tableta; o (c) dicha tableta incluye un primer segmento que contiene un fármaco o fármacos, un tercer segmento que contiene un fármaco o fármacos que son diferentes del fármaco o fármacos en dicho primer segmento y en donde los componentes de dichos segmentos, primero y tercero, son físicamente o químicamente no compatibles, y un segundo segmento que se interpone entre dichos segmentos, primero y tercero, y que tiene una cantidad no detectable de, o una cantidad farmacológicamente no eficaz de, cualquier fármaco presente en dicha tableta; dicho tercer segmento tiene una altura de al menos 1.5 mm. De acuerdo con la invención sujeto, al menos uno de los segmentos que comprende ingrediente activo se formula como una composición de liberación controlada. Las formas de dosis de la invención en cuestión se consideran, por consiguiente, como formas de dosis de liberación controlada. De este modo, por ejemplo, las tabletas de liberación controlada de una modalidad de tres segmentos de la invención en cuestión comprenden tabletas longitudinalmente comprimidas que tienen dos estratos o segmentos "externos" y un estrato "interno" colocado entre ellos. Los segmentos externos preferentemente comprenden un primer estrato que contiene un ingrediente de fármaco activo, generalmente llamado el segmento "superior" o "más elevado", y un segundo estrato que contiene ingrediente de fármaco activo, generalmente llamado el segmento "inferior" o "más bajo". El segmento interno preferentemente comprende un tercer estrato de separación, preferentemente substancialmente libre de ingrediente de fármaco activo, colocado entre los estratos superior e inferior. Preferentemente, el estrato interno interpuesto preferentemente contacta otro estrato en solo una interfase y no abarca ni envuelve ningún otro estrato o segmento de la tableta . Las modalidades alternativas de las tabletas de núcleo preferidas de la invención pueden ser, pero sin limitarse, tabletas verticalmente comprimidas que tienen al menos dos segmentos distintos de manera composicional , con un primer segmento que contiene un fármaco activo y un segundo segmento que: (a) contiene el mismo fármaco a una concentración inferior que la concentración de dicho fármaco en dicho primer segmento, dependiendo la concentración de las proporciones de peso/peso de fármaco o fármacos activos respecto a excipientes dentro de un segmento; o (b) no tiene fármaco detectable o el mismo fármaco que se encuentra en dicho primer segmento en una cantidad farmacológicamente ineficaz, y dicha tableta también incluye un tercer segmento que tiene el mismo fármaco que se presenta en dicho primer segmento; o (c) tiene una combinación de dicho fármaco que se presenta en dicho primer segmento con otro fármaco o fármacos no presentes en una cantidad farmacológicamente efectiva o no detectable en dicho primer segmento; o (d) no' tiene fármaco detectable o el mismo fármaco que en dicho primer ' segmento pero en una cantidad farmacológicamente ineficaz y dicha tableta también incluye un tercer segmento que tiene un fármaco diferente del fármaco presente en el primer segmento, donde los componentes de dicho tercer segmento son compatibles con los componentes de dicho primer segmento; (e) no tiene fármaco detectable o el mismo fármaco que se encuentra en dicho primer segmento en una cantidad farmacológicamente ineficaz, y dicha tableta también incluye un tercer segmento que tiene un fármaco diferente del fármaco que se presenta en dicho primer segmento, teniendo dicho segundo segmento una altura vertical de al menos 3 mm; o (f) tiene un fármaco diferente del fármaco en dicho primer segmento y dicha tableta también incluye un tercer segmento que tiene el mismo fármaco que se presenta en dicho primer segmento. Los segmentos adicionales que contienen ingredientes farmacéuticamente inactivos, composiciones activas idénticas a otro segmento o composiciones activas diferentes de otro segmento, asi como también combinaciones de composiciones activas, también pueden incluirse como parte de la tableta para proporcionar cuatro o más, preferentemente aproximadamente cuatro hasta nueve, segmentos estratificados dentro de la tableta. En estas modalidades adicionales, ciertos segmentos internos pueden comprender composiciones activas, que se interponen entre un segmento externo e interno, o entre dos segmentos internos. El número de estrato o segmentos se limita solo por el equipo de prensa de estrato disponible y la capacidad práctica del producto terminado . En las modalidades de la invención arriba mencionadas, al menos uno de los estratos o segmentos dentro de las tabletas farmacéuticas es una composición de "liberación modificada" o de "liberación controlada". Los términos de "liberación modificada" o de "liberación controlada" se contempla que incluyan una forma de dosis o composición que tengan la propiedad de liberar ingrediente activo a partir de la forma de dosis a una velocidad modificada o "modificada" con relación a la velocidad de liberación de fármaco a partir de una formulación convencional de "liberación inmediata", según se entendería bien en la materia. Por consiguiente, el término de "liberación modificada" incluye "liberación controlada", "liberación retardada", "liberación prolongada", "de acción prolongada", "liberación modificada", "liberación lenta", "liberación sostenida", "liberación con el tiempo" y lo similar, todos los cuales se entiende que hacen referencia a una liberación que es posterior o inferior que la "liberación inmediata". Sin embargo, "liberación modificada" también puede significar una velocidad de liberación que es más rápida que una tableta de liberación inmediata convencional, por ejemplo, una tableta de rápida disolución o tableta de fácil disolución, que se disuelve en la boca o área bucal antes de ser tragada, y también s muy conocido y comprendido en la industria farmacéutica. Una liberación que se retrasa debido a formulación con materiales entéricos u otros, a través de la liberación inmediatamente después del retardo, se entiende en la materia que se trata de un tipo de "liberación controlada", y se considera asi para propósitos de la invención sujeto. "Liberación lenta", "liberación prolongada", "de acción rápida", "liberación sostenida", "liberación con el tiempo" y lo similar, se reconocen generalmente como sinónimos y pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente para designar una formulación de "liberación modificada" o "liberación controlada" que no es "liberación retardada". El término "liberación intrínsecamente modificada" se refiere a una propiedad de liberación controlada de una composición farmacéutica, por ejemplo, una granulación, mediante lo cual se afecta la velocidad de liberación del fármaco o fármacos provenientes de esa composición, por los ingredientes o excipientes de esa composición y no un dispositivo o composición que sea extrínseco a esa composición, por ejemplo, un revestimiento o membrana colocada sobre o formada alrededor de la composición . Los términos "agente activo", "fármaco activo", "fármaco", "ingrediente farmacéutico activo" y "agente farmacológicamente activo" pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente para referirse a un material químico o compuesto que, cuando se administra a un organismo (humano o animal) induce un efecto farmacológico, y que incluye compuestos farmacéuticos de prescripción y no prescripción, y substancias tales como dosis farmacológicamente efectivos de vitaminas o co-factores, minerales, incluyendo sales biológicamente efectivos y lo similar. Las tabletas de la invención pertenecen a la clase de tabletas farmacéuticas de liberación controlada, formuladas con dos o más estratos, al menos uno de los cuales es una composición de liberación controlada y, por lo tanto, son no homogéneas. Una modalidad preferida de la invención es una tableta farmacéutica que tiene dos o más segmentos, tiene una parte superior y una parte inferior, y tiene una altura que excede la ancho de dicha tableta, es decir, la tableta es más alta que amplia, midiéndose dicha altura de manera vertical desde la parte superior hacia la parte inferior de dicha tableta mientras se encuentra en el troquel de la tableta en el cual se comprimió por completo, después de que dicha compresión se .· ha completado; y midiéndose dicha ancho como la mayor dimensión horizontal de la tableta en un lugar a la mitad entre dicha parte superior y dicha parte inferior de dicha tableta, excepto que cuando la sección transversal de dicha tableta es substancialmente rectangular, la ancho se define mediante ubicación de los dos lados más cortos del perímetro de dicha sección transversal horizontal, y midiendo la longitud de una recta que se encuentra en ángulo recto con dichos lados más cortos. Los términos eje "vertical" y "horizontal" ("horizontal" también es referido como "transversal") de las tabletas de la invención se determinan por y tienen la misma orientación que la del troquel de la tableta en el cual se comprime la tableta en una prensa de tabletas u otras máquinas formadoras de tabletas ("prensa de tabletas" en la presente) , y el orden de entrada de granulaciones en el troquel. Las tabletas más altas que amplias de la invención se configuran para fracturarse más fácilmente a través de un eje vertical teórico de la tableta (es decir, en una dirección horizontal) que las tabletas actualmente fabricadas, convencionales, que tienen una configuración "más amplia que alta". Muchos usos preferidos de las tabletas de la invención son para fracturarse a través de un segmento interpuesto de la tableta, que carece de una dosis farmacológicamente eficaz de un fármaco sin romperse a través de un segmento por encima o por debajo de dicho segmento interpuesto . En otra modalidad preferida, la invención en cuestión se refiere a tabletas farmacéuticas, comprimidas, de liberación controlada, que tienen dos o más segmentos, en donde un primer segmento incluye una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco o fármaco y tiene una incisión profunda que se extiende hasta aproximadamente 50% o más en dicho primer segmento. Más preferentemente, en una modalidad, la incisión puede formarse desde 70% hasta 99.5% de la distancia desde una superficie de dicho primer segmento hacia una superficie opuesta (frente) de dicho primer segmento que tiene en dicha superficie opuesta un segundo segmento adyacente. En una modalidad alternativa, la incisión se forma por completo a través del primer segmento y puede extenderse hacia el segundo segmento adyacente. En una modalidad preferida, dicho segundo segmento tiene una cantidad no detectable de fármaco hasta un máximo de 80% de la concentración del fármaco en dicho primer segmento. Las tabletas de la invención se adaptan para ser útiles no solo como tabletas enteras sino también poder fracturarse en subunidades conocidas en la presente como "tablettes", con dosificación exacta tanto como tabletas enteras como en forma de tablette. La invención logra estos fines al utilizar en a mayoría de sus modalidades preferidas un segmento que comprende una ¦ granulación que puede encontrarse substancialmente libre de fármaco activo (una "granulación inactiva" o "segmento inactivo") . Un objeto primario de la invención es crear tabletas farmacéuticas de liberación controlada, adaptadas para fracturarse cuando se desee crear una dosis inferior (incluyendo una dosis de cero) de un fármaco o fármacos presentes en la tableta entera, al permitir la fractura a través de un segmento, preferentemente, por ejemplo, a través de un segmento inactivo. Un "segmento inactivo" se encuentra substancialmente libre de fármaco activo y, por consiguiente, puede incluir una concentración mínima de fármaco o mezcla de fármacos (sobre una base de p/p) o una cantidad farmacológicamente ineficaz de fármaco o mezcla de fármacos. De manera alternativa, el segmento por fracturarse puede ser un segmento que contiene una concentración más que mínima, pero disminuida, de un fármaco con relación a otro segmento en la tableta (un "segmento relativamente inactivo") . Otro objeto primario de la invención es aplicar la invención tanto a la dosificación exacta de productos de un solo agente como también a productos de combinación. Con respecto al uso de la invención en cuestión para productos de combinación, se entiende que una mezcla de fármaco dentro de una granulación actúa como un solo fármaco en una granulación desde el punto de vista de capacidad de separación de un segmento respecto de otro. En una modalidad preferida en la cual, por ejemplo, el Fármaco A se presenta en una cantidad terapéuticamente efectiva en un segmento superior, un segmento interno que carece de una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco se interpone entre dos segmentos externos (es decir, segmentos superior e inferior o superior e inferior) , y el Fármaco B se presenta en una cantidad terapéuticamente efectiva en un segmento inferior, entonces la invención puede ser útil en la situación en que la altura y especialmente la "altura efectiva" de dicho segmento interno es lo suficientemente grande para permitir que dicho segmento interno sirva como la región de ruptura de dicha tableta, substancialmente sin ruptura a través de cualquier segmento externo. Sin embargo, la técnica anterior es tal que la novedad para la invención en cuestión no requiere de altura mínima de dicho segmento interno si, en dicha tableta, todos los ingredientes de los elementos superior e inferior son físicamente y químicamente compatibles entre sí. En la situación especializada en la cual existe una incompatibilidad entre componentes de dichos segmentos externos, entonces la técnica anterior es tal que cualquier segmento de "separación" interno debe limitarse en altura al mínimo necesario para eliminar la presencia de cualquiera de dichas incompatibilidades, por razones tales como minimizar el tamaño de la tableta en total o a fin de minimizar el costo. En ese caso, la invención permanece como novedad en cualquiera de sus formas más preferidas, en las cuales se proporciona, con relación a una cantidad proporcionada únicamente para separar estratos incompatibles, como es sabido, una cantidad excesiva de dicho segmento de separación interno para permitir que se rompa. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. la es una sección transversal de una tableta más alta que amplia de frente hacia el lado de la tableta que tiene una incisión; La Fig. Ib es una sección transversal de la tableta de la Fig. la de frente hacia el lado de la tableta donde termina la incisión; Las Figs . 2a-b y 2c-d son vistas de la Fig. la y Fig. Ib, respectivamente, cuando las tabletas se han fracturado a través de la incisión. La Fig. 3 es una sección transversal de una tableta más alta que amplia que tiene dos segmentos, uno de los cuales es de aproximadamente tres cuartos la altura de la tableta . Las Figs. 4a-b son vistas de la Fig. 3 cuando la tableta se ha fracturado de manera transversal.

La Fig. 5 es una sección transversal de una tableta más alta que amplia que tiene cinco segmentos. Las Figs. 6a-b son vistas de la Fig. 5 cuando la tableta se ha fracturado a través de un segmento. Las Figs. 7a-c son vistas de la Fig. 5 cuando la tableta se ha fracturado eficazmente a través de dos segmentos en dos etapas, primero mediante ruptura de la tableta y después mediante ruptura de la tablette de la Fig. 6b. La Fig. 8 es una sección transversal de una tableta que tiene tres segmentos. La Fig. 9 s una vista en perspectiva externa de una tableta con .incisión que tiene tres segmentos. La Fig. 10 es una vista de superficie de medio cuadratín externa de una tableta que tiene tres segmentos y que tiene una banda alrededor de la ancho del segmento medio (interno) de la tableta que se extiende a los lados. La Fig. 11 es una vista de superficie de medio cuadratín externa de una tableta que tiene tres segmentos y cuyas perforaciones se han creado en el segmento medio. La Fig. 12 es una vista externa de una tableta con tres segmentos sobre el segmento medio de los cuales dos son líneas punteadas horizontales (transversales) que se aproximan . La Fig. 13 es una sección transversal de una tableta más amplia que alta con dos segmentos, uno de los cuales tiene una incisión profunda. Las Figs. 14a y 14b son vistas de la Fig. 12 cuando la tableta se ha fracturado en un ángulo vertical. La Fig. 15 es una sección transversal de una tableta con dos segmentos, uno de los cuales es substancialmente inactivo. La Fig. 16 es una vista en sección transversal de una tableta de tres segmentos, dos segmentos de los cuales son segmentos unitarios. Las Figs. 17a y 17b ilustran dos tablettes formadas mediante división de la tableta de la Fig. 16 a través de la parte superior de la incisión. La Fig. 18 es una vista en sección transversal de una tableta con tres segmentos, dos de los cuales son segmentos unitarios. La Fig. 19a es una vista en perspectiva externa de una tableta de tres segmentos con dos segmentos unitarios. La Fig. 19b es una vista externa de medio cuadratín de la misma tableta mostrada en la Fig. 19a. La Fig. 20 muestra una tableta con cuatro segmentos, dos de los cuales son segmentos unitarios. Las Figs. 21a y 21b son secciones transversales de cada tablette formada por la ruptura de la tableta de la Fig. 20 a través del segmento medio.

Las Figs. 22a y 22b demuestran las tablettes formadas mediante ruptura de la tablette de la Fig. 22, según se guia por la incisión. Todas las tabletas enteras arriba referidas comprenden al menos un segmento que intrínsecamente tiene una característica de liberación modificada. Las tabletas de la invención comprenden al menos dos segmentos composicionalmente diferentes. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todas las tabletas enteras, descritas y mostradas en la presente comprenden al menos un segmento que intrínsecamente tiene una característica de liberación modificada. La característica intrínseca de liberación modificada se refiere a la propiedad de liberación de la composición en sí, es decir, liberación modificada o controlada (en comparación con la liberación inmediata) del fármaco o fármacos de la composición, sin el uso de un dispositivo o composición, tal como un revestimiento o membrana o lo similar, que sea extrínseco a la composición del segmento para alterar o controlar dicha liberación. Las tabletas de la invención comprenderán al menos dos segmentos composicionalmente diferentes. Las tabletas de la invención se describen en la presente. Todos los segmentos que substancialmente carecen de actividad del fármaco son intrínsecamente de naturaleza de liberación inmediata. Por consiguiente, las tabletas son de liberación modificada o de naturaleza de liberación controlada debido a la composición de uno o más segmentos que se formulan de manera intencional para tener tal propiedad de liberación modificada. Las tabletas de la invención se producen preferentemente en una prensa de estrato, tal como una prensa de alta velocidad, de tres estratos o de cinco estratos, fabricada por Korsch AG de Alemania. Remington' s Pharmaceutical Sciences 20th Ed, Mack Publishing Co . , Easton, Pa. (2000), Capitulo 45, el cual se incorpora para referencia, describe las diversas técnicas utilizadas en la elaboración de tabletas comprimidas. Las tabletas de la invención se proponen básicamente para administración oral pero también pueden utilizarse para otras aplicaciones. Excepto para un excipiente que tiene propiedades adhesivas usadas dentro de un estrato o formulación de segmento, las tabletas de la invención no se forman usando un cemento, pegamento, adhesivo o lo similar, y preferentemente no tienen cubierta . Las tabletas se forman a partir de la compresión, por ejemplo, vertical, de al menos dos diferentes composiciones de formulación farmacéutica, por ejemplo, granulaciones, configuradas como estratos separados o segmentos de tableta; las tabletas más preferidas comprenden tres segmentos verticalmente colocados. Las modalidades de la invención en cuestión incluyen, pero sin limitarse, una tableta verticalmente comprimida que tiene una altura mayor que su ancho (una tableta "más alta que amplia") y una tableta segmentada, unitaria. Estas modalidades pueden comprender una marca de separación o incisión. Un estrato se produce mediante introducción de una cantidad de una granulación individual en un troquel de tabletas para llenar al menos una parte de troquel. Un estrato se considera presente si éste es la forma de una granulación no apisonada, apisonada o completamente comprimida . Como un ejemplo de un método de fabricación de una tableta preferida de la invención, primero, una granulación que contiene una dosis farmacológicamente eficaz de un fármaco entra al troquel y se apisona para formar un primer segmento. En segundo lugar, una granulación que carece de un fármaco (una "granulación inactiva") entra al troquel y se apisona. La granulación inactiva crea una parte de la tableta que puede identificarse y fracturarse a fin de que una parte del fármaco que contiene una concentración significativa del fármaco no se fracture. Por último, una segunda granulación que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco entra al troquel, se apisona opcionalmente y después la compresión final para formar un tercer segmento y aparece una tableta comprimida, final. Aunque uno o todos los segmentos pueden tener el ancho mayor que la altura, la tableta en total tiene una altura que excede su ancho. Las dimensiones adecuadas para tabletas de acuerdo con la invención son: altura: 6 a 24 mm; preferentemente 10 a 18 mm y más preferentemente desde 10 hasta 14 mm; ancho (en la dimensión más amplia del eje horizontal) : 2 a 16 mm; preferentemente 3 a 19 mm y más preferentemente 4 a 8 mm. Sin limitación, las dimensiones de la tableta pueden ser óptimas si la proporción de la altura respecto de la ancho se encuentra entre aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 3:1. Posterior a la formación de la tableta, opcionalmente puede colocarse una incisión en el lado de dicha tableta, preferentemente de manera transversal. De manera alternativa, después de la formación de la tableta, una linea impresa u otra forma de señal, tal como lineas punteadas, símbolos o perforaciones, puede colocarse sobre o en la superficie de la tableta, todo lo cual sirve al propósito de permitir la identificación de la región de ruptura deseada de dicha tableta desde el punto de vista de efectuar la separación exacta de las partes de una tableta que contiene dosis aisladas de fármaco. Pueden utilizarse otros medios para ayudar a la identificación de una región de ruptura de tableta potencialmente deseada, tal como el uso de colores contrastantes en diferentes segmentos. Adicionalmente, la tableta comprimida puede procesare aún más para proporcionar un revestimiento inerte, por ejemplo, una cápsula de gelatina o un saquito. Én uso, el revestimiento puede cortarse o retirarse de otro modo, tal como mediante separación por giro de una cápsula de gelatina convencional, retirando la tableta en la misma y dividiendo lá tableta según se describe en la presente para una modalidad no encapsulada. De manera alternativa, una marca de separación proporcionada en la cápsula o saco puede guiar a un usuario para dividir la tableta y su cubierta en un sitio designado con objeto de efectuar una división exacta de una tableta de la invención sujeto. El revestimiento puede ser ventajosamente útil para reducir o prevenir confusión en la parte del usuario paciente que observa una tableta segmentada o estratificada de la invención sujeto. En ciertas tabletas preferidas de la invención, un estrato (y la granulación a partir de la cual se deriva) no necesitará colocarse en la parte superior o debajo (por ejemplo, adjunto o contiguo a) un estrato (o granulación) substancialmente idéntico. En tal caso, un estrato dará origen al sub-tipo de segmento que es un segmento simple. El uso del término "segmento" permite que un segmento sea simple o compuesto. Debido a que las tabletas de la invención se han adaptado para fracturarse si y cuando se desee, se ha acuñado un término para los fragmentos importantes que resultan de dicha ruptura. Los inventores utilizan el término "tablette" en este aspecto. Un ejemplo de formación de tablette es el siguiente: se fractura una tableta farmacéutica, homogénea, de mono-estrato, de una sola incisión, estándar Dicha ruptura produce dos fragmentos importantes, cada uno de los cuales es llamado una tablette. Puede ocurrir cierto troceado y desmoronamiento, lo cual es preferentemente en cantidad menor. En las tabletas estratificadas, segmentadas de la invención, el utilizar la invención adecuadamente puede hacer ventajoso el colocar una incisión de manera transversal en un segmento, tal como un segmento interno, según puede realizarse con un instrumento tal como una lima. La ruptura exitosa de dicha tableta a través de dicha incisión dará como resultado dos tablettes, representando los dos fragmentos principales de la tableta y sin incluir fragmentos menores tales como disgregaciones o trozos. De las muchas tabletas que pueden producirse de acuerdo con la invención, un ejemplo de una tableta fabricada en una prensa de tabletas de múltiples estratos es: Una primer granulación que comprende que el fármaco A entre en un troquel en una primer estación de llenado; una segunda granulación que comprende excipientes inactivos que entran en la parte superior de dicha primer granulación en una segunda estación de llenado; una granulación substancialmente idéntica en composición y cantidad (peso) a dicha primer granulación que entra en una tercer estación de llenado. Después de la compresión final, dicha tableta se expulsa del troquel. Cada granulación, después de entrar por completo en el troquel y después de eso, forma un estrato o segmento del producto de tableta final. De manera ideal, en cualquiera de los procesos de manufactura empleados para formar una tableta de la invención sujeto, no hay mezcla de fármacos o excipientes de un segmento a otro. Sin embargo, en realidad, puede ocurrir la mezcla inadvertida, mínima, entre diferentes granulaciones en la formación de estratos. Por consiguiente, se espera cierta mezcla pero sin alterar la mejora en la materia de crear dosificación exacta de tabletas rompibles de la invención. Las diferentes granulaciones pueden ser de colores iguales o diferentes. Las granulaciones en húmedo se prefieren con frecuencia para limitar la transferencia de material de una granulación a otra. La compresión directa de polvo también es una técnica de manufactura preferida. Por convención en la presente, el término "segmentos" puede utilizarse en lugar de "estratos" en general al discutir las tabletas terminadas de la invención, por las razones que se explican a continuación. Además, por conveniencia de referencia y consistencia a través de esta especificación, la descripción en la presente puede referirse a los segmentos que comprenden o utilizan una "granulación" en particular. Tal término no se limita a la formación de gránulos, per se, como en un proceso de granulación en húmedo. Otras composiciones de la formulación, por ejemplo, mezclas homogéneas o mezclas usadas en formulaciones de matriz de compresión directa, perlas o glóbulos cubiertos o sin cubierta usados en tabletas comprimidas, o composiciones similares según se conocen bien en la materia y adecuadas para usarse en tecnologías de tabletas comprimidas, estratificadas, convencionales, pueden sustituirse fácilmente para tales "granulaciones" y se consideran dentro del alcance de la invención. Se propone expresamente que la invención en cuestión incluya cada una de estas tecnologías de formulación comprimible, alternativamente disponibles · y muy conocidas. Un segmento representa la totalidad de una parte contigua, substancialmente homogénea, de una tableta. Un segmento puede formarse de más de un estrato, sin embargo: si dos granulaciones substancialmente idénticas entraran al troquel de tabletas exitosamente, entrando la segunda directamente después y sobre la primera, tal como en dos estaciones de llenado sucesivas durante manufactura de tabletas a velocidad elevada, automatizada, entonces las dos granulaciones formarían cada uno un estrato separado después de entrar, pero cuando se comprimen, comprenderían un segmento. Por consiguiente, un segmento es una unidad básica de la manera en que las tabletas de la invención demuestran ser útiles. Sin embargo, si dos diferentes fármacos activos o sales diferentes del mismo fármaco activo se comprimieran uno sobre la parte superior del otro, formarían dos segmentos. Las granulaciones que comprenden el mismo fármaco activo pero con excipientes diferentes también formarían dos segmentos si una granulación se comprimiera sobre otra. Un segmento formado por una pluralidad de estratos que se forman a partir de granulaciones substancialmente idénticas es llamado un segmento compuesto. Los segmentos compuestos pueden probarse útiles en situaciones de cantidades relativamente grandes de una granulación inactiva, o granulación que contiene un fármaco o fármacos, . a fin de que puedan ocurrir dos o más rellenos consecutivos ("alimentaciones") de granulación substancialmente idéntica. Un estrato formado a partir de una granulación que tampoco se coloca sobre o debajo (es decir, no es adjunto y no es contiguo a) una granulación substancialmente idéntica es un segmento simple. Un segmento no compuesto es un segmento simple. Según se utiliza en la presente, cuando tales términos como "horizontal" ("transversal") y "vertical" se utilizan en relación con una tableta, se basan en la orientación espacial de la tableta a medida, y después de que, se produce en un troquel, pero antes del retiro o expulsión del troquel. Los métodos actuales de manufactura producen tabletas con una granulación que entra al troquel en la parte superior de otra, a fin de que las tabletas de la invención producidas de tal manera comprendan uno o más segmentos superiores (externos) , uno o más segmentos inferiores (externos), y opcionalmente uno o más segmentos intermedios (internos). Un segmento que no es un segmento superior o inferior (es decir, externo) se considera que es un segmento interno. En cualquier configuración de una tableta de acuerdo con la invención sujeto, las partes laterales de cualquier segmento externo o interno tienen una superficie externamente expuesta. Si granulaciones separadas se colocaran de manera secuencial en un troquel de manera horizontal (lado a lado) y no de manera vertical como es actualmente en la práctica, entonces las tabletas asi producidas se encontrarían dentro del alcance de la presente invención debido a que se produciría el mismo producto resultante por el proceso de compresión horizontal. Cuando, por ejemplo, la tableta de la Fig. 1 yace en una mesa plana, tenderá a yacer por longitud en ángulos rectos respecto a la manera en la cual se forma en el troquel, a fin de que si los tres segmentos fueran todos de diferente color, entonces los segmentos parecerían instalarse no de manea vertical (uno sobre la parte superior de otro) sino más bien de manera horizontal (de lado a lado) . Para consistencia de terminología, tales segmentos no se consideran en la presente que se coloquen de manera vertical sobre la parte superior unos de otros. Las tabletas de la invención preferentemente son sin cubierta, pero pueden cubrirse con cubiertas convencionales para propósitos estéticos o funcionales u otros. Sin embargo, estas cubiertas no se consideran como un "estrato" o "segmento" de las tabletas de la invención sujeto. Estas cubiertas no alteran significativamente la cinética de liberación del fármaco o fármacos de las tabletas de la invención. Los términos "agente activo", "fármaco", "fármaco activo", "agente farmacéutico activo" y "agente farmacológicamente activo" son intercambiables e incluyen, sin limitación, compuestos farmacéuticos de prescripción y no prescripción, así como también dosis farmacológicamente efectivos de vitaminas, cofactores y lo similar. Las substancias tales como provisiones, vitaminas en cantidades de "ingesta diaria recomendada" y lo similar no se consideran "fármacos" en la presente. El término "cantidad no detectable" significa que cuando se usan técnicas analíticas convencionales, tales como cromatografía liquida de alto desempeño (HPLC) , formación de imágenes por resonancia magnética nuclear (NMRI) y lo similar, la presencia de un compuesto activo no puede identificarse. El término "cantidad farmacológicamente ineficaz" significa una cantidad de un fármaco o fármacos que tienen o no efecto farmacológico mesurable. Debido a las condiciones bajo las cuales se operan equipo automatizado de formación de tabletas de alta velocidad, la mezcla de diferentes granulaciones puede ocurrir durante formación de tabletas, lo cual puede originar que material, tal como substancia de fármaco, presente en una granulación, aparezca en un estrato o segmento donde no se intentaba colocar. El término "segmento relativamente inactivo" se refiere a un segmento que ya sea contiene una cantidad no detectable de cualquier fármaco o contiene una concentración disminuida de cualquier fármaco o fármacos contenidos en otro segmento o segmentos en una cantidad farmacológicamente efectiva. El término "concentración disminuida" significa que la concentración de un fármaco o fármacos en dicho segmento relativamente inactivo no es mayor del 80% de dicho fármaco o fármacos en otro segmento, más preferentemente no más del 20% de dicha otra concentración de fármaco o fármacos del segmento; más preferentemente dicha proporción no es mayor de 5%, sin embargo. La concentración de un fármaco o fármacos en un segmento significa, en la presente, la proporción, sobre una base de peso a peso, del fármaco o fármacos en dicho segmento respecto del peso total de dicho segmento, el cual incluye dicho fármaco o fármacos y excipientes inactivos. Las tabletas de la invención se fracturan preferentemente de manera transversal con objeto de llevar a cabo sus beneficios o ventajas. Pueden fracturarse de maneras estándares, de acuerdo con la invención, tal como mediante la aplicación de fuerza manual (o "a mano" según se entiende comúnmente el término) para originar que la tableta se fracture en una ubicación deseada o mediante uso de un instrumento, tal como un borde de corte, a fin de aplicar fuerza directamente a una marca de separación proporcionada en una región de ruptura deseada. Las marcas de separación se proponen guiar la ruptura de tableta opcional en la manera usual que es muy conocida con incisiones, a fin de que, si se desea ruptura de la tableta, puede aplicarse fuerza para romper la tableta en o cerca de la marca de separación en una dirección que es substancialmente perpendicular a la superficie sobre la cual se desea que se inicie esa ruptura de la tableta. La tableta de acuerdo con la invención puede fracturarse ya sea mediante aplicación de fuerza manual o mediante un instrumento tal como un borde de corte directamente en la marca de separación o en otras áreas de la tableta, tal como los segmentos externos, a fin de originar que la tableta se rompa en o cerca de la marca de separación y en la dirección de la marca de separación. La marca o marcas de separación pueden comprender uno o más de los siguientes: (a) una incisión en un lado en donde dicha incisión no se orienta de manera vertical; (b) señales en al menos un lado o superficie lateral de la tableta que indiquen o localicen una región de ruptura deseada de dicha tableta; (c) una banda que se localiza en un segmento o en una interfase de dos segmentos; o (d) un segmento interno de dicha tableta en la cual un primer segmento inferior y un segundo segmento superior tienen el mismo color y contienen ya sea el mismo fármaco en una cantidad farmacológicamente efectiva o ambos carecen de una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco, y el tercer segmento interno o interpuesto que tiene un color diferente de dicho primer segmento y tiene ya sea el mismo fármaco que dicho primer segmento cuando dicho primer segmento tiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco o no tiene cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco cuando dicho primer segmento carece de una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco.

Los ejemplos de modalidades especificas de la invención se describen mejor con relación a los dibujos. Los dibujos ilustran vistas en corte transversal, verticales, de tabletas y tablettes de la invención. Las tabletas se ilustran como si se encontraran en el troquel, a fin de que la parte superior de la tableta según se orienta en la página, corresponda con la parte superior de la tableta en el troquel. En otras palabras, el segmento superior de la tableta según se observa contiene la última granulación por entrar al troquel. Las tablettes se ilustran como si se hubieran encontrado en el troquel antes de que se separaran de la tableta intacta. Las áreas sombreadas representan segmentos derivados de granulaciones activas, es decir, aquellas que contienen un fármaco; las áreas claras (planas) representan segmentos derivados de granulaciones inactivas, es decir, aquellas formuladas sin fármaco activo. "Vistas frontales" se refiere a una vista en sección transversal de una tableta que tiene un plano geométrico teórico pasado a través de la tableta con relación a un lado que se designa arbitrariamente como el frente. Las figuras etiquetadas como "vista lateral", las cuales también tienen una "vista frontal" correspondiente, se toman como una sección transversal a través de la tableta entera desde el lado derecho de una vista frontal, es decir, una vista lateral es una sección transversal que se toma al pasar un plano a través del eje vertical de la tableta entera en un ángulo de 90° respecto a la vista frontal de la sección transversal. Cada vista frontal representa una sección transversal esquemática que pasa a través del punto medio de la sección transversal horizontal según se mide desde el frente de la tableta hacia la parte posterior de la tableta o tablette. La vista frontal también es paralela al eje principal de la tableta (por ejemplo, para una tableta con una sección transversal, rectangular (pero no cuadrada) , el lado más largo del perímetro es paralelo con el plano que ilustra la vista frontal en sección transversal) . Ese plano se localiza a la mitad entre las superficies frontal y posterior de dicha tableta. Las vistas laterales de las Figs. Ib y 2c-d se toman desde un plano verticalmente orientado que pasa a través del punto medio de la dimensión transversal más larga (es decir, la ancho) , y de este modo se localiza en y perpendicular al punto medio en la vista frontal. Los dibujos son de tabletas que tienen una sección transversal rectangular pero no horizontal cuadrada en el punto medio vertical de la tableta. Los segmentos que contienen cantidades farmacológicamente activas de un fármaco o fármaco se muestran con doble raya; los segmentos farmacológicamente inefectivos se muestran planos (claros, sin doble raya ni punteado) . Para consistencia, las tablettes se ilustran en la misma orientación que las tabletas a partir de las cuales se forman, aunque las tablettes se crean después de la expulsión de la tableta del troquel. Las lineas punteadas en las tabletas ilustradas en las figuras pueden representar marcas impresas u otras señales, o incisiones que se presentan sobre o en la superficie de la tableta y, si representan una incisión, dicha incisión no se extiende de manera profunda lo suficiente en la tableta para aparecer en la vista frontal de sección transversal. Las lineas punteadas transversales que reflejan incisiones mostradas en las Figuras implican nula intención de limitar la profundidad de incisión alguna de las tabletas de la invención. Las lineas punteadas horizontales en las vistas frontales que representan las incisiones superficiales son esquemáticas y o representan necesariamente la extensión vertical completa de una incisión, marca impresa o lo similar. Las tablettes se ilustran con superficies fracturadas según se indica por un patrón dentado. Tal ilustración dentada es esquemática y no intenta representar el patrón real de ruptura de una tableta (o tablette) , lo cual conduce con frecuencia a formas irregulares incluso si dicha tableta se fractura a través de una incisión. Las marcas de separación en las tabletas ilustradas en las Figuras se ilustran como incisiones que se presentan sobre o en la superficie de la tableta y que no se extienden lo suficientemente profundo en la tableta para aparecer en las vistas frontales que se ilustran en los dibujos como lineas punteadas para reflejar la ubicación de dichas incisiones sobre o en la superficie de la tableta (no mostrada) . Debe entenderse que la profundidad de una marca de separación u otra incisión puede ser más profunda que una mitad de la sección transversal más amplia de la tableta en una modalidad particular, y de este modo, las lineas punteadas transversales que reflejan incisiones que son marcas de separación mostradas en las Figuras, no implican intención alguna de limitar la profundidad de cualquier incisión de las tabletas de la invención. De manera similar, las tabletas mostradas que contienen incisiones no limitan el ancho o extensión de dichas incisiones. Las lineas punteadas horizontales en las vistas frontales que representan las incisiones superficiales son esquemáticas y no necesariamente representan la extensión vertical completa de la incisión. (Perforaciones o incisiones discontinuas a través del ancho o profundidad de las tabletas no se ilustran en la presente, sino que permanecen dentro del alcance de la invención, ya que existen otras marcas o cambios físicos en la tableta que crean una marca de separación) . Cualquier incisión o señal impresa que sirva como marca de separación es para conveniencia en la presente, suponiendo que se encuentre en la superficie frontal de la tableta, lo cual se elige de manera arbitraria a partir de una superficie orientada de manera vertical de las tabletas. La "vista lateral" de una tableta es una vista en sección transversal de la tableta girada 90 grados desde la vista frontal, y se muestra en la Fig. 2c y 2d. Ninguna dimensión de las marcas de separación se limita por su ilustración como lineas punteadas en figura alguna . Las tabletas de la invención se describen en la presente con mayor detalle que arriba. Todos los segmentos que carecen substancialmente de actividad de fármaco son intrínsecamente de naturaleza de liberación inmediata. Por consiguiente, las tabletas son de naturaleza de liberación modificada o de liberación controlada debido a la composición del uno o más segmentos que se formulan intencionalmente para tener tal calidad. Las Figuras la y Ib ilustran una tableta con segmento superior 40 y segmento inferior 44, substancialmente idénticos de manera composicional . En una modalidad preferida, una formulación de liberación controlada de una sal de metropolol se presenta en cada segmento. El segmento interno 42 contiene cantidades residuales del fármaco que se presenta en una cantidad terapéuticamente efectiva en cada uno de los segmentos 40 y 44; en una modalidad preferida, dicho fármaco comprende partículas cubiertas de metoprolol. Las interfases 46 y 48 representan regiones en las cuales la parte superior del segmento 42 y la parte inferior del segmento 42 se adjuntan respectivamente al segmento superior 40 y segmento inferior 44. Las interfases curvas resultan del perfil del punzón de tableta superior que se curva. La incisión 52 se ilustra en la Fig. Ib. La linea punteada 50 en la Fig. la es un reflejo de la incisión 52 en la superficie de la tableta (no mostrada) , que no penetra la mitad del recorrido a través del eje transversal más corto de la tableta. Las Figs. 2a-d ilustran tablettes formadas a partir de ruptura de la tableta de las Figs. la y Ib a través de la incisión 52. El segmento interno 42 de la Fig. la ya no existe como un segmento intacto. La tablette superior de las Figs. la y le contiene el segmento 80 que se adjunta al segmento superior intacto 40 y la tablette inferior contiene el segmento 82 y el segmento intacto 44. La ruptura de la tableta de la Fig. la y Ib a través de la incisión colocada en el segmento 42 es claramente más fácil que la ruptura de la tableta a través de su dimensión vertical, lo cual se encuentra actualmente en práctica con tabletas estratificadas de incisión (segmentada) , aunque debe observarse que la práctica actual y limitada de tabletas estratificadas con incisión involucra, probablemente de manera exclusiva, tabletas que son más altas que amplias. El hecho de que, durante medios preferidos de ruptura de dicha tableta, no se haga ruptura en las partes de la tableta donde el fármaco activo se ha colocado, proporciona la ruptura excepcionalmente exacta con relación al fármaco o fármacos activos contenidos en la tableta. La Fig. 3 demuestra una tableta de dos segmentos, formado cada segmento a partir de una granulación que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de medicación. En una modalidad preferida, las partículas cubiertas de verapamil que crean una liberación controlada de dicho fármaco comprenden el segmento superior 124 y una granulación de verapamil de liberación inmediata comprende el segmento inferior 126. El segmento superior (externo) 124 es mayor que el segmento inferior (externo) 126. La inferíase 128 indica una región (inferíase) en la cual dichos segmentos son contiguos. Una marca impresa sobre la superficie externa de la tableta (no mostrada) indica un punto de ruptura potencial, como se indica por la ubicación de la flecha 130 que refleja la posición de dicha marca impresa en la superficie. Los dos segmentos 124 y 126 también tienen diferentes colores; sin embargo, permitiendo aún más la identificación de cuál parte de la tableta contiene qué segmento . Las Figs. 4a y 4b ilustran las dos tablettes formadas mediante ruptura de la tableta de la Fig. 3 aunque no son dirigidas por la marca impresa, según se indica por la flecha 130. La tablette de la Fig. 4a consiste en el segmento 118, el cual representa el volumen del segmento 124 de la Fig. 3. La tablette ilustrada en la Fig. 4b contiene el segmento 112 en una forma intacta y el segmento 120, el cual representa una porción menor que la mitad del segmento 124 de la Fig. 3. La interfase 116 indica una región en la cual son contiguos dichos segmentos. La curvatura de la interfase 116 se debe al perfil del punzón de la tableta superior . La Fig. 5 ilustra una tableta más alargada que aquellas previamente demostradas. Dicha tableta se adapta, incluso más que las otras, para facilidad de ruptura a través de un segmento. El segmento superior 600 está provisto con una cantidad terapéutica de un fármaco; el segmento interno punteado 604 está provisto con una cantidad terapéutica de un fármaco diferente y el segmento inferior 608 está provisto con una cantidad terapéutica de un fármaco diferente de aquel encontrado en una cantidad terapéutica en segmentos 600 y 604. Los segmentos internos (planos) 602 y 606 contienen cantidades farmacológicamente efectivos de cada uno de los tres fármacos encontrados en la tableta, aunque en modalidades menos preferidas, la mezcla inadvertida de las tres diferentes granulaciones es suficiente para producir una dosis farmacológicamente eficaz aunque no terapéuticamente eficaz de un fármaco o fármacos. En todavía una modalidad diferente, el segmento 604 está provisto con una cantidad terapéutica de una vitamina tal como ácido folleo; y además, en una modalidad menos preferida, el segmento 606 también puede estar provisto con una cantidad terapéutica de un fármaco también. Las interfases 610, 612, 614 y 616 representan las regiones en las cuales se unen dos segmentos continuos. La tableta de la Fig. 5 está provista con un color diferente para cada segmento, aunque no existe requisito de esta diferenciación de color por segmento para las tabletas de la invención. Aunque no existe incisión ni señal en la superficie, el esquema de color es tal que la atención de una persona puede dirigirse para aplicar fuerza a fin de romper la tableta a través del segmento 602 a fin de crear las tablettes ilustradas en las Figs . 6a y 6b. La Fig. 6a ilustra la tablette de menor tamaño creada mediante ruptura de la tableta de la Fig. 5 a través del segmento 602 en una manera transversal. El segmento 620 se ha creado por dicha ruptura y el segmento 602 de la Fig. 5 ya no existe como un segmento intacto. La Fig. 6b ilustra la tablette de mayor tamaño creada por dicha ruptura de la tableta de la Fig. 5. Se ha creado el nuevo segmento superior 622. El segmento 608 de la tableta de la Fig. 5 comprende un agente farmacéutico de liberación modificada, seleccionado a partir de aquellos muy conocidos en la materia. No existe limitación de las proporciones de los cinco segmentos de dicha tableta con relación a las dimensiones de la tableta entera. Las Figs. 7a-c ilustran tres tablettes creadas por la ruptura posterior de la tablette de la Fig. 6b. El nuevo segmento 630 y el segmento 632 se han creado y el segmento 606 ya no existe como un segmento intacto. Suponiendo un entremezclado mínimo a nulo entre los materiales que forman cada segmento de la tableta de la Fig. 5 y suponiendo que el segmento 632 de la Fig. 7c se encuentra substancialmente libre de cualquier fármaco activo, la tablette de la Fig. 7c representa una novedosa forma de dosis de liberación modificada, en parte, ya que consiste en un producto de liberación modificada que se une en un segmento a un segmento substancialmente inactivo de liberación inmediata. La Fig. 8 es una vista en sección transversal de una tableta con tres segmentos. La Fig. 9 es una vista en perspectiva de una tableta de la invención que muestra la incisión 701 como una marca de separación sobre una superficie frontal y segmento activo superior (que contiene fármaco) 702; segmento farmacológicamente inactivo medio 704 (sin cantidad farmacológicamente efectiva de un fármaco) y segmento activo inferior 706. Cuando la tableta se fractura a través de la incisión 701, el segmento superior y el segmento inferior permanecerán intactos. Los segmentos 702 y 706 contienen cada uno una formulación en perlas de liberación controlada, composicionalmente idéntica, de verapamil más hidroclorotiazida de liberación inmediata ("HCTZ") . Las cantidades farmacéuticamente inefectivos de verapamil y HCTZ se encuentran en el segmento 704. La Fig. 10 es una vista frontal de una tableta de la invención que muestra una banda de gelatina 901. Las técnicas tales como aquellas usadas para cápsulas de banda, según se expone en la E.U. 4, 922, 682, la cual se incorpora para referencia, pueden modificarse para proporcionar una banda en la elaboración de tabletas de acuerdo con la invención. Los segmentos 902 y 906 son distintos de manera composicional y contienen diferentes volúmenes de material. El segmento inferior 906 comprende cloruro de potasio en una formulación matriz; el segmento superior 902 comprende una composición de liberación inmediata de clortalidona . El segmento medio (interno) 903 contiene pequeñas cantidades de clortalidona pero no en una cantidad farmacéuticamente eficaz . La Fig. 11 muestra una serie de perforaciones 100 que pueden hacerse en la superficie de una tableta a fin de formar una marca de separación de acuerdo con la invención, Estas perforaciones pueden formarse, por ejemplo, mediante perforación mecánica o por láser de orificios de 1-2 mm que se extienden hacia la superficie hasta una profundidad de 1-2 mm. Los segmentos punteados, superior e inferior, 802 y 804, contienen una preparación de pentoxifilina de liberación modificada. Un segmento medio no numerado que contiene perforaciones 100 comprende excipientes inactivos. La Fig. 11 muestra una serie de perforaciones 100 que pueden elaborarse en la superficie de una tableta para formar una marca de separación de acurdo con la invención. Estas perforaciones pueden formarse, por ejemplo, mediante perforación mecánica o por láser de orificios de 1-2 mm diámetro que se extienden en la superficie hasta una profundidad de 1-2 mm. Los segmentos punteados, superior e inferior, 802 y 804, contienen una preparación de pentoxifilina de liberación modificada. Un segmento medio no numerado que contiene perforaciones 100 comprende excipientes inactivos . La Fig. 12 muestra una vista frontal de una tableta de acuerdo con la invención que tiene dos lineas punteadas impresas que sirven como una marca de separación de acuerdo con la invención. El segmento medio 808 comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido fólico y vitamina B12. El segmento inferior 810 comprende perlas de liberación controlada de una sal de metoprolol en una cantidad terapéutica y el segmento superior 806 comprende una cantidad terapéutica de amlodipina. Las cantidades sub-terapéuticas de los siguientes fármacos se encuentran en los siguientes segmentos; ácido fólico y vitamina B12 en segmentos 806 y 810, metropolol en segmentos 806 y 808 y amlodipina en 808 y 810. La Fig. 13 ilustra una tableta de liberación inmediata con una incisión 316 que se extiende aproximadamente 90% a través del segmento inferior 312. El segmento superior 310 permite la estabilidad estructural de la tableta a pesar de la incisión profunda 316. En esta tableta, ninguna dosis farmacológicamente eficaz del fármaco presente en el segmento 312 se presenta en el segmento 310. En otra modalidad preferida, el segmento 310 puede contener un fármaco diferente que se presenta en el segmento 312, preferentemente en una cantidad farmacológicamente efectiva. En una modalidad menos preferida, el segmento 310 contiene una cantidad farmacológicamente efectiva del fármaco o fármacos presentes en el segmento 312, pero en una concentración disminuida con relación a los excipientes en cada segmento. La interfase 318 se presenta. En esta tableta, se presenta un fármaco activo en una composición con características de liberación modificadas en una cantidad terapéutica en el segmento 312, y el segmento 310 carece de una cantidad terapéutica del mismo o de cualquier otro fármaco. Sin embargo, la novedad en diseño de la tableta permanecería aunque el segmento 310 estuviera provisto con fármacos tales como una cantidad farmacéuticamente efectiva o terapéuticamente eficaz de un fármaco diferente. La novedad también se presentaría, por ejemplo, si la composición de liberación modificada se presentara en una cantidad terapéuticamente efectiva en el segmento sin incisión 310 y una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de un fármaco diferente de liberación inmediata se presentara en el segmento con incisión 316. La ruptura de la tableta de la Fig. 13 puede dar dos tablettes, como se muestra en las Figs. 14a y 14b, aunque no se propone limitación alguna respecto a la dirección de ruptura de la tableta. El segmento enormemente inactivo 310 de la Fig. 1 se ha dividido en dos segmentos, 700 en la tablette de menor tamaño como se muestra en la Fig. 2a y 702 en la tablette de mayor tamaño de la Fig. 2b. Aunque la ruptura demostrada se aleja de lo vertical, es claro que la cantidad de fármaco en segmentos nuevos 314 y 315 creada a partir del segmento 312 de la Fig. 1 es similar. Se crean dos nuevos segmentos, 706 en la Fig. 2b y 704 en la Fig. 2a, por dicha creación de las dos tablettes. Nuevas interfases 708 y 710 yacen en las regiones en las cuales se unen los segmentos 702 y 706, y 700 y 704, respectivamente. La Fig. 15 ilustra una tableta de dos segmentos. En esta tableta, el segmento inferior (de la parte de abajo) 324 contiene un fármaco diferente de aquel contenido en la parte superior (de arriba) 322. La incisión 328 penetra el segmento 324. La interfase 326 se presenta en la región en la cual se encuentran los segmentos 322 y 324. La tableta de la Fig. 8 no es una tableta más alta que amplia. La Fig. 8 ilustra un esquema de una tableta de la técnica anterior de tabletas de bicapa. Uno puede apreciar fácilmente la dificultad inherente en el intento por fracturar una tableta, tal como la tableta de la Fig. 8 de manera horizontal, a través de solo un segmento o, de manera análoga, una tableta similar a la de la Fig. 8, pero que, además, esté provista con, por ejemplo, un segmento por debajo del segmento 324. La Fig. 16 ilustra una tableta que contiene segmentos unitarios 272 y 274 en una vista frontal de sección transversal, vertical. Ambos dichos segmentos unitarios que se unen en el mismo frente (superficie) del segmento 270, el cual se forma de una sola granulación y debido a la mezcla de granulaciones, contiene una cantidad mínima del fármaco que se presenta en segmentos 272 y 274. Las interfases 276 y 278 representan las regiones en las cuales el segmento 270 se une a los segmentos 272 y 274, respectivamente. La incisión 280 penetra el segmento 270 y también representa el espacio entre los segmentos 272 y 274. Los segmentos unitarios 272 y 274 contienen una composición de liberación modificada de un farmacéutico. El segmento 270 se forma a partir de excipientes inactivos que no afectan la velocidad de liberación de dicho farmacéutico a partir de la tableta.

Las Figs. 17a y 17b ilustran las dos tablettes creadas por ruptura de la tableta de la Fig. 16 a través del segmento 270. En la Fig. 17a, el segmento 302 representa esa parte del segmento 270 que se une al segmento intacto 274. La interfase 278 representa la región en la cual se encuentran los segmentos 302 y 274. En la Fig. 17b, la interfase 276 representa la región en la cual se encuentran los segmentos 304 y 272. La incisión 280 y el segmento 270 de la Fig. 16 no se considera que existan una vez que se forman las tablettes. Cada tablette de las Figs. 17a y 172 contiene masa substancialmente equivalente que supone que la incisión 280 de la Fig. 16 es una incisión de bisección con relación al estrato que se dividió en la creación de segmentos 272 y 274. Las tabletas de la naturaleza de aquellas de la Fig. 16 pueden contener en los segmentos unitarios una mezcla de fármacos o, como en la Fig. 1, un fármaco. Además, la granulación que forma el segmento 270 de la Fig. 16 puede estar provista con un fármaco que es el mismo o diferente de aquel del estrato dividido. En tal caso, seria preferible que dicho fármaco proporcionado en el estrato superior (segmento) tuviera un efecto terapéutico y perfil de efectos secundarios que no fueran muy sensibles a la exactitud de subdivisión de una dosis. Además, no existe limitación alguna respecto a la presencia de uno o más segmentos adicionales creados superiores a (es decir, encima de) el segmento 270, o la composición como tal. También, aunque menos probablemente, podría haber otro conjunto de segmentos unitarios diferentes inferiores a (es decir, debajo de) a los segmentos 272 y 274. La Fig. 18 ilustra una tableta en una vista de sección transversal que es similar a la ilustrada en la Fig. 13, pero la tableta de la Fig. 18 tiene una incisión 300 que se extiende más profundamente en el segmento no unitario 290 que la incisión 280 de la Fig. 13. Un método preferido para la producción de la incisión 300 es usar la técnica de estampado y manufactura usada para la tableta de la Fig. 13 y después el retiro, tal como con una lima, de material del segmento 290. De manera alternativa, el estampado del tamaño y forma adecuados puede ser capaz de utilizarse para crear la incisión 300 de manera directa. La tableta de la Fig. 18 contiene segmentos unitarios 292 Y 294. Las interfases 296 y 298 se presentan entre segmentos 292 y 290, y 294 y 290, respectivamente . La Fig. 19a ilustra una vista externa de una tableta que contiene segmentos unitarios 604a y 606a que se encuentran en la parte inferior de la tableta. En esta tableta, la incisión 610a penetra en el segmento no unitario, superior, claro, 608a. La interfase 602a representa la región en la cual el segmento 608 se encuentra con el segmento 604a. La interfase 612a representa la región en la cual el segmento 606a se encuentra con el segmento 608a. La Fig. 19b ilustra la misma tableta ilustrada en la Fig. 19a. Esta sección transversal vertical se toma de manera perpendicular a través de la incisión 610a, la cual ocupa el diámetro de la sección transversal circular de la tableta. Los segmentos unitarios de las tabletas de las Figs. 19a y 19b comprenden cantidades terapéuticas de diltiazem en perlas que producen liberación controlada de diltiazem para durar al menos doce horas en efecto terapéutico. El segmento 608a no tiene una cantidad terapéuticamente efectiva de fármaco alguno. La Fig. 20 ilustra una tableta que contiene cuatro segmentos. Los segmentos unitarios 6 y 8, como con todos los segmentos unitarios, no son contiguos entre si. La incisión 10 penetra en el segmento 4. El segmento 4 es un segmento compuesto formado a partir de granulaciones inactivas substancialmente composicionalmente idénticas, agregadas de manera secuencial con características de liberación inmediata. El segmento superior 2 contiene una cantidad terapéutica de un fármaco que difiere del fármaco que se presenta en una cantidad terapéutica en los segmentos 6 y 8. La línea punteada 12 refleja una incisión superficial que pasa transversalmente a través del segmento 4. Una dimensión horizontal preferida para la tableta de la Fig. 20 es de 12- 18 mm, pero dicha dimensión no es limitada. La interfase 14 ilustra dónde son contiguos los segmentos 2 y 4. Las interfases 15 y 16 ilustran dónde se unen, respectivamente, los segmentos 6 y 8 al segmento 4. El segmento 4 contiene cantidades terapéuticamente insignificantes de los fármacos encontrados en los segmentos 6 y 2. La tableta de la Fig. 20 puede fracturarse de manera útil de dos maneras. Una manera es verticalmente a través de la incisión 10 en la dirección del segmento 2; tal ruptura no utilizaría la incisión reflejada por la línea punteada 12, sino que daría una dosis de la mitad del fármaco encontrado en los segmentos 6 y 8, aunque probablemente no daría una mitad precisa del fármaco encontrado en el segmento 2, debido a dificultades con la ruptura de tabletas con incisión, como se documentaba en los Antecedentes de la Invención, arriba: El resultado de otra manera de romper dicha tableta se ilustra de manera esquemática en las Figs. 21a y 21b. Las dimensiones relativas de los segmentos en la tableta de la Fig. 20 no son limitadas. En dicha tableta, una formulación de liberación inmediata de candesartan se presenta en el segmento superior, el segmento medio carece de actividad farmacológica y los segmentos unitarios comprenden metoprolol de liberación prolongada. La Fig. 21a muestra una tablette formada a partir de la ruptura de la tableta de la Fig. 5 a través de la incisión horizontal reflejada por la linea punteada 12. Como con otras tablettes ilustradas en la presente, no se supone que la ruptura sea uniforme, sino que las tablettes se ilustran a fin de que la ruptura se contenga substancialmente dentro del segmento 12, es decir, un segmento interpuesto entre el segmento superior 2 y los segmentos inferiores 6 y 8 en la tableta de la Fig. 5. La tablette de la Fig. 21a demuestra que el segmento 2 se encuentra intacto, como la inferíase 14. El segmento 3 se forma por la parte de segmento terapéuticamente inactivo 4 de la tableta de la Fig. 5 que permanece contiguo al segmento 2. La tablette de la Fig. 21b ilustra segmentos 6 y 8, e interfases 15 y 16, como sin cambios de la tableta de la Fig. 5. El segmento 7 es 1 parte del segmento 4 de la Fig. 5 que se vuelve parte de la tablette de la Fig. 6b. Una tableta más amplia que alta con un segmento medio, inactivo, relativamente grande, según se ilustra en la Fig. 20, demuestra que la invención de una tableta con un segmento fracturable inactivo no requiere que la tableta sea más alta que su ancho. Además, una vista inferior externa que mira hacia los segmentos unitarios de la Fig. 20 o la Fig. 21b no se muestra, pero si lo hiciera, podría demostrar que la invención de segmentos unitarios podría permitir fácilmente la trisección o cuadrisección .

Otra modalidad preferida de la invención utiliza una variación de lo anterior, por ejemplo: Una primer granulación que comprende hidroclorotiazida (HCTZ) entra al troquel, seguida por una granulación inactiva que entra al troquel dos veces, seguida en la cuarta y estación final de llenado por una granulación de liberación controlada que comprende metoprolol (un bloqueador beta) . Después de la compresión final, se ha creado una tableta que consiste en tres segmentos (formados a partir de cuatro estratos). El segmento simple formado a partir de la primer granulación es el estrato inferior, los estratos formados a partir de excipientes inactivos son los dos estratos internos y en conjunto, después de la formación de la tableta, . conforman el segmento de compuesto intermedio (interno), y la granulación final comprende el estrato superior, el cual después de la compresión final denota el segmento superior, el cual es un segmento simple según se define en la presente. De este modo, todas las dimensiones e indicaciones en la presente se refieren al método de manufactura de la tableta. Esta tableta preferentemente más alta que amplia puede contener cierta cantidad de HCTZ en los segmentos superior y medio, y puede contener cierta cantidad de metoprolol en los segmentos inferior y medio. Después de fracturar la tableta de metoprolol/hidroclorotiazida (HCTZ) de liberación extendida, totalmente a través del segmento medio, se forman dos tablettes. Una tablette contiene básicamente la cantidad completa, terapéuticamente eficaz de HCTZ y puede contener cierta cantidad, preferentemente una cantidad residual, de metoprolol; la otra contiene básicamente la cantidad completa de metoprolol y puede contener cierta cantidad, preferentemente una cantidad residual, de HCTZ, más cierta cantidad de dicho segmento medio. Los beneficios terapéuticos importantes en términos de ajuste de dosis, el manejo de efectos secundarios y lo similar se obtienen a partir del diseño de tableta anterior y la habilidad opcional para crear substancialmente por completo dos forma de dosis individuales a partir del producto de combinación. Como lo demuestra la Fig. 8, el ensanchamiento o biselado del punzón superior comúnmente originan que las partes periféricas de cualquier segmento diferente del segmento ínfimo, se extiendan por debajo del nivel de la parte central de ese segmento. Con objeto de llevar a cabo por completo el beneficio de un "segmento de separación" por la invención, es óptimo que un plano transversal sea capaz de colocarse entre la parte ínfima de un segmento colocado de manera superior y la parte más elevada de un segmento colocado de manera inferior, y , pasando dicho plano entre un segmento preferentemente farmacológicamente inactivo, interpuesto. La distancia vertical entre la parte ínfima de un segmento colocado de manera superior y la parte más elevada de un segmento colocado de manera inferior se denota en la presente como la altura efectiva H, la cual es menor que la altura HT del segmento medio en la Fig. 8 debido a ensanchamiento del punzón superior. En general, la medición será desde la altura vertical de la parte inferior de la tableta hasta el plano arrastrado de manera horizontal desde la periferia del segmento mayor, debido al ensanchamiento o biselado de tal segmento, y desde la altura vertical de la parte inferior de la tableta hasta el centro del segmento inferior . La altura efectiva en el caso de biselado o ensanchamiento de los segmentos, según se refleja fácilmente en la forma de la parte superior de la tableta, es siempre menor a la altura de la separación o segmento interpuesto a través del cual se intenta que ocurra la ruptura. La altura de un segmento interpuesto es la distancia vertical desde su punto más elevado hasta el punto más elevado del segmento contiguo, superiormente expuesto. En el caso de separa segmentos interpuestos, la técnica anterior limita la altura hasta aproximadamente 1 mm para tabletas farmacéuticas de liberación inmediata. La altura efectiva H se ha limitado a menos de aquella para las tabletas farmacéuticas de liberación inmediata. Otra modalidad de la invención en cuestión comprende una tableta de bicapa y preferentemente comprende segmentos unitarios. La producción puede involucrar primero, permitir una granulación que contenga fármaco activo en un troquel que tiene un punzón inferior, estampado, a fin de que dicha granulación forme un estrato no dividido, indentado desde abajo por dicho estampado. Dicho estampado no se limita en su patrón. Después del estampado opcional y preferido, una granulación inactiva entra al troquel y, después de pre-compresión óptima, se forma una tableta mediante compresión final de fuerza completa. Esta compresión empuja al primer estrato inferior casi hasta el nivel del aspecto más superior del estampado, a fin de que pueda producirse una incisión especialmente profunda. Cada granulación, después de entrar en el troquel, forma un estrato. Después de una compresión de la tableta, cada estrato puede también ser referido como un segmento de la tableta. Excepto por la mezcla inadvertida entre granulaciones, el segmento superior es inactivo, a fin de que la ruptura de la tableta pueda ocurrir substancialmente a través del segmento inactivo, proporcionando asi la mejora substancial sobre los métodos existentes para la incisión de tabletas desde el punto de vista de exactitud en la subdivisión de una dosis. Menos preferentemente, la segunda granulación podría contener una cantidad diluida del ingrediente activo o ingredientes que comprenden dicha primer granulación. Tal maniobra seria útil si fuera difícil colocar la substancia de fármaco adecuada por entero dentro de dicha primer granulación. Las modalidades preferidas adicionales fluyen desde la tableta de la Fig. 13. En el caso de que hubiera un deseo de proporcionar fármaco activo adicional en un segmento por encima del segmento con incisión profunda, podría ser útil un diseño de triple estrato, dadas ciertas limitaciones prácticas con respecto a la altura de los estampados. En este ejemplo, una granulación altamente concentrada del fármaco forma la primer granulación, la cual se empuja tan cerca de la parte superior del estampado como sea posible; una segunda granulación, menos concentrada (% p/p) , que comprende el ingrediente activo idéntico, entra al troquel, y una tercer granulación inactiva finalmente entra al troquel. Después de la compresión final, se ha creado una tableta que tiene una incisión preferentemente muy profunda con respecto al primer segmento y el segmento medio, el cual tenderá a fracturarse de manera más exacta que el segmento externo, mejora la exactitud de ruptura de dicha tableta con relación a una tableta de diseño más simple. Otra modalidad preferida relacionada con el ejemplo proporcionado por la tableta de la Fig. 13 es la siguiente. Una primer granulación activa entra al troquel sobre un punzón inferior estampado y se estampa. Una segunda granulación inactiva entra al troquel en la segunda estación de llenado y nuevamente en la tercer estación de llenado y opcional y preferentemente se estampa después de que cada una de dichas granulaciones entra a dicho troquel. En una cuarta estación de llenado, una granulación diferente de la primera entra al troquel, opcional y preferentemente se estampa y después toma lugar la compresión final, empujando a dicha primer granulación más hacia abajo en el troquel a fin de que la parte más superior de dicha primer granulación permanezca por encima de la parte más superior de dicho estampado. De este modo, dicha primer granulación permanece por encima de la parte más superior de dicho estampado. De este modo, dicha primer granulación ha formado un estrato no dividido. En este ejemplo, el uso de dos granulaciones idénticas para formar dos estratos que son, composicionalmente, substancialmente idénticos, puede ser útil para formar un segmento alto. Tal segmento, ya sea que se forme a partir de dos o más granulaciones inactivas substancialmente idénticas o unas que comprenden un fármaco o fármacos activos, es llamado un segmento compuesto en la presente. La utilidad de la forma de dosis es que permite que diferentes fármacos activos se coloquen básicamente en extremos opuestos de una tableta "más alta que amplia", a fin de que ambos fármacos puedan darse en conjunto en una tableta entera, pero dicha tableta también puede fracturarse a través de un segmento medio para crear dos tabletas que comprenden fármacos substancialmente diferentes (ignorando cualquier mezcla inadvertida entre granulaciones) . La invención actual se emplea de manera más útil después de tal fractura opcional de tableta a través de dicho segmento medio, después de lo cual el primer segmento puede entonces sub-dividirse en si, si se desea, para crear una pluralidad de tablettes de dosis exacta . El ejemplo anterior podría utilizar fácilmente una granulación composicionalmente, substancialmente idéntica a dicha primer granulación, para entrar (nuevamente) en la cuarta estación de llenado. Los segmentos adicionales podrían agregarse como un quinto y segmento y más, siendo la capacidad técnica para la producción de la tableta el factor limitante. Además, dicho segundo segmento podría comprender un fármaco activo o una mezcla del fármaco o fármacos presentes en ambos segmentos, primero y tercero, en el ejemplo anterior, y la utilidad de la invención persistiría, aunque la relevancia en la práctica médica o veterinaria se relacionaría con la naturaleza del fármaco o fármacos en dicho segmento medio. Una modalidad menos preferida es la siguiente. Una primer granulación que comprende un fármaco entre en un troquel de tableta. Un estampado que es de 0.3 mm secciona en dos el punzón inferior. Una segunda granulación inactiva entra en dicho troquel por encima de dicha primer granulación. Se comprime la tableta. El primer segmento es de un (1.0) mm de alto después de la compresión final. De este modo, la incisión se encuentra a 30% del camino a través de dicho primer segmento. La tableta tiene características de liberación inmediata. La tableta es novedosa pero carece de ventajas substanciales sobre las tabletas conocidas en la materia que carecen de un segmento substancialmente inactivo, pero el segundo segmento proporciona soporte estructural a la tableta, a fin de que pueda haber cierta ventaja. La invención enseña así métodos novedosos de manufactura de incisiones profundas dentro de partes farmacológicamente activas de la tableta. Los métodos de manufactura preferidos de las tabletas de la ¦ invención que utilizan un punzón inferior estampado para producir el segmento con incisión que es el sujeto de la invención, utilizan un punzón superior que no tiene estampado alguno, o de otro modo tienen un estampado de una dimensión vertical pequeña, por encima del estampado presente en y que se extiende hacia arriba desde la base de dicho punzón inferior. Puede emplearse un modo diferente de manufactura, usando un punzón superior estampado y un punzón inferior preferentemente de superficie plana. En esta técnica, una tableta más preferida de la invención puede producirse como sigue. Una primer granulación inactiva entra al troquel y se estampa opcionalmente . Una segunda granulación que comprende fármaco entra entonces en el troquel, se estampa opcionalmente y ocurre la compresión final. Cierta cantidad de fármaco yace bajo la parte inferior de dicho estampado pero el volumen de la segunda granulación se aparta del área de ruptura y, de este modo, cuando y en el caso de que se aplique fuerza en una manera convencional, vertical, al aspecto ínfimo de la incisión, tomará lugar la ruptura de tableta altamente exacta, con respecto al fármaco activo. Las tabletas del diseño anterior no se limitan a dos segmentos. Un segmento representa una parte contigua de una tableta de la invención que se forma a partir de una granulación que entra al troque de tabletas a la vez, a excepción de lo siguiente: si dos granulaciones sucesivas comprendieran el mismo fármaco activo y excipientes similares, entonces cuando se comprimieran, comprenderían un segmento. Sin embargo, si dos fármaco activos diferentes, tales como diferentes fármacos activos o sales diferentes del mismo fármaco activo, se comprimieran uno sobre el otro, comprenderían dos segmentos. Las granulaciones que comprenden el mismo fármaco activo pero con excipientes no similares comprenderían dos segmentos si una granulación se comprimiera sobre otra. Los beneficios de la invención no se limitan a tabletas de número específico alguno de ingredientes activos.

Todos los segmentos que contienen un ingrediente activo pueden contener el mismo fármaco, o los segmentos pueden contener diferentes fármacos. Con objeto de llevar a cabo por completo los beneficios de la invención, una incisión puede colocarse en un segmento (o inferíase entre segmentos) de la tableta. Esta incisión puede formarse en un segmento interno con una lima en una manera substancialmente horizontal, a fin de que la ruptura de la tableta a través de dicha incisión pudiera conducir a la ruptura a través del segmento interno mientras se abandonan intactos los segmentos externos. Una modalidad adicional incluye una configuración de segmento unitario en donde la incisión estampada o de post-producción se configura por completo a través de un segmento externo, por ejemplo, inferior. Además, pueden seguirse medios similares de marcado de tabletas, tal como originando que una tinta indeleble se coloque sobre las tabletas, delineando asi una región deseada de la tableta, tal como su segmento medio. Tal aplicación es muy conocida en la materia. Se contemplan otros medios de aplicación de señales dentro del alcance de la invención. Las tabletas preferidas de la invención con frecuencia usan una altura y una altura efectiva H que son ambas sobre 4 mm, y pueden exceder 6 mm. Las alturas menores y las alturas efectivos se utilizan cuando es necesario debido a limitaciones de tamaño en la tableta. DESCRIPCIÓN DE MANUFACTURA DE MODALIDADES PREFERIDAS Ejemplo 1 - Tableta de combinación de succinato de metoprolol e hidroclorotiazida (HCTZ) Una tableta de combinación de succinato de metoprolol e hidroclorotiazida (HCTZ) puede elaborarse teniendo tres segmentos: (1) un segmento superior o de arriba, activo y (2) un segmento inferior o de abajo, activo, separados por (3) un segmento medio substancialmente inactivo. Una prensa giratoria de tabletas, de tres-estratos, de 27 estaciones, de Stokes, puede usarse para estratificar los segmentos de la tableta. Todas las formulaciones comprenden composiciones directamente comprimibles y se elaboran mediante el uso de técnicas y procesos convencionales, según se conocen bien en la materia de manufactura farmacéutica. Por ejemplo, las formulaciones de mezcla en polvo pueden llevarse a cabo en una mezcladora en "V" Patterson-Kelly . Las cubiertas pueden aplicarse mediante cualquier medio comúnmente conocido en la industria, sin embargo, si el agente de anti-adherencia debe espolvorearse sobre los núcleos durante el proceso de cubierta, se prefiere usar un granulador giratorio o recubridor de artesas para el proceso de cubierta. Si el agente de anti-adherencia se aplica mediante su suspensión en la solución de cubierta, se prefiere usar un recubridor de lecho fluidizado o granuladora giratoria para el proceso de cubierta . El estrato medio, inactivo, consiste en 194 mg de Nu-Tab® y no requiere mezcla. Las tabletas se comprimen usando, por ejemplo, 0.131 pulgadas por 0.3222 pulgadas de punzones de tableta cóncavos, ovales, hasta una dureza de 35 kilopondios. El segmento inferior se introduce primero en el troquel. El peso de la tableta es de 300 mg. Las tabletas asi elaboradas son de aproximadamente 11 mm de altura; el segmento medio, inactivo, varia desde aproximadamente 5-8 mm de altura y el ancho de aproximadamente 4-6 mm. Las formulaciones que comprende cada segmento son las siguientes: A. Segmento Inferior Se inicia con succinato de metoprolol al 100% en la forma de gránulos esféricos compactos que tienen un tamaño de partícula promedio de 0.42 mm. Una mezcla polimérica se disuelve en un solvente orgánico tal como etanol, alcohol de isopropilo y/o cloruro de metileno. Los gránulos se cubren entonces usando un proceso de rocío. El rocío puede llevarse a cabo en una artesa de cubierta, pero preferentemente se lleva a cabo en un lecho fluidizado. 400 g de los gránulos de succinato de metoprolol anteriores con partículas menores de 0.63 mm se cubrieron con Etilcelulosa 10 cps 177.1 g Celulosa de hidroxipropilmetilo 38.9 g Acetiltributilcitrato 24.0 g Cloruro de metileno 4094 g Alcohol isopropílico 1029 g Se elabora una masa de tableta adicional mediante granulación en húmedo de la mezcla seca de celulosa micro-cristalina y almidón de maíz con la solución de almidón de papa-agua en una mezcladora planetaria. La masa se seca y se reduce el tamaño de partícula. Cantidades iguales (150 g) de los gránulos cubiertos activos y los gránulos adicionales se mezclan finalmente con Mg-estearato al 0.1% y se comprimen para formar el segmento inferior de la tableta. B. Segmento Medio Nu-Tab® (Azúcar comprimible 30/35 N.F.) 194.00 C. Segmento Superior Monohidrato de Lactosa 310 42.03 mg Hidroclorotiazida 50.00 mg Crospovidona 2.16 mg Estearato de magnesio 0.54 mg FD&C Rojo #40 Aluminum Lake 0.27 mg Total .00 Instrucciones de Manufactura 1. Pesar cada ingrediente. 2. Seleccionar cada ingrediente. 3. Triturar el color con el principal diluyente en proporciones geométricas usando una mezcladora adecuada. 4. Agregar los ingredientes restantes, excepto el lubricante, a la mezcladora de color de la Etapa #3 y mezclar por el tiempo deseado. 5. Agregar el lubricante a la mezcla de la Etapa #4 y mezclar durante el tiempo deseado. 6. Agregar la mezcla a una prensa adecuada, adaptada con el herramental deseado y comprimir en tabletas. Instrucciones para la Formación de Tabletas 1. Colocar el polvo para el estrato activo en la tolva #1. 2. Colocar el polvo para el estrato de placebo en la tolva #2. 3. Colocar el polvo para el estrato activo en la tolva #3. 4. Comprimir las tabletas del estrato #1 al peso deseado (las tabletas para el estrato #1 deben tener forma compacta, suave) . 5. Comprimir las tabletas del estrato #1 y el estrato #2 hasta el peso combinado deseado del peso del estrato #1 y el estrato #2 (las tabletas deben tener forma compacta, suave) . 6. Comprimir la tableta de triple estrato hasta el peso total deseado de la tableta (peso del estrato #1 + peso del estrato #2 + peso del estrato #3) . La tableta debe encontrarse a la dureza deseada. Una tableta similar de la invención se produce por separado usando los mismos segmentos, superior e inferior, que arriba, pero usando los siguientes ingredientes en lugar de Nu-Tab® para el segmento medio. Lo siguiente se mezcla usando una mezcladora Patterson-Kelly "V". Ingredientes para el segmento medio: Mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 158.99 Estearato de magnesio 2.79 PVP K-30 2.62 Total 164.00 Instrucciones de Manufactura 1. Pesar cada ingrediente. 2. Seleccionar cada ingrediente. 3. Colocar todos los ingredientes, excepto el lubricante, en una mezcladora adecuada y mezclar durante el tiempo deseado. 4. Agregar el lubricante a la mezcla de la Etapa #3 y mezclar durante el tiempo deseado. 5. Agregar la mezcla a una prensa adecuada, adaptada con el herramental deseado y comprimir en tabletas. Las tabletas se comprimen usando punzones de tableta cóncavos, ovalados, de 0.131 pulgadas por 0.3222 pulgadas, hasta una dureza de 35 kilopondios. El segmento inferior se introduce primero en el troquel. El peso de la tableta era de 280 mg. Las tabletas con dicho segmento medio son de 6 mm de altura y el segmento medio inactivo es de 3.5-4 mm de altura. Instrucciones para la Formación de Tabletas 1. Colocar el polvo para el estrato activo en la tolva #1. 2. Colocar el polvo para el estrato de placebo en 1 tolva #2. 3. Colocar el polvo para el estrato activo en la tolva #3. 4. Comprimir las tabletas del estrato #1 al peso deseado (tabletas para el estrato #1 deben tener forma compacta, suave) . 5. Comprimir las tabletas del estrato #1 y el estrato #2 hasta el peso combinado deseado del estrato #1 y el estrato #2 (las tabletas deben tener una forma compacta, suave) . 6. Comprimir la tableta de triple estrato hasta el peso de tableta total deseado (peso del estrato #1 + peso del estrato #2 + peso del estrato #3) . La tableta debe encontrarse a la dureza deseada. En una manera similar, pueden elaborarse otras tabletas "más altas que amplias" en una prensa de tabletas, tal como la Korsch TRP900, la cual puede producir tabletas más altas debido a su diseño de levas de llenado profundo que permiten llenados más profundos y distancias mayores entre las herramientas de compresión, superior e inferior. Para hacer una tableta cóncava, ovalada, de 0.131 pulgadas por 0.3222 pulgadas que sea de 12 mm de alto en la Korsch TRP900, el formulador tendría que incrementar el peso del segmento medio inactivo Nu-Tab® hasta aproximadamente 323 mg. De manera similar, para tener una altura de tableta acabada de 14 mm, la tableta se formularía con un segmento medio que pesa aproximadamente 388 mg. Si se prefiere, el formulador podría usar el segundo ejemplo para un estrato medio, es decir, la formulación de fosfato de calcio dibásico (DCP) . En tal caso, en la elaboración de una tableta cóncava, ovalada, de 0.131 pulgadas por 0.3222 pulgadas, que tiene 12 mm de altura en la Korsch TRP900, el formulador tendría que incrementar el peso del segmento medio de DCP inactivo hasta aproximadamente 410 mg. De manera similar a tener una atura de tableta terminada de 14 mm, la tableta se formularía con un segmento medio que pesa aproximadamente 492 mg . La invención también incluye el método para la administración de uno o más fármacos a través de las formas de dosis tales como tabletas y tablettes de la invención, a un paciente, mamífero u otro animal que necesite de los farmacéuticos para la prevención o tratamiento de una enfermedad, mantenimiento de buena salud, retraso del envejecimiento u otro propósito. Se incluyen métodos para el tratamiento de un paciente con solo un fármaco de un producto de combinación, tal como con una tablette novedosa de la invención, permitiendo el ajuste de dosis descendente por una variedad de razones; o, en una manera similar, un paciente puede ser tratado con una tableta entera que contiene una pluralidad de fármacos activos y recibir además solo un fármaco proveniente de una tableta similar, permitiendo asó el ajuste de dosis ascendente. Los productos de combinación que pueden beneficiarse de la invención, en los cuales un fármaco se encuentra en un segmento activo externo, y un segundo y diferente fármaco se encuentra en el otro segmento activo externo, y un segmento interno farmacológicamente ineficaz, como en las modalidades tales como se describieron arriba, incluyen aquellos que contienen los siguientes pares de fármacos: amlodipina y ya sea benazepril, clortalidona o atorvastatina ; benazepril e hidroclorotiazida; olmesartan e hidroclorotiazida ; y muchos otros, incluyendo la mayoría de los productos de combinación actualmente producidos. También se incluye el método para el tratamiento de un paciente con una dosis de medicación parcial, precisa, a partir de una tableta completa, la cual puede ser una mitad o cuarto de la dosis entera, pero puede ser útilmente una fracción diferente .

La siguiente lista de posibles combinaciones de una pluralidad de fármacos es ejemplar y no limitante. Las combinaciones referidas pueden incluir dos o más miembros de las clases mencionadas. Los fármacos abajo listados y en la presente, pueden, por conveniencia, excluir mención de cualquier sal de un fármaco; por ejemplo, "atorvastatina" se menciona aún cuando su forma comercializada es calcio de atorvastatina . Sin limitación, las combinaciones útiles pueden incluir una pluralidad de fármacos a partir de las siguientes seis clases de fármaco. Además, las tabletas de la invención pueden crearse conteniendo solo un fármaco proveniente de la siguiente lista. Con respecto al uso de la combinación, pueden aplicarse dos métodos de uso a la invención. Uno de estos métodos es colocar un fármaco individual en una granulación y un fármaco individual diferente (o combinación de fármacos) en una granulación diferente, potencialmente con una granulación inactiva interpuesta entre ellos; otro método es colocar una pluralidad de fármacos en uno o más segmentos. No existe representación de que ninguno de los ejemplos de fármaco específicos, abajo mencionados, sea capaz de crearse en una composición de liberación intrínsecamente modificada que sea farmacéuticamente aceptable. 1. Agentes anti-anginales, por ejemplo: A. Antagonistas de calcio (ver lista 'de abajo) ; B. Bloqueador beta (ver lista de abajo); C. Preparación de nitrato orgánico (por ejemplo, mononitrato o dinitrato de isosorburo) . 2. Agente anti-anginal más un agente antiplaquetas, tal como aspirina, clopidogrel o ticlopidina. 3. Dos agentes hipoglicémicos (ver lista de abajo) . 4. Cloruro de potasio y cualquier tipo de tiazida o diuréticos de ciclo (ver listas de abajo) . 5. Agente de disminución de lipidos más: agente hipoglicémico, agente anti-plaquetas, agente anti-anginal y/o agente anti-hipertensivo (ver listas de arriba y de abajo). Los agentes hipoglicémicos incluyen: tiazolidinodionas : pioglitazona, rosiglitazona; sulfonilureas : glibururo, glipizida, glimepirida, clorpropamida; Biguanidas: metformin; Meglitinidas : nateglinida, repaglinida ; Inhibidores de glucosa: acarbosa, miglitol. 6. Agentes anti-hipertensivos : Bloqueadores beta: acebutolol, atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol, mebivolol, carvedilol (un bloqueador alfa-beta mezclado) , nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, timolol, betaxolol, carteolol ; Antagonistas de calcio (bloqueadores del canal de calcio) : nifedipina, amlodipina, verapamil, diltiazem, nisoldipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, manidipina; Diuréticos de tipo tiazida (con o sin diuréticos de retención de potasio tales como triamtereno, amilorida o espironolactona) : hidroclorotiazida , clorotiazida, ciclopentiazida, politiazida, bendrofluazida, hidroflumetiazida, clortalidona, indapamida, metilclotiazida, metolazona; Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina : captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril , quinapril, perindopril, moexipril, benazepril, fosinopril; Bloqueadores receptores de angiotensina: losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, eprosartan, irbesartan; Diuréticos de techo elevado (ciclo) (con o sin diuréticos de retención de potasio tales como triamtereno, amilorida o espironolactona) : furosemida, torsemida, ácido etacrinico, bumetamida; Diuréticos antagonistas de aldoesterona : espironolactona, eplerenona; Bloqueadores alfa: doxazosin, terazosin, prazosin, indoramin, labetolol (un bloqueador mezclado de alfa-beta) ; Alfa-agonistas centrales: clonidina, metildopa; Imidazolina: moxonidina; Vasodilatadores directos: hidralazina, minoxidil; Bloqueador neuronal adrenérgico: guanetidina. Los agentes reductores de lipidos incluyen: Estatinas: lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina; Fibratos: clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozi, ciprofibrato; Otros: ezetimida, niacina, acipimox. Las combinaciones de fármacos expuestas en la presente son para propósitos ilustrativos y no intentan limitar el alcance de la invención. Con respecto al uso importante de las tabletas y tablettes de la invención, que involucran la división de una tableta en tablettes que contienen segmentos activos similares, la mayoría de los fármacos que pueden experimentar ajuste de dosis se preferirán si pueden dividirse en una manera óptimamente precisa. Los ejemplos de fármacos que se beneficiarán especialmente de los avances de la invención de esta manera incluyen fármacos de índice terapéutico angosto tales como warfarin, digoxin, L-tiroxina; fármacos vasoactivos como amlodipina; agentes hipoglicémicos tales como rosiglitazona y glipizida; y fármacos ansiolíticos tales como alprazolam. Estos son solo una pequeña fracción del gran número de fármacos que se beneficiarán de las diversas modalidades y procedimientos de la invención.

Existen numerosos métodos de uso de las formas de dosis de la invención, incluyendo sus tabletas y tablettes. Las personas expertas en la materia médica y farmacéutica reconocerán las muchas ventajas que las diversas modalidades de la invención permiten sobre los productos actuales. Algunos ejemplos de los beneficios de las invenciones que involucran tabletas que contienen exactamente un segmento activo similar, se describen inmediatamente a continuación. Un beneficio adicional de la invención puede relacionarse con dosis pediátricas o geriátricas, las cuales no pueden producirse en resistencias de dosis adecuadas. En el caso de amlodipina, una dosis diaria de 1.25 mg puede ser útil ya sea en niños pequeños con hipertensión o en frágiles pacientes de edad avanzada con angina o hipertensión, que pueden tener disfunción hepática. Aún cuando la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) no ha aprobado una dosis de 1.25 mg, la capacidad de división precisa de la dosis aprobada de 2.5 mg permitiría una dosis diaria de 1.25 mg. Además, la capacidad de división precisa de la dosis aprobada de 2.5 mg permitirá la dosificación exacta de 3.75 mg diariamente. Otro uso de la invención es permitir un método de ahorro de costos para aseguradoras y pacientes. La invención permite esto debido a que muchos fármacos tienen precios que difieren poco (si no es que nada) entre dosis diferentes.

Debido a que la división de la tableta es imprecisa para la mayoría de las tabletas con incisión, la práctica de división obligatoria se ha llevado a cabo con el desacuerdo de la mayoría de las organizaciones de médicos y farmacéuticos. La invención permite la división de la tableta debido a que proporciona la dosificación exacta cuando una tableta (o algunas tablettes) de la invención se fracturan como se describe en la presente. Los beneficios substanciales se prevén a partir de esta innovación. Además, la habilidad para separar un fármaco activo de otro en un producto de combinación tiene ventajas de ahorro de costos, también. Se reconoce que las invenciones relacionadas pueden encontrarse dentro del espíritu de las exposiciones en la presente. Tampoco se propone omisión alguna en la solicitud actual para limitar a los inventores a las reivindicaciones o exposiciones actuales. Aunque se han establecido ciertas modalidades preferidas y alternativas de la invención para propósitos de exposición de la invención, pueden ocurrir modificaciones a las modalidades expuestas para aquellos que son expertos en la materia.

Claims (52)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis farmacéutica que comprende una tableta farmacéutica que comprende segmentos, en la cual un primer segmento comprende una composición de liberación intrínsecamente modificada que comprende un agente farmacéutico en una cantidad farmacológicamente efectiva, y un segundo segmento que comprende: a) una composición de liberación substancialmente inmediata que carece de una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco o comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco pero no una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier fármaco, formando dicho segundo segmento i) un segmento externo adyacente a un segmento que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco, o ii) un segmento interno que se encuentra adyacente por encima y por debajo de los segmentos que comprenden una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco o, que solo tiene substancialmente características de liberación inmediata; o b) opcionalmente, una incisión mayor del 50% y preferentemente mayor del 70% a través de la altura máxima de dicho segmento con incisión; o c) propiedades de liberación intrínsecas modificadas, contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco, y une dicho primer segmento o se separa de dicho primer segmento por un tercer segmento que i) es una composición que tiene propiedades de liberación substancialmente inmediatas, o ii) tiene propiedad de liberación intrínseca modificada y comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco; o d) sin limitación, un segmento de dicha tableta en el cual dicha tableta tiene una altura que es mayor que cualquier dimensión transversal y i) carece de un revestimiento de membrana semi-permeable, o ii) carece de un componente osmóticamente activo para efectuar la liberación intrínseca modificada, o iii) carece de un revestimiento sobre el fármaco, o iv) dichos segmentos, primero y segundo, contienen una cantidad farmacológicamente efectiva de cualquier fármaco, en donde los términos para las instrucciones tales como "arriba", "abajo", "altura" y "dimensión transversal" se refiere a la posición de dicha tableta en un troquel de tabletas después de que se ha completado la compresión de la tableta, pero antes de que dicha tableta se haya expulsado de dicho troquel y la compresión de la tableta ocurra en una prensa de tabletas en la cual los estratos se forman verticalmente, con un estrato, segundo o subsecuente, colocado por encima y haciendo contacto con un estrato precedente.
2. 2. La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde dicho primer segmento comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva del agente farmacéutico.
3. 3. La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde dicho primer segmento comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del agente farmacéutico.
4. 4. * La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde dicha composición de liberación modificada incluye, sin limitación, tales composiciones de liberación retardada, liberación modificada, liberación controlada, rápida disolución oral, liberación prolongada, bucal y aquellas que contienen modificadores de solubilidad.
5. 5. La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde dicho segundo segmento es un segmento externo y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier fármaco .
6. 6. La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde dicho segundo segmento es un segmento interno y comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier fármaco .
7. 7. La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde dicho primer segmento tiene una incisión mayor del 50% y preferentemente mayor del 70% a través de la altura máxima de dicho segmento.
8. 8. Una tableta farmacéutica que comprende un primer segmento y un segundo segmento, en donde al menos uno de dichos segmentos se formula para liberación modificada de dicho fármaco o fármacos, en los cuales: (a) dicho primer segmento tiene una incisión y comprende un fármaco o fármacos y dicho segundo segmento se encuentra substancialmente libre de un fármaco o fármacos; o (b) dicho primer segmento y dicho segundo segmento incluyen el mismo fármaco o fármacos formulados como una composición no osmótica; o (c) dicho primer segmento y dicho segundo segmento incluyen el mismo fármaco o fármacos, separándose dichos segmentos por un tercer segmento que es distinto de manera composicional de dichos segmentos, primero y segundo; o (d) dicho primer segmento incluye una cantidad farmacológicamente efectiva de un primer fármaco o fármacos, incluyendo dicho segundo segmento una cantidad farmacológicamente efectiva de un segundo fármaco o fármacos y se encuentra substancialmente libre de dicho primer fármaco o fármacos, en donde dicha tableta comprende además un tercer segmento interpuesto entre log segmentos, primero y segundo, fisica y químicamente compatibles, encontrándose dicho tercer segmento substancialmente libre de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho fármaco o fármacos, primero y segundo; o (e) dicho primer segmento incluye una cantidad farmacológicamente efectiva de un primer fármaco o fármacos, incluyendo dicho segundo segmento un segundo fármaco o fármacos y se encuentra libre de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho primer fármaco o fármacos, en donde dicha tableta comprende además un tercer segmento interpuesto entre los segmentos, primero y segundo, física o químicamente incompatibles, encontrándose dicho tercer segmento substancialmente libre de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho primero o segundo fármaco o fármacos y teniendo una altura de más de una cantidad mínima requerida para separar estratos incompatibles.
9. 9. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde dichos segmentos, primero y segundo, incluyen el mismo fármaco o fármacos, teniendo dicho segundo segmento dicho fármaco a una concentración inferior a la concentración de dicho fármaco o fármacos en dicho primer segmento.
10. 10. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde dicho primer segmento comprende un primer fármaco o fármacos y dicho segundo segmento comprende el primer fármaco o fármacos y un segundo fármaco o fármacos, en donde dicho primer segmento se encuentra substancialmente libre de dicho segundo fármaco o fármacos.
11. 11. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde dicho tercer segmento incluye un tercer fármaco o fármacos y dichos segmentos, primero y segundo, se encuentran substancialmente libres de dicho tercer fármaco o fármacos.
12. 12. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde dicho tercer segmento tiene una altura mayor que la altura combinada de dicho primer segmento y dicho tercer segmento .
13. 13. La tableta farmacéutica de la reivindicación 7 que comprende una marca de separación orientada substancialmente de manera horizontal sobre o dentro de un segmento para guiar la ruptura de la tableta a través de un segmento, substancialmente sin romper a través de otro segmento, seleccionada dicha marca de separación a partir del grupo que consiste en una incisión, perforación, color, marca impresa o señal, banda de gelatina o una combinación de los mismos .
14. 14. La tableta farmacéutica de la reivindicación 7 que comprende una incisión que es al menos 70% de la dimensión horizontal o ancho del segmento.
15. 15. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la concentración del fármaco o fármacos en dichos segmentos, primero y segundo, es substancialmente la misma.
16. 16. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la cantidad de fármaco o fármacos en dichos segmentos, primero y segundo, es substancialmente la misma.
17. 17. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 que tiene un eje vertical y horizontal, comprendiendo dicha tableta una marca de separación substancialmente horizontal, colocada en paralelo al eje vertical de la tableta a lo largo de un lado de al menos un segmento, siendo dicho eje vertical direccionalmente el mismo que el eje vertical de un troquel de tabletas en el cual se elabora la tableta.
18. 18. La tableta farmacéutica de la reivindicación 8 que tiene un tercer segmento interpuesto en donde dicho primer segmento y dicho segundo segmento son substancialmente idénticos de manera composicional .
19. 19. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende en al menos un segmento un color para distinguir visualmente dicho segmento de otro segmento.
20. 20. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde la ruptura de dicha tableta a través de un segmento produce una tablette que tiene una cantidad predeterminada de fármaco .
21. 21. La tableta farmacéutica de la reivindicación 20 en donde dicha ruptura de un segmento es a través de un tercer segmento interpuesto.
22. 22. La forma de dosis farmacéutica que comprende una tableta farmacéutica que comprende una granulación con una composición de liberación modificada, producida de manera secuencial a partir de una primer granulación que contiene un primer fármaco activo o primera combinación de fármacos activos, una segunda granulación que es substancialmente diferente de manera composicional de dicha primer granulación; y una tercer granulación que comprende fármaco o fármacos activos, en los cuales: (a) todas las granulaciones en la tableta son física y químicamente compatibles y dicha segunda granulación carece substancialmente de cualquier fármaco activo; o (b) la segunda granulación carece de cualquier fármaco activo y da origen a un segmento después de que la compresión de tableta tiene una altura efectiva de al menos 0.5 mm; o (c) la segunda granulación contiene un fármaco presente en dichas granulaciones, primera o tercera, en una concentración disminuida sobre una base de peso/peso; o (d) la segunda granulación contiene un fármaco no presente en cualquiera de las granulaciones, primera o tercera.
23. 23. La tableta farmacéutica de la reivindicación 22 en donde dicho segundo segmento tiene una altura efectiva de aproximadamente 1.5 mm hasta aproximadamente 3mm.
24. 24. La tableta farmacéutica de la reivindicación 22 en donde dicha segunda granulación se encuentra substancialmente libre de una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco.
25. 25. La tableta farmacéutica de la reivindicación 22 que comprende granulaciones adicionadas comprimidas para formar segmentos adicionales correspondientes.
26. 26. La tableta farmacéutica de la reivindicación 22 en donde dicho segundo segmento comprende una marca de separación orientada de manera substancialmente horizontal, seleccionada para formar una incisión, señal o perforación.
27. 27. La tableta farmacéutica de la reivindicación 22 en donde la ruptura a través de dicho segundo segmento proporciona la separación exacta de dicho primer segmento a partir de dicho tercer segmento sin ruptura de dichos segmentos, primero o tercero.
28. 28. Una forma de dosis farmacéutica que comprende una tableta farmacéutica que comprende una granulación con características de liberación modificada, en la cual una granulación de liberación inmediata forma a la compresión de la tableta un segmento externo (superior o inferior) .
29. 29. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde dicha tableta comprende una estructura seleccionada a partir del grupo que consiste en A-I, A-B, A-a, A-a-B, A-I-A, A-I-a, A-I-B, A-B-A, A-B-C, A-I-B-I-A, A-I-B-I-B, A-I-B-I-C, y A-B-I-C en donde "A" representa un segmento activo que comprende un primer fármaco activo o combinación de más de un fármaco activo; "a" representa un segmento que comprende el primer fármaco o fármacos activos en una concentración diferente de "A" ; "B" representa un segmento activo que comprende un segundo fármaco activo o combinación de fármacos activos; "C" representa un segmento activo que comprende un tercer fármaco o combinación de fármacos activos; e "I" representa un segmento inactivo substancialmente libre de fármaco activo o combinación de fármacos activos; en donde cada segmento representado se coloca verticalmente sobre otro.
30. 30. Un método para fracturar la tableta farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo dicho método la aplicación de presión a dicha tableta con objeto de fracturar a través de un segmento sin fracturar a través de otro segmento adyacente, a dicho un segmento.
31. 31. El método de la reivindicación 30, en donde dicho segmento que se fractura es un segmento sustancialmente libre de un fármaco o combinación de fármacos.
32. 32. El método de la reivindicación 30, en donde dicho segmento que se fractura comprende una marca de separación seleccionada de una incisión, señal o perforación.
33. 33. Un método para administrar una dosis parcial de un fármaco contenido en la tableta farmacéutica de la reivindicación 1, comprendiendo dicho método las etapas ¦ dé fracturar dicha tableta farmacéutica a través de un segmento para formar dos o más tablettes y administrar al menos una de dichas tablettes a un paciente.
34. 34. El método de la reivindicación 33 en donde dicho un segmento se fractura sin romper un segmento adyacente .
35. 35. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 en donde dicha tableta se reviste además con una composición inerte o farmacéuticamente inactiva.
36. 36. La tableta farmacéutica de la reivindicación 35, en donde dicha composición inerte que cubre dicha tableta comprende una cápsula o dicha tableta se coloca dentro de un saquito .
37. 37. Un método para reducir el riesgo o evitar la confusión del paciente en un tratamiento que utiliza una tableta cubierta de la reivindicación 35, comprendiendo dicho método el retiro opcional del revestimiento de dicha tableta cubierta; fracturando la tableta en tablettes; y administrando al menos una de las tablettes a un paciente.
38. 38. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende un fármaco o fármacos farmacológicamente efectivos en el tratamiento de una condición, enfermedad o trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste en: condición cardiovascular, condición psiquiátrica, diabetes, trastorno de la tiroides, dolor y trastorno trombótico.
39. 39. Una tableta farmacéutica comprimida que comprende al menos dos segmentos, en donde al menos uno de dichos segmentos comprende un fármaco o fármacos formulados como una composición de liberación controlada, teniendo dicha tableta una parte superior y una parte inferior y una altura y el ancho, midiéndose dicha altura verticalmente desde la parte superior hasta la parte inferior de dicha tableta, mientras que se encuentra en el troquel de tabletas en el cual se comprime por completo, siendo dicho ancho la mayor dimensión horizontal de la tableta en una ubicación aproximadamente a la mitad entre dicha parte superior y dicha parte inferior de dicha tableta, excediendo dicha altura el ancho de dicha tableta.
40. 40. La tableta farmacéutica de la reivindicación 1 que consiste esencialmente en un primer segmento de extremo, un segundo segmento de extremo y un tercer segmento interpuesto entre ellos, ocupando cada uno de dichos segmentos de extremo, primero y segundo, no más del 20% de la altura de dicha tableta.
41. 41. La tableta farmacéutica de la reivindicación 40 en donde dichos segmentos de extremo, primero y segundo, ocupan cada uno no más del 10% de la altura de dicha tableta.
42. 42. Un método para fracturar una tableta farmacéutica de la reivindicación 39 en donde dicha tableta se fractura a través de su dimensión o dimensiones más cortas .
43. 43. El método de la reivindicación 39 en donde dicha tableta se fractura a través de un segmento sin romper a través de un segmento adyacente a dicho un segmento.
44. 44. El método para crear una cantidad precisa de un fármaco mediante fractura a través de un segmento de una tableta farmacéutica de la reivindicación 1.
45. 45. Una tableta farmacéutica comprimida que tiene un primer segmento que comprende un fármaco o fármacos formulados como una composición de liberación controlada, teniendo dicho primer segmento una incisión, comprendiendo además dicha tableta un segundo segmento, en el cual: a) dicho segundo segmento se encuentra substancialmente libre de fármaco o fármacos en dicho primer segmento; o b) dicha incisión en dicho primer segmento se extiende al menos 50% y preferentemente al menos 70% de la distancia desde la superficie superior de dicho primer segmento hasta una inferíase de dichos segmentos, primero y segundo, midiéndose dicha distancia a lo largo de una linea que es la distancia más corta desde dicha superficie hasta la inferíase .
46. 46. La tableta farmacéutica de la reivindicación 45, en la cual la distancia es desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 99.5% y dicho segundo segmento se encuentra substancialmente libre de fármaco o fármacos.
47. 47. La tableta farmacéutica de la reivindicación 46 en donde dicho segundo segmento se une a un tercer segmento en una superficie de dicho segundo segmento opuesta a la interfase de dichos segmentos, primero y segundo.
48. 48. Tableta farmacéutica de la reivindicación 45 en la cual una proporción D/d se encuentra entre 5-99.5%, en donde dicho segundo segmento se encuentra · substancialmente libre de fármaco o fármacos.
49. 49. Un método de fractura de la tableta farmacéutica de la reivindicación 8 que comprende la fractura de dicha tableta a través de una incisión en la cual la distancia de la incisión es no menor a 50% de la altura de dicho segmento con incisión.
50. 50. El método de la reivindicación 49, comprendiendo dicho método la ruptura a través de dicho primer segmento a través de dicha incisión y también la ruptura a través de dicho segundo segmento.
51. 51. Una forma de dosis farmacéutica que comprende una tableta que contiene metoprolol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un pro-fármaco polimorfo o isómero, en el cual dicha tableta comprende al menos un segmento que contiene metoprolol y tiene características de liberación modificadas, y dicha tableta contiene un segmento substancialmente inactivo.
52. 52. La forma de dosis farmacéutica, según se describe en la reivindicación 51, en la cual los segmentos que contienen metoprolol se encuentran tanto por encima como por debajo de un segmento de liberación inmediata substancialmente inactivo.