CH648754A5 - Pharmaceutical slow release tablet - Google Patents

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CH648754A5
CH648754A5 CH751479A CH751479A CH648754A5 CH 648754 A5 CH648754 A5 CH 648754A5 CH 751479 A CH751479 A CH 751479A CH 751479 A CH751479 A CH 751479A CH 648754 A5 CH648754 A5 CH 648754A5
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tablets
sustained
release
tablet
grooves
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Application number
CH751479A
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German (de)
Inventor
Hans Dr Hess
Carlo Dr Voellmy
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61JCONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets

Abstract

The pharmaceutical slow release tablet comprises a rod-shaped compressed article which contains a matrix-based slow release tablet composition known per se and one or more active substances which are distributed homogeneously or in longitudinal layers. This compressed article has one or more relatively deep dividing grooves located on one side or both sides in the transverse direction and perpendicular to the smallest diameter. The tablets can easily be divided. The slow release effect of the broken halves is only slightly changed from that of the whole slow release tablet. <IMAGE>

Description


  
 

 **WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. ** WARNING ** start DESC field could overlap the end of CLMS **.

 



    PATENTANSPRÜCHE
 1. Pharmazeutische Retard-Tablette bestehend aus einem stäbchenförmigen Pressling enthaltend eine Retard-Tablettenmasse auf Matrixbasis und ein- oder mehrere Wirkstoffe homogen oder in Längsrichtung schichtweise verteilt, welcher Pressling in Querrichtung und senkrecht zum kleinsten Durchmesser eine oder mehrere ein- oder beidseitig angeordnete relativ tiefe Bruchrillen aufweist. 1. A pharmaceutical consisting of a rod-shaped pellet containing one sustained-release tablet, a sustained-release tablet composition based on matrices and or more active layers distributed homogeneously or in the longitudinal direction, which is compact in the transverse direction and perpendicular one or more one or both sides disposed relatively deep to the smallest diameter having breaking grooves.



    2. Pharmazeutische Retard-Tablette gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tiefe der einseitigen Bruchrillen oder die Gesamttiefe der beidseitigen gegen überliegenden Bruchrillen 1/3 bis 2/3, vorzugsweise 2/5 bis lfi, des kleinsten Durchmessers des Stäbchens beträgt. 2. A pharmaceutical sustained-release tablet according to claim 1, characterized in that the depth of onesided breaking grooves, or the total depth of the two-sided opposite breaking grooves 1/3 to 2/3, preferably 2/5 to lfi, the smallest diameter of the rod is.



    Gegenstand der Erfindung ist eine teilbare pharmazeutische Retard-Tablette in Stäbchenform. The invention relates to a divisible pharmaceutical sustained release tablet in a rod form.



    Pharmazeutische, perorale Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe zwecks Aufrechterhaltung einer möglichst konstanten und langandauernden Wirkstoffkonzentration im Blutkreislauf, also sogenannte Retard Formen, sind schon lange bekannt, insbesondere in der Form von überzogenen Tabletten und Kapseln. Pharmaceutical, oral dosage forms with delayed release in order to maintain a constant and possible long-term drug concentration in the bloodstream, so-called sustained release forms, have long been known, particularly in the form of coated tablets and capsules.  Weiter sind auch gewöhnliche Tabletten mit tiefen Bruchrillen als solche bekannt und demgemäss auch gewisse Vorteile der tiefen Bruchrillen, nämlich leichtere Brechbarkeit und im Ergebnis präziser dosierte Bruchteile. Next, ordinary tablets with deep score marks are known as such, and accordingly certain advantages of deep breaking grooves, namely lighter refrangibility and as a result more precise dose fractions.  In diesem Zusammenhang kann auf folgende Patentschriften verwiesen werden: US 3 883 647, US D 201 497, US D 202467 und DE-AS 1 200 790. In this context, reference may be made to the following patents: US 3,883,647, US D 201 497, US D 202 467 and DE-AS 1,200,790.

   Retard-Tabletten, die sich ohne wesentlichen Verlust der Retard-Wirkung in vorbestimmte gleichmässige Teile brechen lassen, wie dies für gewöhnliche Tabletten bekannt ist, hat es bis jetzt nicht gegeben, obwohl ein Bedarf dafür zweifellos besteht. Delayed release tablets, which can be without substantial loss of delayed action break into predetermined uniform parts, as is well known for ordinary tablets, has not existed until now, although a need for this is no doubt.



    Die erfindungsgemässe pharmazeutische Retard-Tablette ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem stäbchenförmigen Pressling besteht, der eine Retard-Tablettenmasse auf Matrixbasis und ein oder mehrere Wirkstoffe homogen oder in Längsrichtung schichtweise verteilt enthält, welcher Pressling in Querrichtung und senkrecht zum kleinsten Durchmesser eine oder mehrere ein- oder beidseitig angeordnete, relativ tiefe Bruchrillen aufweist. The inventive pharmaceutical sustained-release tablet is characterized in that it consists of a rod-shaped pellet, containing distributed in layers homogeneously or in the longitudinal direction of a sustained-release tablet composition based on matrices and one or more active ingredients, which pellet in the transverse direction and perpendicular one or to the smallest diameter several having one or both sides are arranged, relatively deep breaking grooves.



    Die Tiefe der einseitigen Bruchrillen oder die Gesamttiefe der beidseitig gegenüberliegenden Bruchrillen beträgt vorteilhafterweise 1/3 bis 1/2, vorzugsweise 2/5 bis 1/2 des kleinsten Durchmessers des Stäbchens. The depth of onesided breaking grooves, or the total depth of the mutually opposing fracture grooves is advantageously from 1/3 to 1/2, preferably 5/2 to 2/1 of the smallest diameter of the rod.  Die Seitenflächen der Bruchrillen sind vorzugsweise gewölbt. The side faces of the breaking grooves are preferably curved.



    Die Tablette kann ein- oder beidseitig biplan oder gewölbt und ein- oder beidseitig mit gegenüberliegenden oder versetzten Bruchrillen versehen werden und kann demgemäss in zwei oder mehrere vorbestimmte gleiche oder ungleiche Teile zerlegt werden. The tablet can be switched on or both sides biplanar or curved and provided on one or both sides with opposite or staggered breaking grooves and two or more predetermined equal or unequal parts may accordingly be disassembled.  Dies erlaubt eine individuellere und somit genauere Dosierbarkeit des Arzneimittels je nach Krankheitsbild und Patient (Erwachsene gemäss Gewicht, Kinder, etc.). This allows a more personalized and thus more precise dosing of the drug, depending on the clinical picture and patient (adults according to weight, children, etc.).



    Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass durch die besondere Formgebung der vorliegenden Tablette (Stäbchenform mit relativ tiefen Bruchrillen) die Bruchfläche im Vergleich zur Gesamtoberfläche so klein wie möglich gehalten werden kann, so dass der Retard-Effekt nur geringfügig verändert wird und die Gewichtsstreuung der Bruchteile erheblich verringert wird. The essence of the invention is that the fracture surface compared to the overall surface can be kept by the particular shape of the present tablet (rod shape with a relatively low fracture grooves) as small as possible, so that the sustained release effect is only slightly changed and the weight distribution of the fractions is significantly reduced.  Überraschenderweise wurde zudem festgestellt, dass die Verminderung der Retard-Wirkung bei den Bruchstücken geringer ist, als eigentlich auf Grund der um die unregelmässig strukturierten und porösen Bruchflächen vergrösserten Gesamtoberfläche erwartet werden müsste. Surprisingly, it was also found that the reduction of delayed action is lower in the fragments than would actually be expected due to the increased around the irregularly structured and porous fracture surfaces total surface area.

   Die erfindungsgemässen Retard-Tabletten haben ausser den Hauptvorteilen der leichten Teilbarkeit und des im Vergleich zur ganzen Retard-Tablette nur geringfügig veränderten Retard-Effekts der Bruchhälften noch folgende Vorteile: sie sind leicht markierbar durch Prägedruck oder Bedrukkung und zwar beidseitig, z. The novel sustained-release tablets have in addition to the main advantages of easy divisibility and only slightly modified compared to all sustained-release tablet sustained-release effect of the broken halves of the following advantages: they are easy to be marked by embossing or Bedrukkung and that both sides, for.  B. Fabrikantennamen auf der einen Seite und Markenname und/oder eine Code-Bezeichnung des Arzneimittels auf der anderen; B. manufacturer name on one side and brand name and / or a code name of the drug on the other;  sie sind leicht schluckbar, sowohl als Ganzes, als auch als Bruchstücke, dh wesentlich leichter als runde Tabletten, bzw. deren Bruchstücke. they are easy to swallow, both as a whole, as well as fragments, that is much lighter than round tablets or their fragments.  Es lassen sich auch Mehrschicht-Tabletten mit verschiedenen Wirkstoffen bzw. verschiedenen Wirkstofffreigaben herstellen, wobei gewisse Schichten so angeordnet werden können, dass sie beim Brechen keine Bruchstellen aufweisen. It can also be produced multi-layer tablets with different active compounds or different drug approvals, with certain layers may be arranged so as to have no breaks in breaking.



    Durch zusätzliche seitliche Erweiterung der Bruchrillen lässt sich die Bruchfläche nochmals verkleinern, doch wird die Tablette dadurch sehr zerbrechlich, ganz abgesehen von den Herstellungsproblemen, die dadurch entstehen. By additional lateral extension of fracture grooves, the fracture surface can further decrease, but the tablet is thus very fragile, quite apart from the manufacturing problems which arise thereby.



    Für die Herstellung der erfindungsgemässen Retard Tabletten können die üblichen, gegebenenfalls auf die verwendeten Wirkstoffe abgestimmten, Hilfsstoffe verwendet werden. For the preparation of the novel sustained release tablets, the conventional, optionally adapted to the used active ingredients, adjuvants can be used.  Aus der leichten Brechbarkeit und der Neigung zum Deckeln (engl.: capping) der Tabletten ergibt sich, dass man vorzugsweise von fest zusammenhängenden Tablettenmassen ausgeht. Of the light crushability and the affection of lids (engl .: capping) of the tablets is obtained that one preferably starts from cohesive tablet masses.



    Das Matrixmaterial kann aus einem an sich inerten bzw. The matrix material may be an inert per se or



   unverdaulichen Gemisch bestehen, z. consist indigestible mixture z.  B. aus Kunststoffen wie PVC, Acrylate und Methacrylate. As plastics such as PVC, acrylates and methacrylates.  Es kann aber auch ein Material sein, das einer fortschreitenden Aufweichung (z. B. but it can also be a material that (a progressive softening z. B.



   hydrophile Gelbildner) oder einer Erosion im Verlauf der Magen-Darmpassage unterliegt (z. B. Lipide im Gemisch mit inerten Trägermaterialien oder verdaubare Di- und Triglyceride). hydrophilic gelling agent) or erosion in the course of the gastro-intestinal transit subject (eg. B. lipids in admixture with inert carriers or digestible di- and triglycerides).  Vielfach ist auch die Verwendung von an sich nicht retardierenden Füll- oder Trägerstoffen wie z. In many cases, the use of non-retarding se fillers or excipients such.  B. Bentonit, Talk, Di- und Tricalciumphosphate, Lactose, Kieselsäure, Cellulose u. For example, bentonite, talc, di- and tricalcium phosphate, lactose, silicic acid, cellulose u.  dgl. gleichzeitig mit den retardierenden Materialien erforderlich oder von Vorteil. the like. required simultaneously with the release-delaying material or advantageous.



    Als retardierende Materialien können im Einzelnen folgende verwendet werden: a) Essentiell wasserunlösliche: As a retarding materials can be used the following in detail: a) Essential water:
 Lipide: Fettalkohole, z. Lipids: fatty alcohols such.  B. Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol, Glyceride, z. Cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, glycerides such.  B. Glycerinmonostearat, hydriertes Rizinusöl, hydriertes Baumwollsamenöl, Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Ole; As glyceryl monostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated cottonseed oil, mixtures of mono-, di- and triglycerides of vegetable oils;  Wachse, zB Bienenwachs, Carnaubawachs; Waxes such as beeswax, carnauba wax;  Paraffine, z. Paraffins, for.  B. B.



   Paraffin, Erdwachs; Paraffin wax, mineral wax;  Fettsäuren, zB Stearinsäure. Fatty acids such as stearic acid.  Cellulosederivate, z. Cellulose derivatives, eg.  B. Äthylcellulose, Acetylcellulose. As ethyl cellulose, acetyl cellulose.  Polyvinylverbindungen, z. Polyvinyl compounds, eg.  B. PVC, Polyvinylacetat und Copolymere mit Crotonsäure. As PVC, polyvinyl acetate and copolymers with crotonic acid.  Polyäthylen. Polyethylene.  Vinylchlorid-Vinylacetat Copolymere. Vinyl chloride-vinyl acetate copolymers.  Polymere und Copolymere und von Acrylaten und Methacrylaten, z. And polymers and copolymers of acrylates and methacrylates, eg.  B. Copolymerisate von Acrylsäure äthylester und Methacrylsäure-methylester. B. copolymers of acrylic acid ethyl ester and methacrylic acid methylester.

 

   b) Wasserlösliche bzw. mit Wasser quellbare: b) Water-soluble or water-swellable:
 Cellulosederivate, zB Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Na-carboxymethylcellulose (vorzugsweise Verbindungen mit höherer Viskosität). Cellulose derivatives, eg methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, Na-carboxymethylcellulose (preferably compounds having higher viscosity).  Polyacrylsäure (und Salze). Polyacrylic acid (and salts).  Natürliche (anionische) Schleimstoffe: z. Natural (anionic) mucilaginous substances: z.  B. Xanthan Gummi, Guar Gummi, Traganth, Alginsäure und Salze. For example, xanthan gum, guar gum, tragacanth, alginic acid and salts thereof.



    Wirkstoffe, die im neutralen Darmmilieu nicht besonders gut, beim sauren pH des Magens aber besser löslich sind, können auch mit Zusätzen retardiert werden, die funktionelle Carboxylgruppen aufweisen (lösen sich im neutralen Be Agents which are more soluble in neutral intestinal environment not particularly good at acidic pH of the stomach but can be retarded also with additives, which have functional carboxyl groups (dissolve in neutral Be  



   reich), z. rich), z.  B. Schellack, Cellulose-acetatphathalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Halbester von Maleinsäureanhydrid-Copolymeren . As shellac, cellulose acetatphathalat, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Halbester of maleic anhydride copolymers.



    Um die erfindungsgemässen Tabletten noch weiter zu festigen, können die Presslinge noch mit einem löslichen Film überzug versehen werden. In order to consolidate the novel tablets even further, the compacts may be provided with a soluble film coating.  Er soll aber nicht so dick sein, dass er die Brechbarkeit übermässig erschweren und gleichzeitig auch die Freigabe des Wirkstoffes steuern bzw. erheblich beeinflussen würde. But it should not be so thick that it would complicate the refrangibility excessively while also control the release of the active substance or significant impact.  Die bevorzugte Dicke ist 20-50 llm. The preferred thickness is 20-50 .mu.m.   



   Da viele Wirkstoffe bekanntlich einen unangenehmen bitteren Geschmack aufweisen, dient der Filmüberzug auch der Geschmacksabdeckung. Since many drugs are known to have an unpleasant bitter taste, the film coating is also used for taste masking.  Als Filmüberzugsmaterialien eignen sich besonders Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (vor allem das letztere), zT As a film coating materials, particularly methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (especially the latter), some are



   im Gemisch mit Talk, Netzmitteln, Pigmenten (zur Erleichterung des Auftrages bzw. zur Kennzeichnung); in admixture with talc, wetting agents, pigments (for ease of order or for the identification);  ein Gemisch von Polyvinylpyrrolidon bzw. Copolymerisat von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat mit Hydroxypropylmethylcellulose, Gemische von Schellack mit Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylacetat bzw. dessen Copolymeren mit Polyvinylpyrrolidon und Gemische von wasserlöslichen Cellulosederivaten (wie Hydroxypropylmethylcellulose) und wasserunlöslicher Äthylcellulose. a mixture of polyvinylpyrrolidone or copolymer of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate with hydroxypropylmethylcellulose, mixtures of shellac with hydroxypropylmethylcellulose, or polyvinyl acetate or copolymers thereof with polyvinylpyrrolidone, and mixtures of water-soluble cellulose derivatives (such as hydroxypropyl methyl cellulose) and water-insoluble ethylcellulose.  Diese Überzüge werden, je nach Löslichkeit der Komponenten, in wässriger Lösung oder in organischer Lösung (Mischungen mit Schellack, Äthylcellulose) aufgetragen. in aqueous solution or in organic solution These coatings are, depending on the solubility of the components (mixtures with shellac, ethyl cellulose) is applied.  Ferner können folgende Materialien verwendet werden: Mischungen von an sich wasserunlöslichen Arylaten (z. B. Furthermore, the following materials can be used: mixtures of water-insoluble per se arylates (eg.

   Copolymerisat von Acrylsäure äthylester und Methacrylsäuremethylester), die in wässriger Dispersion verwendet werden, mit wasserlöslichen Bestandteilen, z. Ethyl ester copolymer and methyl methacrylate), which are used in aqueous dispersion of acrylic acid with water-soluble ingredients, such.  B. Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol. Lactose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol.



   Hydroxypropylmethylcellulose. Hydroxypropyl methylcellulose.



    Die Herstellung der Tablettenmasse kann durch Mischen des Feststoffteilchens (Wirkstoff und gegebenenfalls Füllstoff) mit Retardierungsmitteln oder durch Mischen bereits überzogener Wirkstoffteilchen mit gewöhnlichen Tablettenhilfsstoffen erfolgen. The manufacture of the tablet mass may be carried out by mixing the solid particle (active substance and optional filler) with retarding or by blending already coated drug particles with ordinary tablet adjuvants.  Das Überziehen kann erfolgen in Wirbelschichten, in Dragierkesseln, in schnellaufenden Mischern, aber auch mit Hilfe des Verfahrens der Mikroverkapselung. The coating can be carried out in fluidized beds, in coating pans, in high-speed mixers, but also by the method of microencapsulation.



    Die Herstellung der Presslinge kann mit den für die Herstellung von stäbchenförmigen Presslingen bzw. Mehrschichttabletten bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. The production of the pellets can be carried out with the known for the production of rod-shaped pellets or multilayer tablets tableting machines.



    Andere Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung in Verbindung mit der Zeichnung, die verschiedene Ausführungsformen erläutert. Other objects and advantages of the invention will become apparent from the following description in conjunction with the drawings illustrating various embodiments.



    In den Figuren 1-3 ist jeweils eine Seitenansicht, b eine Draufsicht und c eine Bruchstelle einer Tablette gemäss der Erfindung. In the figures 1-3 a side view, b a plan view and c each is a breaking point of a tablet according to the invention.



    Figur 1 zeigt eine Tablette mit einer einseitigen Bruchrille, wobei wie oben angegeben die Schicht Sl eine andere Zusammensetzung haben kann als die Schicht S2. 1 shows a tablet with a one-sided breaking groove, whereby as stated above the layer Sl may have a different composition than the layer S2.  Beim Brechen der Tablette bleibt die Schicht S1 ohne Bruchteile. In breaking the tablet the layer S1 remains without fractions.  Bei einem Kombinationspräparat befindet sich z. With a combined preparation is for.  B. der retardierte Wirkstoff in Schicht S1 und der nicht retardierte in Schicht S2. As the active ingredient in sustained release layer S1 and the non-retarded in layer S2.  Bei einer Tablette mit nur einem (retardierten) Wirkstoff kann die Schicht S2, auch als Placeboschicht vorhanden sein. In a tablet with only one (retarded) active ingredient, the layer S2 may be present as a placebo layer.  Die Rillentiefe t beträgt zB 1/3 der Höhe d des Presslings (d = kleinster Durchmesser des Presslings). The groove depth t is, for example 1/3 of the height d of the compact (d = minimum diameter of the compact).



    Figur 2 zeigt eine Tablette mit zwei einseitigen Bruchrillen, die sich entsprechend in 2 ungleiche oder 3 gleiche Teile zerlegen lässt. Figure 2 shows a tablet with two sided break grooves can be decomposed in accordance with 2 unequal or 3 equal parts.  Die Bruchrillen können von gleichen oder ungleichen Tiefen sein. The scores may be of equal or unequal depths.



    Figur 3 zeigt eine Tablette mit 2 Paaren von beidseitig gegenüberliegenden Bruchrillen. Figure 3 shows a tablet with two pairs of mutually opposing grooves break.  Auch diese Tablette lässt sich entsprechend in 2 ungleiche oder 3 gleiche Teile zerlegen. Also this tablet can be broken in accordance with 2 unequal or 3 equal parts.  Bei beidseitig gegenüberliegenden Bruchrillen ist die Gewichtsstreuung der Bruchteile am geringsten. At both sides opposite fracture grooves, the weight distribution of the fractions is the lowest.  Die Rillentiefe t, auch der beidseitig gegenüberliegenden Rillen kann verschieden sein. The groove depth t, the mutually opposing grooves also may be different.  Sie ist z. She is such.  B. bei beidseitig gegenüberliegenden Bruchrillen je 1/5 der Höhe d des Presslings oder gesamthaft 1/3 bis 2/5 des Presslings. B. at both sides opposite each breaking grooves 1/5 of the height d of the compact, or a total of 3.1 to 5.2 of the compact.



    Beispiel 1 example 1
 2,0 kg Metoprolol-tartrat, 0,1 kg kolloidales Siliciumdioxid, 0,2 kg Calciumhydrogenphosphat und 0,25 kg mikrokristalline Cellulose werden gemischt und mit 0,6 kg einer wässrigen, 30%-igen Dispersion von Acrylsäureäthylester Methacrylsäuremethylester 70:30 Copolymerisat in der Wirbelschicht granuliert. 2.0 kg metoprolol tartrate, 0.1 kg colloidal silicon dioxide, 0.2 kg of calcium hydrogen phosphate and 0.25 kg of microcrystalline cellulose are mixed and 0.6 kg of an aqueous 30% dispersion of ethyl acrylate methyl methacrylate 70:30 copolymer granulated in the fluidized bed.  Die Einsprühgeschwindigkeit beträgt 300 ml pro Minute, die Zulufttemperatur 30 "C. Anschliessend wird während 20 Minuten bei 40 "C Zulufttemperatur in der gleichen Apperatur getrocknet. The spraying rate of 300 ml per minute, the inlet air temperature 30 "C. Subsequently, during 20 minutes at 40" C inlet air dried in the same Apperatur.  Das Granulat wird in einen Planetenmischer gebracht und mit 0,8 kg geschmolzenem und auf 60 C erwärmtem Stearylalkohol versetzt und während 15 Minuten geknetet. The granules were placed in a planetary mixer and melted and mixed with 0.8 kg of 60 C heated stearyl alcohol, and kneaded for 15 minutes.

   Nach dem Abkühlen wird das Granulat durch ein Sieb mit Maschenweite 1 mm gedrückt und in einem Taumelmischer mit 0,05 kg Magnesiumstearat, 0,05 kg kolloidalem Siliciumdioxid und 0,4 kg Hydroxypropylmethylcellulose Viskosität 15 000 cps während 10 Minuten gemischt. After cooling, the granules are pressed through a sieve having a mesh size of 1 mm and mixed 15,000 cps for 10 minutes in a tumble mixer with 0.05 kg of magnesium stearate, 0.05 kg of colloidal silicon dioxide and 0.4 kg of hydroxypropyl methyl cellulose viscosity.



    Das Verpressen dieses Metoprolol-Retardgranulates zu Tabletten zuje 445 mg Bruttogewicht erfolgt auf einer Rundläufer-Tablettenpresse mit geführten Stempeln folgender Dimensionen: Länge 17,0 mm, Breite 8,0 mm. The compressing this metoprolol Retardgranulates into tablets zuje 445 mg gross weight is carried out on a rotary tablet press with punches out the following dimensions: length 17.0 mm, width 8.0 mm.  Die Stempel sind gewölbt (Wölbungsradius 4,8 mm), und auf einem der beiden ist eine 2,0 mm tiefe (bezogen auf die Kalottenhöhe) auslaufende Bruchkerbe (Öffnungswinkel 45"60") angebracht. The dies are convex (curvature radius of 4.8 mm), and one of the two is a 2.0 mm deep (based on the dome height) leaking breaking notch (opening angle 45 "60") is mounted.  Die resultierenden Presslinge haben eine Höhe von insgesamt 4,6 mm. The resulting pellets have a total of 4.6 mm.



    Die Lackierung erfolgt in einem mit Schikanen ausgerüsteten Dragierkessel von 55 cm Durchmesser. To be painted in a vehicle equipped with baffles coating pan of 55 cm diameter.  Dabei werden 5 kg Presslinge mit einer Lacklösung bzw. Suspension, gemäss nachfolgender Rezeptur, mit Hilfe einer Zweistoffdüse kontinuierlich besprüht. In this case, 5 kg of pellets with a coating solution or suspension, according to the following formula continuously sprayed using a two-fluid nozzle.



    0,1 kg Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität 5 cps) werden in 1,2 kg entmineralisiertem Wasser gelöst, dazu werden unter Rühren 0,005 kg Polysorbat 80 und 0,05 kg Talk sowie 0,1 kg einer 20%igen homogenen Suspension von Titandioxid in einer Lösung von 0,007 kg Hydroxypropylmethylcellulose (5 cps) in 90%-igem Athanol gegeben. 0.1 kg of hydroxypropylmethylcellulose (viscosity 5 cps) are dissolved in 1.2 kg of demineralized water thereto with stirring 0.005 kg Polysorbate 80 and 0.05 kg of talc and 0.1 kg of a 20% homogenous suspension of titanium dioxide in a solution 0.007 kg of hydroxypropylmethylcellulose (5 cps) were added in 90% ethanol.



   Die aufgesprühte Menge beträgt 19 mg (Trockengewicht) pro Pressling. The sprayed amount is 19 mg (dry weight) per pellet.  Die Zulufttemperatur beträgt 60"C, die Temperatur der Presslinge im Kessel wird auf ca. 35 C gehalten. The inlet air temperature is 60 "C, the temperature of the compacts in the boiler is maintained at about 35 C.

 

    Die Auflösungsgeschwindigkeit der filmüberzogenen Tabletten wird mit der Durchmessermethode bestimmt (F. The dissolution rate of film-coated tablets is determined (with the diameter of Method F.



   Langebucher, H. Rettig, Drug. Langenbucher, H. Rettig, Drug.  Dev. Ind. Pharm. 3, 241 [19771), und zwar mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 16 ml pro Minute mit künstlichem Magensaft (pH 1,2, ohne Enzyme) während der ersten Stunde, anschliessend mit künstlichem Darmsaft (pH 7,5, ohne Enzyme) bei 37 C. Für die Freisetzung von Metoprololtartrat in % des Sollgehaltes aus ganzen bzw. halbierten Filmtabletten sind folgende Ergebnisse typisch: Zeit: ganze Tablette: halbierte Tablette Pharm Dev. Ind., 3, 241 [19771), with a flow rate of 16 ml per minute (with artificial gastric juice pH 1.2, without enzymes) for the first hour, then (with artificial intestinal juice pH 7.5, without enzymes) at 37 C. the following results are typical of the release of metoprolol tartrate in% of the theoretical content of whole and halved tablets time: whole tablet: halved tablet
 60 Min. 23% 27% 120 Min. 38% 43% 240 Min. 57% 65% 360 Min. 72% 78% 60 72% 78% min. 23% 27% 120 min. 38% 43% 240 min. 57% 65% 360 min.
 Beispiel 2 example 2
 Retard-Granulat von Metoprolol-tartrat wird wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt. Sustained-release granules of metoprolol tartrate is prepared as described in Example. 1  



    Daneben wird ein nicht-retardiertes Chlortalidon Granulat wie folgt hergestellt: In addition, a non-retarded chlorthalidone granulate is prepared as follows:
 0,25 kg Chlortalidon, 1,75 kg Lactose und 0,5 kg Maisstärke werden gemischt und mit 0,3 kg eines Kleisters aus 0,1 kg Maisstärke und 0,2 kg Wasser in einem Planetenmischer zu einer plastischen Masse verformt. 0.25 kg chlorthalidone, 1.75 kg of lactose and 0.5 kg of corn starch are mixed and deformed with 0.3 kg of a paste of 0.1 kg of corn starch and 0.2 kg of water in a planetary mixer to form a plastic mass.  Die feuchte Masse wird durch ein Sieb von 2 mm Maschenweite getrieben und in der Wirbelschicht während 20 Minuten bei 60 "C getrocknet. Das durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite getriebene, getrocknete Granulat wird mit 0,1 kg Talk, 0,01 kg Magnesiumstearat und 0,29 kg mikrokristalliner Cellulose vermischt. The wet mass is forced through a sieve of 2 mm mesh size and dried in a fluidized bed for 20 minutes at 60 "C. The driven through a sieve of 1 mm mesh width, dried granules with 0.1 kg of talc, 0.01 kg of magnesium stearate and 0.29 kg of microcrystalline cellulose are mixed.



    Die Verpressung der beiden Granulate erfolgt auf einer Rundläufer-Tablettenmaschine mit geführten Stempeln, die die Herstellung von Schichttabletten erlaubt. The pressing of the two granules are compressed in a rotary tablet machine with guided stamping, which allows the manufacture of layered tablets.  Zunächst wird das nicht retardierte Chlortalidon-Granulat zudosiert, anschliessend aus einem zweiten Fülltrichter das Metoprolol Retardgranulat. First, the non-delayed chlorthalidone granulate is dosed, then from a second hopper the metoprolol Retardgranulat.  Zum Verpressen werden 2 Stempel für 2 verschiedene Bruchkerben mit folgenden Abmessungen verwendet: Länge 19,0 mm, Breite 7,0 mm. For pressing punch 2 for 2 different fracture notches are used with the following dimensions: length 19.0 mm, width 7.0 mm.  Der Wölbungsradius beträgt 4,2 mm. The radius of curvature is 4.2 mm.  Die auslaufenden Bruchkerben im Pressling haben eine Tiefe von 1,7 mm (Kalottentiefe), auf der Seite der Metoprolol-Schicht und von 0,8 mm auf der Seite der Chlortalidon-Schicht. The outgoing fracture notches in the compact have a depth of 1.7 mm (Kalottentiefe), on the side of metoprolol layer and of 0.8 mm on the side of chlorthalidone layer.  Es resultiert eine Tablettenhöhe von 6 mm. The result is a tablet height of 6 mm.

 

    Die Freisetzung von Metoprol-tartrat erfolgt in der unter Beispiel 1 angegebenen Weise, die Zerfallzeit der nicht retardierten Chlortalidon-Schicht beträgt 2-3 Minuten (Zerfallsprüfgerät nach USP, künstlicher Magensaft bei 37 ). The release of Metoprol-tartrate takes place in the indicated under Example 1, the disintegration time of the non-retarded chlorthalidone layer is 2-3 minutes (Zerfallsprüfgerät according to USP, artificial gastric juice at 37). 

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Retard-Tablette bestehend aus einem stäbchenförmigen Pressling enthaltend eine Retard-Tablettenmasse auf Matrixbasis und ein- oder mehrere Wirkstoffe homogen oder in Längsrichtung schichtweise verteilt, welcher Pressling in Querrichtung und senkrecht zum kleinsten Durchmesser eine oder mehrere ein- oder beidseitig angeordnete relativ tiefe Bruchrillen aufweist. CLAIMS 1. A pharmaceutical sustained release tablet consisting of a rod-shaped pellet containing one sustained-release tablet composition based on matrices and or more active layers distributed homogeneously or in the longitudinal direction, which is compact in the transverse direction and perpendicular to the smallest diameter one or more one or both sides arranged relative having low breaking grooves.
  2. 2. Pharmazeutische Retard-Tablette gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tiefe der einseitigen Bruchrillen oder die Gesamttiefe der beidseitigen gegen überliegenden Bruchrillen 1/3 bis 2/3, vorzugsweise 2/5 bis lfi, des kleinsten Durchmessers des Stäbchens beträgt. 2. A pharmaceutical sustained-release tablet according to claim 1, characterized in that the depth of onesided breaking grooves, or the total depth of the two-sided opposite breaking grooves 1/3 to 2/3, preferably 2/5 to lfi, the smallest diameter of the rod is.
    Gegenstand der Erfindung ist eine teilbare pharmazeutische Retard-Tablette in Stäbchenform. The invention relates to a divisible pharmaceutical sustained release tablet in a rod form.
    Pharmazeutische, perorale Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe zwecks Aufrechterhaltung einer möglichst konstanten und langandauernden Wirkstoffkonzentration im Blutkreislauf, also sogenannte Retard Formen, sind schon lange bekannt, insbesondere in der Form von überzogenen Tabletten und Kapseln. Pharmaceutical, oral dosage forms with delayed release in order to maintain a constant and possible long-term drug concentration in the bloodstream, so-called sustained release forms, have long been known, particularly in the form of coated tablets and capsules. Weiter sind auch gewöhnliche Tabletten mit tiefen Bruchrillen als solche bekannt und demgemäss auch gewisse Vorteile der tiefen Bruchrillen, nämlich leichtere Brechbarkeit und im Ergebnis präziser dosierte Bruchteile. Next, ordinary tablets with deep score marks are known as such, and accordingly certain advantages of deep breaking grooves, namely lighter refrangibility and as a result more precise dose fractions. In diesem Zusammenhang kann auf folgende Patentschriften verwiesen werden: US 3 883 647, US D 201 497, US D 202467 und DE-AS 1 200 790. In this context, reference may be made to the following patents: US 3,883,647, US D 201 497, US D 202 467 and DE-AS 1,200,790.
    Retard-Tabletten, die sich ohne wesentlichen Verlust der Retard-Wirkung in vorbestimmte gleichmässige Teile brechen lassen, wie dies für gewöhnliche Tabletten bekannt ist, hat es bis jetzt nicht gegeben, obwohl ein Bedarf dafür zweifellos besteht. Delayed release tablets, which can be without substantial loss of delayed action break into predetermined uniform parts, as is well known for ordinary tablets, has not existed until now, although a need for this is no doubt.
    Die erfindungsgemässe pharmazeutische Retard-Tablette ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem stäbchenförmigen Pressling besteht, der eine Retard-Tablettenmasse auf Matrixbasis und ein oder mehrere Wirkstoffe homogen oder in Längsrichtung schichtweise verteilt enthält, welcher Pressling in Querrichtung und senkrecht zum kleinsten Durchmesser eine oder mehrere ein- oder beidseitig angeordnete, relativ tiefe Bruchrillen aufweist. The inventive pharmaceutical sustained-release tablet is characterized in that it consists of a rod-shaped pellet, containing distributed in layers homogeneously or in the longitudinal direction of a sustained-release tablet composition based on matrices and one or more active ingredients, which pellet in the transverse direction and perpendicular one or to the smallest diameter several having one or both sides are arranged, relatively deep breaking grooves.
    Die Tiefe der einseitigen Bruchrillen oder die Gesamttiefe der beidseitig gegenüberliegenden Bruchrillen beträgt vorteilhafterweise 1/3 bis 1/2, vorzugsweise 2/5 bis 1/2 des kleinsten Durchmessers des Stäbchens. The depth of onesided breaking grooves, or the total depth of the mutually opposing fracture grooves is advantageously from 1/3 to 1/2, preferably 5/2 to 2/1 of the smallest diameter of the rod. Die Seitenflächen der Bruchrillen sind vorzugsweise gewölbt. The side faces of the breaking grooves are preferably curved.
    Die Tablette kann ein- oder beidseitig biplan oder gewölbt und ein- oder beidseitig mit gegenüberliegenden oder versetzten Bruchrillen versehen werden und kann demgemäss in zwei oder mehrere vorbestimmte gleiche oder ungleiche Teile zerlegt werden. The tablet can be switched on or both sides biplanar or curved and provided on one or both sides with opposite or staggered breaking grooves and two or more predetermined equal or unequal parts may accordingly be disassembled. Dies erlaubt eine individuellere und somit genauere Dosierbarkeit des Arzneimittels je nach Krankheitsbild und Patient (Erwachsene gemäss Gewicht, Kinder, etc.). This allows a more personalized and thus more precise dosing of the drug, depending on the clinical picture and patient (adults according to weight, children, etc.).
    Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass durch die besondere Formgebung der vorliegenden Tablette (Stäbchenform mit relativ tiefen Bruchrillen) die Bruchfläche im Vergleich zur Gesamtoberfläche so klein wie möglich gehalten werden kann, so dass der Retard-Effekt nur geringfügig verändert wird und die Gewichtsstreuung der Bruchteile erheblich verringert wird. The essence of the invention is that the fracture surface compared to the overall surface can be kept by the particular shape of the present tablet (rod shape with a relatively low fracture grooves) as small as possible, so that the sustained release effect is only slightly changed and the weight distribution of the fractions is significantly reduced. Überraschenderweise wurde zudem festgestellt, dass die Verminderung der Retard-Wirkung bei den Bruchstücken geringer ist, als eigentlich auf Grund der um die unregelmässig strukturierten und porösen Bruchflächen vergrösserten Gesamtoberfläche erwartet werden müsste. Surprisingly, it was also found that the reduction of delayed action is lower in the fragments than would actually be expected due to the increased around the irregularly structured and porous fracture surfaces total surface area.
    Die erfindungsgemässen Retard-Tabletten haben ausser den Hauptvorteilen der leichten Teilbarkeit und des im Vergleich zur ganzen Retard-Tablette nur geringfügig veränderten Retard-Effekts der Bruchhälften noch folgende Vorteile: sie sind leicht markierbar durch Prägedruck oder Bedrukkung und zwar beidseitig, z. The novel sustained-release tablets have in addition to the main advantages of easy divisibility and only slightly modified compared to all sustained-release tablet sustained-release effect of the broken halves of the following advantages: they are easy to be marked by embossing or Bedrukkung and that both sides, for. B. Fabrikantennamen auf der einen Seite und Markenname und/oder eine Code-Bezeichnung des Arzneimittels auf der anderen; B. manufacturer name on one side and brand name and / or a code name of the drug on the other; sie sind leicht schluckbar, sowohl als Ganzes, als auch als Bruchstücke, dh wesentlich leichter als runde Tabletten, bzw. deren Bruchstücke. they are easy to swallow, both as a whole, as well as fragments, that is much lighter than round tablets or their fragments. Es lassen sich auch Mehrschicht-Tabletten mit verschiedenen Wirkstoffen bzw. verschiedenen Wirkstofffreigaben herstellen, wobei gewisse Schichten so angeordnet werden können, dass sie beim Brechen keine Bruchstellen aufweisen. It can also be produced multi-layer tablets with different active compounds or different drug approvals, with certain layers may be arranged so as to have no breaks in breaking.
    Durch zusätzliche seitliche Erweiterung der Bruchrillen lässt sich die Bruchfläche nochmals verkleinern, doch wird die Tablette dadurch sehr zerbrechlich, ganz abgesehen von den Herstellungsproblemen, die dadurch entstehen. By additional lateral extension of fracture grooves, the fracture surface can further decrease, but the tablet is thus very fragile, quite apart from the manufacturing problems which arise thereby.
    Für die Herstellung der erfindungsgemässen Retard Tabletten können die üblichen, gegebenenfalls auf die verwendeten Wirkstoffe abgestimmten, Hilfsstoffe verwendet werden. For the preparation of the novel sustained release tablets, the conventional, optionally adapted to the used active ingredients, adjuvants can be used. Aus der leichten Brechbarkeit und der Neigung zum Deckeln (engl.: capping) der Tabletten ergibt sich, dass man vorzugsweise von fest zusammenhängenden Tablettenmassen ausgeht. Of the light crushability and the affection of lids (engl .: capping) of the tablets is obtained that one preferably starts from cohesive tablet masses.
    Das Matrixmaterial kann aus einem an sich inerten bzw. The matrix material may be an inert per se or
    unverdaulichen Gemisch bestehen, z. consist indigestible mixture z. B. aus Kunststoffen wie PVC, Acrylate und Methacrylate. As plastics such as PVC, acrylates and methacrylates. Es kann aber auch ein Material sein, das einer fortschreitenden Aufweichung (z. B. but it can also be a material that (a progressive softening z. B.
    hydrophile Gelbildner) oder einer Erosion im Verlauf der Magen-Darmpassage unterliegt (z. B. Lipide im Gemisch mit inerten Trägermaterialien oder verdaubare Di- und Triglyceride). hydrophilic gelling agent) or erosion in the course of the gastro-intestinal transit subject (eg. B. lipids in admixture with inert carriers or digestible di- and triglycerides). Vielfach ist auch die Verwendung von an sich nicht retardierenden Füll- oder Trägerstoffen wie z. In many cases, the use of non-retarding se fillers or excipients such. B. Bentonit, Talk, Di- und Tricalciumphosphate, Lactose, Kieselsäure, Cellulose u. For example, bentonite, talc, di- and tricalcium phosphate, lactose, silicic acid, cellulose u. dgl. gleichzeitig mit den retardierenden Materialien erforderlich oder von Vorteil. the like. required simultaneously with the release-delaying material or advantageous.
    Als retardierende Materialien können im Einzelnen folgende verwendet werden: a) Essentiell wasserunlösliche: Lipide: Fettalkohole, z. As a retarding materials can be used following in detail: a) Essential water: lipids: fatty alcohols such. B. Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol, Glyceride, z. Cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, glycerides such. B. Glycerinmonostearat, hydriertes Rizinusöl, hydriertes Baumwollsamenöl, Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Ole; As glyceryl monostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated cottonseed oil, mixtures of mono-, di- and triglycerides of vegetable oils; Wachse, zB Bienenwachs, Carnaubawachs; Waxes such as beeswax, carnauba wax; Paraffine, z. Paraffins, for. B. B.
    Paraffin, Erdwachs; Paraffin wax, mineral wax; Fettsäuren, zB Stearinsäure. Fatty acids such as stearic acid. Cellulosederivate, z. Cellulose derivatives, eg. B. Äthylcellulose, Acetylcellulose. As ethyl cellulose, acetyl cellulose. Polyvinylverbindungen, z. Polyvinyl compounds, eg. B. PVC, Polyvinylacetat und Copolymere mit Crotonsäure. As PVC, polyvinyl acetate and copolymers with crotonic acid. Polyäthylen. Polyethylene. Vinylchlorid-Vinylacetat Copolymere. Vinyl chloride-vinyl acetate copolymers. Polymere und Copolymere und von Acrylaten und Methacrylaten, z. And polymers and copolymers of acrylates and methacrylates, eg. B. Copolymerisate von Acrylsäure äthylester und Methacrylsäure-methylester. B. copolymers of acrylic acid ethyl ester and methacrylic acid methylester.
    b) Wasserlösliche bzw. mit Wasser quellbare: Cellulosederivate, zB Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Na-carboxymethylcellulose (vorzugsweise Verbindungen mit höherer Viskosität). b) Water-soluble or water-swellable cellulose derivatives (eg, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, Na-carboxymethylcellulose preferably compounds having higher viscosity). Polyacrylsäure (und Salze). Polyacrylic acid (and salts). Natürliche (anionische) Schleimstoffe: z. Natural (anionic) mucilaginous substances: z. B. Xanthan Gummi, Guar Gummi, Traganth, Alginsäure und Salze. For example, xanthan gum, guar gum, tragacanth, alginic acid and salts thereof.
    Wirkstoffe, die im neutralen Darmmilieu nicht besonders gut, beim sauren pH des Magens aber besser löslich sind, können auch mit Zusätzen retardiert werden, die funktionelle Carboxylgruppen aufweisen (lösen sich im neutralen Be **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**. Active ingredients that are more soluble in the neutral intestinal environment not particularly good at acidic pH of the stomach but may be retarded also with additives, which have functional carboxyl groups (dissolve in neutral Be ** WARNING ** end of CLMS field could overlap the start DESC * *.
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