JP5259413B2 - セグメント化した薬の剤形 - Google Patents
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Description
主題の発明は、一般的に、縦方向に配置したあるセグメントを別のセグメントから分離するように有利に構成したタブレットに関する。本発明は、圧縮タブレットの異なる部分における薬学的活性製剤の構成、すなわち、少なくとも一の活性薬剤を具える造粒であり、好ましくは、活性製剤の間に不活性層が介在する造粒に関する。不適合性活性薬物を製剤する場合、この中間分離層は、不活性製剤を具える層状剤形に関する現在の教示と異なり、この教示より高さが高い層であることが好ましい。好ましい実施例では、この分離層は、他のタブレットセグメントを結果的に崩壊させることなく、分離層を介して横方向に崩壊させるのに適した大きさ(例えば、ここに規定されている、あるいは引用されている高さ)である。
(a)前記タブレットが、2又はそれ以上のセグメントを有し、各セグメントが、同濃度で同量の一の薬物、あるいは同濃度で同量の二又はそれ以上の薬物を実質的に同じ比率で含有しているか;あるいは、前記セグメントが薬理学的有効量の薬物あるいは薬物の組み合わせを欠いている;又は、
(b)前記タブレットが、薬物あるいは複数薬物を含有する第1のセグメントと;前記第1のセグメント中の薬物あるいは複数薬物と異なる薬物あるいは複数薬物を含有する第3のセグメントであり、前記第1及び第3のセグメントが物理的及び化学的に適合するものである第3のセグメントと;前記第1及び第3のセグメントの間に介在し、前記タブレット中に存在する薬物を検出不可能な量、あるいは、薬理学的に非有効量有する第2のセグメントと;を具える;又は、
(c)前記タブレットが、薬物あるいは複数薬物を含有する第1のセグメントと、前記第1のセグメント中の薬物あるいは複数薬物と異なる薬物あるいは複数薬物を含有する第3のセグメントであり、前記第1及び第3のセグメントの成分が物理的及び化学的に不適合なものである第3のセグメントと、前記第1及び第3のセグメントの間に介在し、前記タブレット中に存在する薬物を検出不可能な量、あるいは、薬理学的に非有効量有する第2のセグメントとを具え;前記第3のセグメントの高さが少なくとも1.5mmである。
(a)前記第1のセグメント中の前記薬物濃度より低い濃度で同じ薬物を含有し、この濃度がセグメント中の賦形剤に対する活性薬物又は薬物の重量/重量比に依存している;又は、
(b)検出可能な薬物を有さない、あるいは、前記第1のセグメント中のものと同じ薬物を薬理学的非有効量有し、前記タブレットが、前記第1のセグメントに存在するものと同じ薬物を有する第3のセグメントも具える;又は、
(c)前記第1のセグメントに存在する薬物と、前記第1のセグメントに薬理学的有効量存在していない、又は、前記第1のセグメント中で検出不可能な別の薬物又は複数薬物を有する;又は、
(d)検出不可能な薬物、又は、前記第1のセグメント中にあるものと同じ薬物を薬理学的非有効量有し、前記タブレットが前記第1のセグメント中に存在する薬物と異なる薬物を有する第3のセグメントを具え、前記第3のセグメントの成分が前記第1のセグメントの成分と適合する;又は、
(e)検出不可能な薬物、又は、前記第1のセグメント中にあるものと同じ薬物を薬理学的非有効量有し、前記タブレットが前記第2のセグメント中に存在する薬物と異なる薬物を有する第3のセグメントを具え、前記第2のセグメントの縦方向の高さが少なくとも3mmである;又は
(f)前記第1のセグメント中の薬物と異なる薬物を有し、前記タブレットが前記第1のセグメント中に存在するものと同じ薬物を有する第3のセグメントも具える;
第2のセグメントを有する。
ここに説明し、図に示した全タブレットは全て、本質的に変動放出特性を有する少なくとも一のセグメントを具える。本質的変動放出特性とは、組成物自体の放出特性、すなわち、被覆や膜など、前記放出を交互に行うあるいは制御して行うためのセグメント組成物に外付けされたデバイス又は組成物を使用することなく、組成物からの薬物又は複数薬物の変動あるいは制御された放出(即時放出に比較して)を意味する。
(a)側部切込みであって、当該切込みが縦方向でない切込み
(b)タブレットの一側部あるいは側面の印であって、タブレットの所望の割れる領域を表示又は位置づける印
(c)一のセグメント又は2個のセグメントの界面に配置したバンド;
(d)前記タブレットの内側セグメントであって、第1の下側セグメントと第2の上側セグメントが、同じ色を有し、薬理学的有効量の同じ薬物を含有するか、両方とも薬理学的有効量の薬物を欠いているセグメントと、第3の内側あるいは中間セグメントであって、第1のセグメントと異なる色を有し、第1のセグメントが薬理学的有効量の薬物を有する場合、又は、前記第1のセグメントが薬理学的有効量の薬物を欠く場合には、薬理学的有効量の薬物を有しない場合に、第2のセグメントと同じ色を有するセグメント。
例1 コハク酸メトプロロールとヒドロクロロチアジド(HCTZ)組み合わせタブレット
A. ボトムセグメント
平均粒径0.42mmのコンパクトな球形粒体コハク酸メトプロロール100%から開始する。ポリマ状混合物をエタノール、イソプロピルアルコール、及び/又は塩化メチレンなどの有機溶剤に溶かす。次いで散布プロセスを用いてこの粒体を被覆する。この散布は、被覆パンで行うことができるが、流動床で行っても良い。
エチルセルロース 10cps 177.1g
ヒドロキシプロピルメチル セルロース 38.9g
クエン酸アセチルトリブチル 24.0g
塩化メチレン 4094g
イソプロピリック アルコール 1029g
で被覆する。
Nu−Tab(登録商標)(圧縮可能な糖30/35N.F.) 194.00
ラクトース 310 一水和物 42.03mg
ヒドロクロロチアジド 50.00mg
クロスポビドン 2.16mg
マグネシウム ステアリン酸 0.54mg
FD&C Red#40 アルミニウムレーキ 0.27mg
トータル .00
1.各成分を計量する
2.各成分を検査する
3.適宜のミキサを用いて主希釈剤でこのカラーを等比に粉状にする。
4.潤滑剤以外の残りの成分をステップ#3のカラーミキサに加え、所望の時間混合する。
5.ステップ#4のブレンドに潤滑剤を加え、所望の時間混合する。
6.所望のツールを具える適宜のプレスにこのブレンドを加え、タブレットに圧縮する。
1.ホッパ#1に活性層用パウダを入れる。
2.ホッパ#2に偽薬層用パウダを入れる。
3.ホッパ#3に活性層用パウダを入れる。
4.層#1のタブレットを所望の重量に圧縮する(層#1用のタブレットは、ソフトコンパクトに形成すべきである)。
5.層#1と層#2のタブレットを圧縮して、層#1と層#2の重量の所望の組み合わせ重量とする(タブレットはソフトコンパクトに形成すべきである)。
6.この3層タブレットを圧縮して、所望の総タブレット重量とする(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。タブレットは、所望の硬さでなくてはならない。
中央セグメント用成分: Mg
無水第二燐酸カルシウム 158.59
ステアリン酸マグネシウム 2.79
PVP K−30 2.62
トータル 164.00
1.各成分を計量する
2.各成分を検査する
3.潤滑剤以外の全成分を適宜のミキサに加え、所望の時間混合する。
4.ステップ#3のブレンドに潤滑剤を加え、所望の時間混合する。
5.所望のツールを具える適宜のプレスにこのブレンドを加え、タブレットに圧縮する。
1.ホッパ#1に活性層用パウダを入れる。
2.ホッパ#2に偽薬層用パウダを入れる。
3.ホッパ#3に活性層用パウダを入れる。
4.層#1のタブレットを所望の重量に圧縮する(層#1用のタブレットは、ソフトコンパクトに形成すべきである)。
5.層#1と層#2のタブレットを圧縮して、層#1と層#2の重量の所望の組み合わせ重量とする(タブレットはソフトコンパクトに形成すべきである)。
6.この3層タブレットを圧縮して、所望の総タブレット重量とする(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。タブレットは、所望の硬さでなくてはならない。
A.カルシウム拮抗薬(下記のリスト参照);
B.ベータ−ブロッカ(下記のリスト参照);
C.有機硝酸塩製剤(例えば、一硝酸イソソルビド、又は二硝酸イソソルビド)
2.アスピリン、クロピドグレル、又はチクロピジンなどの抗狭心剤プラス抗血小板試薬
3.二つ の血糖降下薬
4.塩化カリウムとチアジドタイプ又はループ利尿薬(以下のリスト参照)
5.脂質低下剤プラス:血糖降下薬、抗血小板試薬、抗狭心剤、及び/又は抗高血圧薬(上記及び下記のリスト参照)
血糖降下薬には、チアゾリジンジオン:ピオグリタゾン、ロシグリタゾン;スルホニル尿素:グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロウプロパミド;
ビグアニド:メトフォルミン;
メグリチニド:ナテグィニド、レパグリニド;
グルコシダーゼ抑制剤: アカルボース、ミグリトール
が含まれる。
6.抗血圧薬:
ベータ−ブロッカ:アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール、メビボロール、カルベジロール(混合アルファ−ベータブロッカ)、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ベタキソロール、カルテオロール;
カルシウム拮抗剤(カルシウム−チャネルブロッカ):ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、フェロジピン、イスラヂピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、マニジピン;
チアジドタイプ利尿薬(トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンなどのカリウム保持性利尿剤を含む、又は、含まない):ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、ブンドロフルアジド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン;
アンジオテンシン変換酵素阻害剤:カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、モエキシプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル;
アンジオテンシンレセプタブロッカ: ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン;
強力(ループ)利尿薬(トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンなどのカリウム保持性利尿剤を含む、又は、含まない):フロセミド、トルセミド、エタンクリン酸、ブメタミド(Bumetamide);
アルデステロン拮抗利尿薬:スピロノラクトン、エピレレノン;
アルファ−ブロッカ:ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシン、インドラミン、ラベトロール(混合アルファ−ベータブロッカ);
中枢性アルファ拮抗薬: クロニジン、メチルドーパ;
イミダゾリン: モキソニジン;
直接血管拡張薬: ヒドララジン、ミノキシジル;
アドレナリン作動性ニューロンブロッカ:グアネチジン、
が含まれる。
スタチン: ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン;
フィブラート: クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート;
その他: エゼチミブ、ナイアシン、アシピモックス、
が含まれる。
Claims (21)
- セグメントを有する薬剤タブレットを具える薬の投与形において、第1のセグメントが薬理学的有効量の薬剤を有する本質的変更放出成分を具える下側セグメントであり、上側セグメントを形成する第2のセグメントが、薬理学的有効量の薬剤を含まない実質的即時放出成分を具え、当該第2のセグメントが、前記第1のセグメントに隣接する外側セグメントを形成し、
前記第1のセグメントが、上側面及び下側面を有し、上側面が、タンピングされる一方、下側面には、当該第1のセグメントの最大高さの50%以上の切込みが形成されており、
ここで、「上側」、「下側」、「上」及び「下」といった方向を表わす用語が、タブレットの圧縮終了後、前記タブレットが前記ダイから排出される前のタブレットダイ中での前記タブレットの位置を意味しており、タブレットの圧縮が、先行する層の上に次の層が連続して配置されるように層が縦方向に形成されるタブレットプレスで生じるものであることを特徴とする薬の投与形。 - 請求項1に記載の投与形において、前記第1のセグメントが、薬学的に有効量の薬剤を具えることを特徴とする投与形。
- 請求項1に記載の投与形において、前記第1のセグメントが治療上有効量の薬剤を具えることを特徴とする投与形。
- 請求項1に記載の投与形において、前記変更放出成分が、限定することなく、遅延放出、変更放出、制御放出、口腔内即溶、持続放出、口腔内放出等の成分、及び、溶解モディファを含む成分を具えることを特徴とする投与形。
- 請求項1に記載の投与形において、前記第1のセグメントが、当該セグメントの最大高さの70%以上の切込みがついていることを特徴とする投与形。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットにおいて、前記第1及び第2のセグメントが同じ薬物又は複数薬物を具え、前記第2のセグメントが前記第1のセグメント中の前記薬物又は複数薬物の濃度より低い濃度で前記薬物を有することを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットにおいて、前記第1のセグメントが、第1の薬物又は複数薬物を具え、前記第2のセグメントが、前記第1の薬剤及び複数薬剤と第2の薬剤及び複数薬剤を具え、前記第1のセグメントが実質的に前記第2の薬物又は複数薬物フリーであることを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項5に記載の薬剤タブレットが、セグメント上に又はセグメント内に実質的に水平方向に、他のセグメントを実質的に割ることなく、一のセグメントを介してタブレットを割るように案内する分離マークを具え、この分離マークが、切込み、ミシン目、色、印刷マーク又は印、ゼラチンバンド、あるいはこれらの組み合わせであることを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項5に記載の薬剤タブレットが、前記セグメントの横方向寸法又は幅の少なくとも70%の切込みを具えることを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットが少なくとも一のセグメントに、前記セグメントをもう一つのセグメントから視覚的に区別する色を付けたことを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットにおいて、前記タブレットのセグメントを介して割れることで、所定量の薬剤を有するタブレット片を作ることを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットにおいて、前記タブレットが、A−I、A−B、A−a、A−a−B、A−I−A、A−I−a、A−I−B、A−B−A、A−B−C、A−I−B−I−A、A−I−B−I−B、A−I−B−I−C、及びA−B−I−Cからなる群から選択された構造を具え、ここで、
「A」は、第1の活性薬物又は一以上の活性薬物の組み合わせを具える活性セグメントを表わし、
「a」は、第1の活性薬物又は複数薬物を「A」と異なる濃度で具えるセグメントを表わし、
「B」は、第2の活性薬物又は複数活性薬物の組み合わせを具える活性セグメントを表わし、
「C」は、第3の活性薬物又は複数活性薬物の組み合わせを具える活性セグメントを表わし、
「I」は、活性薬物又は複数活性薬物の組み合わせが実質的にフリーである不活性セグメントを表わし;
各セグメントが、縦方向に相互に配置されていることを特徴とする薬剤タブレット。 - 請求項1に記載の薬剤タブレットを割る方法において、当該方法が、前記タブレットに圧力をかけて一のセグメントを、当該一のセグメントに隣接するもう一つのセグメントを割ることなく、割るステップを具えることを特徴とする方法。
- 請求項13に記載の方法において、前記割れるセグメントが実質的に薬物又は複数薬物の組み合わせフリーであるセグメントであることを特徴とする方法。
- 請求項13に記載の方法において、前記割れるセグメントが、切込み、印又はミシン目から選択された分離マークを具えることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットにおいて、当該タブレットが更に、不活性成分あるいは薬学的に不活性な成分で被覆されていることを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項16に記載の薬剤タブレットにおいて、前記タブレットを被覆している前記不活性成分が、カプセルを具える、あるいは、前記タブレットがサシェに入れられていることを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットが:心臓血管状態、精神状態、糖尿病、甲状腺疾患、痛み、及び血栓疾患からなる群から選択された状態、疾患、疾病の治療に薬理学的に有効な薬物又は複数薬物を具えることを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットが、本質的に、第1の端部セグメントと、第2の端部セグメントと、これらのセグメント間に介在する第3のセグメントとからなり、前記第1及び第2の端部セグメントがそれぞれ、前記タブレットの高さの20%以上を占めないことを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項19に記載の薬剤タブレットにおいて、前記第1及び第2の端部セグメントがそれぞれ、前記タブレットの高さの10%以上を占めないことを特徴とする薬剤タブレット。
- 請求項1に記載の薬剤タブレットの一のセグメントを介して割ることによって正確な量の薬物を作る方法。
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