KR20080038416A

KR20080038416A - 수면제와 치환된 비스 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 배합물및 이의 치료요법적 용도

Info

Publication number: KR20080038416A
Application number: KR1020087006619A
Authority: KR
Inventors: 게리 티 에몬스; 사타파나 콩사무트; 크레그 엔 칼슨; 코린 엠. 레고프
Original assignee: 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2008-05-06
Also published as: TW200815009A; WO2007024600A2; SG140147A1; BRPI0614943A2; CN101242819A; JP2009504761A; EP1928442B1; AR055609A1; CA2617980A1; EP1928442A2; MX2008001778A; DE602006010219D1; WO2007024600A3; US7618650B2; AU2006283703A1; ATE447400T1; RU2008110498A; US20080138413A1; ES2336142T3

Abstract

본 발명은 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물의 배합물에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X, Y, Z, A, B, D, Ar, R₁ 및 R₂는 명세서에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 배합물은 다양한 수면 질환의 치료에 유용하다.

수면제, 비스 아릴, 헤테로아릴 화합물, 세로토닌

Description

수면제와 치환된 비스 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 배합물 및 이의 치료요법적 용도{Combination of a hypnotic agent and substituted bis aryl and heteroaryl compound and therapeutic application thereof}

본 발명은 최소 한가지 수면제와 적어도 한가지 치환된 비스 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 배합물에 관한 것이다. 좀더 구체적으로 본 발명은 적어도 한가지 수면제와 선택적 세로토닌 5HT_2A 길항물질들인 일련의 디알킬아미노, 피페리디닐 또는 피페라지닐 치환된 비스 아릴 및 헤테로아릴 유도체로부터 선택된 최소 한가지 화합물을 포함하는 배합물에 관한 것이다. 본 발명의 이 배합물은 다양한 수면 질환 치료에 유용하다.

미국내 만성 불면증을 앓고 있는 성인은 성인 인구의 약 10%로 추정되며 이들의 치료를 위해 사용되는 비용이 매년 109억불에 다다른다[참조: JAMA 1997; 278: 2170-2177, 2170]. 만성 불면증의 경우 스트레스, 불안, 우울, 의학적 질병의 수준이 상승된다고 보고되고 있다. 불면증 치료에 가장 통상적인 약물은 벤조 디아제핀이나, 벤조디아제핀의 부작용 프로파일에는 낮시간에 진정, 운동 협응의 감소, 인식 손상 등이 포함된다. 또한, 1984년 수면제 및 불면증에 관한 National Institutes of Health Consensus 회의에서는 약물의 남용, 의존성, 금단 현상 및 불면증 재발 등의 우려 때문에 이와 같은 진정성-수면제의 4 내지 6주 이상 사용을 자제시키는 가이드라인을 발표하였다[참조: JAMA 1997; 278: 2170-2177, 2170]. 따라서, 현재 사용되는 것보다 부작용은 훨씬 적고, 효과는 더 좋은 불면증 치료용 약물을 개발하는 것이 바람직하다.

폐쇄성 수면 무호흡은 성인 인구의 약 1 내지 10%로 추정되나 나이든 개체에서는 그 수치가 더 높을 것이다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4^th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C. (1994)]. 예비 증거에 따르면, 폐쇄성 수면 무호흡을 가지고 있는 경우 고혈압, 심장부정맥, 발작 및 심근경색과 같은 심맥관 합병증의 가능성이 증가될 수 있다고 한다. 낮시간에 과도한 수면 또한 주요 원인이 된다.

현재, 폐쇄성 수면 무호흡을 치료하는데 이용되는 치료법에는 비만 환자의 경우 체중감소, 비강내 지속성 양압 호흡(Nasal-continuous positive Airway Pressure)(상부 기도내에 양압을 만들기 위해 밤에 이용되는 안면마스크), 구개수술(pharyngeal surgery) 및 다양한 약물의 투여 등이 포함되나, 완전하게 성공적이라고 증명되지는 않았다[참조: Chest 109 (5):1346-1358 (May 1996), "Treatment of Obstructive Sleep Apnea", a Review, 본원에 참고문헌으로 도입됨]. 이들 물 질에는 아세타졸아미드, 메드록시프로게스테론, 오피오이드 길항체, 니코틴, 안지오텐신-전환 효소 억제제 및 향정신제(노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌과 같은 유기물에 의해 생성된 아민의 재흡착을 저해하는 물질 포함)가 포함된다(Id. at 1354). 이용되는 이들 약물의 대부분이 호흡억제 작용(벤조디아제핀과 같이) 또는 배뇨시 뇨망설임 및/또는 남성의 발기부전(프로트리프틸린)과 같은 다른 부작용을 가지고 있어 폐쇄성 수면 무호흡증 치료를 위해 부작용이 적은 새로운 물질이 필요하다. 세로토닌은 수면 유도성 물질이기는 하지만, 호흡 자극물질(Id. at 1354)이 될 수도 있다. 5HT_2A 수용체 길항물질은 폐쇄성 수면 무호흡증 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다[참조: Am. J. Respir Crit Care Med (153) pp 776-786 (1996]. 여기에서 세로토닌 길항물질은 영국산 불독의 수면무호흡증을 악화시켰다고 보고하고 있다. 그러나, 문헌[참조: Journal of Physiology (466) pp 367-382 (1993)]에서는 세로토닌 생합성 기전의 이상으로 인한 과량의 세로토닌은 폐쇄성 무호흡에 우호적인 조건을 만든다고 하였고, 문헌[참조: European Journal of Pharmacology (259):71-74 (1994)]은 5HT₂ 길항물질을 쥐 모델에 추가로 사용하였다.

EP 1 262 197에서는 수면 무호흡을 포함한 수면 질환 치료방법으로 이와 같은 치료를 요하는 환자에게 5HT_1A 길항물질 또는 알파-2-아드레날린성 길항물질과 세로토닌 재흡착 억제제(SRI)과 같은 항우울제를 배합하여 투여하는 것을 설명하고 있다. 이와 같은 배합물이 효과의 개선을 보여주었다.

US 특허 6,143,792에서는 수면 무호흡 증후군 치료에 특정 5HT_2A 수용체 길 항물질이 유용하다고 설명한다. 유사하게 US 특허 6,576,670에서는 코골이 및 상기도 고저항 증후군 치료에 특정 5HT_2A 및 5HT_2A/C 수용체 길항물질이 유용하다고 설명한다.

US 특허 6,277,864에서는 특정 5HT_2A 수용체 길항물질이 다양한 수면 질환의 치료에 유용하다고 설명하고 있다.

다양한 형태 및 작용 기간을 가지는 상당수의 수면제가 수년 동안에 걸쳐 개발되었다. 예를 들면, 한 종류의 수면제는 장시간 작용하는 것으로 개발되었다. 또한, 단기간 작용하는 종류의 수면제도 개발되었다. 일반적으로, 단시간 작용하는 수면제는 수면상태로 진입하는 시간과 같이 수면 유도물질로 주로 작용한다.

단기간 작용하는 수면제로는 GABA-A 수용체의 조절물질로 작용하는 졸피뎀(zolpidem)이 포함될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 졸피뎀은 이미다조피리딘 류에 속하는데, 즉각-방출 정제로 경구 투여되거나 지연 방출을 허용하는 생약 제형으로 투여될 수도 있다. 졸피뎀은 신속하게 작용하고 약 70%의 생체이용성을 가지며 잘 흡수된다. 통상적인 제형에서 약 5 내지 10mg의 평균 투여량으로 투여후 0.5시간 내지 3시간사이에 혈장 최대 농도를 유도하며, 반감기는 평균 약 2.4시간으로 짧고, 최대 작용 시간은 6시간까지이다.

단기간 작용하는 수면제의 다른 예에는 피라졸로피리딘 류에 속하는 자레플론(zaleplon), 사이클로피롤론 류에 속하는 조피클론 및 에스조피클론, 및 이들의 유도체들이 포함된다. 다양한 다른 종류의 단기간 작용 수면제들이 개발되었는데 여기에는 페노티아진 및 벤조디아제핀이 포함된다. 이들 치료제류에 속하는 특정 화합물에는, 예를 들면, 트리아졸암, 브로티졸암 또는 알리메마진이 포함된다.

장기간 작용하는 수면제 및/또는 수면 보조제가 개발되었다. 다음에서는 장기간 작용하는 수면제는 주로 수면유도제이지만 수면의 질을 개선시키고 환자에서 수면을 유지시키는 능력이 있는 화합물 또는 물질을 말한다. "수면 보조제"는 수면 질을 개선시키고 환자가 깊은 수면을 유지할 수 있도록 하는데 주로 사용되는 화합물 또는 물질이다. 이와 같은 수면 보조제의 예는 도파민을 차단하지 않으면서 작용하는 5HT_2A 수용체의 억제제, 예를 들면, 본원에서 설명하는 화학식 I의 화합물이다.

다른 장기 작용 수면제는, 예를 들면, 테마제팜, 클로나제팜, 가복사돌 및 프레가바린, 칼슘 이온 조절물질뿐만 아니라 이들의 유도체가 있다.

상기에서 설명하는 수면제 및/또는 수면 보조제는 수면 질환 특히, 불면증을 개선시킨다. 그러나, 단기간 작용 수면제는 수면 진입 단계에만 주로 작용하고, 장기간 작용 수면제는 주로 수면 진입 단계에도 작용하지만, 수면 유지 성분을 가지고 있을 수 있으며, 수면 보조제는 오히려 깊은 수면 단계에 작용하여 환자에서 전반적인 수면의 질을 개선시키는데 도움을 준다.

특히, 단기간 작용하는 GABAergic 작용제, 예를 들면, 조피클론 및 에스조피클론은 수면 개시 및 수면 유지에 잇점을 제공한다. 그러나, 최적 수면 유지 효과는 다음날 기능 이상 위험을 유발시킬 수 있는 투여량에서만 볼 수 있으며, 이 투 여량에서는 기억력, 보행 손상 및 호흡 이상과 같은 불필요한 위험을 야기시킬 수 있다. 따라서, 추가적인 수면 유지 효과 및 보조 기전을 통하여 작용할 수 있는 5HT_2A 수용체의 억제제와 같은 물질이 바람직하다.

또한, 조피클론/에스조피클론이 벤조디아제핀에서 볼 수 있는 3/4 수면 단계(Slow Wave Sleep-서파 수면; SWS)에 네가티브한 효과를 가지지 않지만, SWS를 상당히 개선시키지는 못하는 것으로 보인다. 이들 단계는 수면의 복원 활성과 연관이 있어 수면 유지 불면증 환자에서 상당히 감소되어 있고(최소 젊고 건강한 지원자와 비교하였을 때), 이 단계의 개선으로 환자의 낮 기능이 개선되고, 노화 및 수면 박탈과 연관된 다른 질환(지방 축적의 과다, 체지방 체중 감소, 진성 당뇨병의 위험 증가)의 치료가 가능할 것이다[참조: Van Cauter et al., JAMA, 2000; 284:861-868].

세로토닌 2A 길항작용(5HT_2A) 기전은 일간 리듬의 설정을 실행할 수 있는데, 이는 단계 선행 경향이 있는 노인(특히, 치매노인군) 및 일간 리듬 과정이 전반적으로 파괴된 군에서 큰 문제가 된다.

서파 수면(SWS)은 각성 및 깨어있음의 위험 감소와 연관된다[참조: Salzarulo et al., Sleep Research Online, 1999; 2:73-77]. 이는 노인에 특히 정확할 수 있다[참조: Boselli et al., Sleep, 1998; 21:361-367]. 또한, 불면증 노인에서 SWS 감소는 인식 손상과 연계되어 왔다[참조: Crenshaw & Edinger, Physiol. Behav., 1999; 66:485-492]. 화학식 I의 화합물은 SWS를 증가시키고, 수 면 유지 불면증 환자에서 각성을 줄이며, 수면 단계에서 깨어있는 단계로의 전환을 감소시키는 것으로 확인되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 환자의 깨어있는 상태에 네가티브한 영향을 주지 않으면서 단기 및 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제의 효과 및 수면 질을 개선시킴으로써 수면 보조제 작용 및/또는 단기 및 장기 수면제의 작용을 배합시킨 배합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적 및 이용 가능한 범위는 하기 상세한 설명에서 분명하게 나타날 것이다.

발명의 요약

따라서, 본 발명에 따르면 하나 이상의 수면제와 하나 이상의 수면 보조제의 배합물을 제공한다. 본 발명의 배합물은 최소 단기 수면제 및/또는 장기 수면제와 수면 보조제로 구성된다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 장기 및 단기 수면제는 즉각 또는 서방형 방출에 적합한 생약 제형(galenic formulation)으로 존재하고, 수면 보조제는 즉각 방출에 적합한 생약 제형으로 존재한다.

특히, 본 발명은 하나 이상의 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성질체, 토오토머, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 유도체를 포함하는 배합물로 제공된다:

상기 화학식 I에서,

는 X와 Y사이의 단일 또는 이중 결합을 표시하며;

X는 CR, CHR, CO, N, O 또는 S이고;

Y는 CR, CHR, CO, S(O)₂, N 또는 NR이고;

Z는 NR, CO-NR, S(O)₂-NR이며;

A, B 및 E는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CR 또는 N이고;

D는 CH₂ 또는 CO이며;

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며;

각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C(O)NR₃R₄, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이고;

R₃ 및 R₄는 수소 또는 C_1-4알킬이거나;

R₃ 및 R₄는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테로사이클을 형성하며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아릴로일, 헤테로아릴로일, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 아미노C_1-4알킬, C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, 디C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, 디C_1-4알킬아미노알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클C_1-4알킬 및 C_1-4알킬헤테로사이클C_1-4알킬로부터 선택되며;

R₁ 및 R₂는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서 치환체는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 헤테로사이클, C_3-8사이클로알킬, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, -CN, -C(O)R₅, -NHC(O)(C_1-4알킬), -SO₂Cl, -SO₂(C_1-4알킬), 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되며;

R₅은 하이드록시, C₁-₃알콕시, -O-페닐, -NH₂, -NH(C₁-₃알킬), -N(C₁-₃알킬)₂ 또는 페닐이고;

헤테로아릴은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;

아릴은 6 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭이며;

헤테로사이클은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 비방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.

단기 및 장기 작용 수면제와 수면 보조제의 배합으로 환자의 수면에 유익한 효과를 제공하며, 이 효과는 이들 두 가지 수면제 및 /또는 수면 보조제를 따로 복용한 것보다 효과가 더 크다.

여기에서 사용된 용어는 다음의 의미를 가진다:

여기에서 사용된 바와 같이, "C_1-6 알킬"에는 메틸, 에틸, 직쇄 또는 분지쇄 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실이 포함된다. 특정 알킬군은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸이 된다. "C_1-4알콕시", "C_1-4티오알킬" "C_1-4알콕시C_1-4알킬", "하이드록시C_1-4알킬", "C_1-4알킬카보닐", "C_1-4알콕시카보닐C_1-4알킬", "C_1-4알콕시카보닐", "아미노C_1-4알킬", "C_1-4알킬아미노","C_1-4알킬카바모일C_1-6알킬", "C_1-4디알킬카바모일C_1-4알킬" "모노- 또는 디-C_1-4알킬아미노C_1-4알킬", "아미노C_1-4알킬카보닐" "디페닐C_1-4알킬", "페닐C_1-4알킬", "페닐카보일C_1-4알킬" 및 "페녹시C_1-4알킬"과 같은 유도된 표현에도 동일하게 적용된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_2-6알케닐"에는 에테닐 및 직쇄 또는 분지쇄 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 기가 포함된다. 유사하게, "C_2-6알키닐"에는 에티닐 및 프로피닐, 직쇄 또는 분지쇄 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐기가 포함된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_1-4아실"은 "C_1-6알카노일"과 동일한 의미를 가질 수 있는데, 이들은 구조적으로 "R-CO-,"를 나타내고, 이때 R은 여기에서 정의하는 바와 같이 C_1-3알킬이다. 추가적으로, "C_1-3알킬카보닐"은 C_1-4아실과 동일한 의미를 가진다. 특히, "C_1-4아실"은 포밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등이 포함된다. "C_1-4아실옥시" 및 "C_1-4아실옥시알킬"과 같은 유도된 표현에도 동일하게 적용된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_1-6 퍼플루오로알킬"은 알킬기의 모든 수소 원자가 플로린 원자로 대체된 것이다. 예를 들면, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 직쇄 또는 분지쇄 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실기가 포함된다. 유도된 표현인 "C_1-6 퍼플루오로알콕시"에 동일하게 적용된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸을 말한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 특정 예들에는 o-, p-, m-톨일, 1,2-, 1,3-, 1,4-실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등이 포함된다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"에는 여기에서 정의한 것과 같은 또는 당분야에 공지된 모든 임의 치환체가 포함된다. 파생 표현인 "아릴설포닐"에도 동일하게 적용된다. 아릴설포닐의 특정 예로는 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등이 포함된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_6-12아릴C_1-4알킬"은 여기에서 정의한 바와 같은 C_6-12아릴이 여기에서 정의한 바의 C_1-4알킬에 부착되었다는 것을 의미한다. 대표적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"에는 방향족 라디칼을 포함하는 모든 공지의 헤테로원자가 포함된다. 대표적인 5원 헤테로아릴 라디칼에는 퓨라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤일, 이소피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 등이 포함된다. 대표적인 6원 헤테로아릴 라디칼에는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등이 포함된다. 대표적인 바이사이클 헤테로아릴 라디칼에는 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 인돌일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 피리도퓨라닐, 피리도티에닐 등이 포함된다.

유사하게, "헤테로아릴C_1-4알킬"은 여기에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴이 여기에서 정의한 바의 C_1-4알킬에 추가로 부착된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 퓨라닐메틸, 티에닐에틸, 2-(티오페닐)프로필, 피롤일메틸, 이소피롤일에틸, 피라졸일메틸, 이미다졸일메틸 등이 포함된다.

여기에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클"에는 사이클릭 라디칼을 포함하는 모든 공지의 환원된 헤테로원자가 포함된다. 대표적인 5원 헤테로사이클 라디칼에는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라하이드로티아졸일, 테트라하이드로옥사졸일 등이 포함된다. 대표적인 6원 헤테로사이클 라디칼에는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등이 포함된다. 다양한 다른 헤테로사이클 라디칼에는 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 트리아조카닐 등이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 파생 표현인 "헤테로사이클C_1-4알킬"에도 동일하게 적용된다. 헤테로사이클C_1-4알킬의 특정예로는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: N-피롤리디닐메틸, N-피롤리디닐에틸, 피롤리디닐-2-메틸, 2-피롤리디닐-2-에틸 등. 유사하게, "C_1-4알킬헤테로사이클C_1-4알킬"에도 동일하게 적용된다. 대표적인 예로는 다음을 포함하나 이에 국한되지는 않는다: N-에틸피롤리디닐-N'-메틸, 2-에틸-N-피롤리디닐에틸, N-에틸-피롤리디닐-2-메틸, 2-피롤리디닐에틸-2-에틸 등.

"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "환자"는 쥐, 생쥐, 개, 고양이, 기니아 피그와 같은 온혈 동물, 및 사람과 같은 영장류를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 캐리어"는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 환자에게 투여할 수 있는 약제학적 조성물을 형성할 수 있도록 하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합되는 다른 물질을 말한다. 이와 같은 캐리어의 한 예가 장관외 투여에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.

여기에서 이용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의학 제제에 이용될 수 있다는 것을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 다른 염이 유용할 수도 있다. 본 발명의 화합물에 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명에 따른 화합물의 용액에 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 퓨마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 아세트산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액을 혼합하여 만들 수 있다. 금속산염, 예를 들면, 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트, 황화수소칼륨을 만들 수 있다. 또한, 형성된 염은 모노산 또는 디산 염으로 존재하거나 실질적으로 무수 또는 수화된 상태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 산 잔기를 가질 수 있으며, 이의 적절한 약제학적으로 허용되는 염에는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염, 4가 암모늄염과 같은 적절한 유기 리간드로 형성된 염을 포함할 수 있다.

여기에 사용된 바와 같이, "프로드럭(prodrug)"은 당분야에서 일반적으로 수용되는 의미를 가진다. 이들 정의중에 하나는 포유류 시스템같은 생물학적 시스템에 의해 대사되거나 또는 화학적으로 변형되어 약제학적 활성 물질로 전환되는 비활성 화학 물질을 포함한다.

"입체이성질체(stereoisomers)"는 공간상에서 원자의 배열에서만 차이가 있는 개별 분자의 모든 이성질체에 일반적으로 사용되는 용어이다. 일반적으로 여기에는 최소 한가지 비대칭 중심으로 인하여 통상 형성되는 거울상이성질체(에난티오머)가 포함된다. 본 발명에 따른 화합물에는 두 개 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가지고, 이들은 추가로 부분입체이성질체(diastereoisomers)로 존재할 수 있고, 특정 개별 분자는 기하이성질체(geometric isomers; (cis/trans))로 존재할 수도 있다. 유사하게, 본 발명의 특정 화합물은 통상 토오토머로 알려진 신속한 균형상태에 있는 두개 또는 그 이상의 구조적으로 별개의 형태의 혼합물로 존재할 수도 있다. 토오토머의 대표적인 예에는 케토-에놀 토오토머, 페놀-케토 토오토머, 니트로조-옥심 토오토머, 이민-엔아민 토오토머 등이 포함된다. 이와 같은 모든 이성질체 및 임의 비율의 이들 혼합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 인지할 것이다.

여기에서 사용된 "용매화물(solvate)"은 용질 이온 또는 분자와 한 가지 또는 그 이상의 용매 분자로 구성된 응집체를 의미한다. 유사하게, "수화물("hydrate")"은 한 개 또는 그 이상의 물분자를 가지는 용질 이온 또는 분자를 말한다.

넓은 의미에서, "치환된(substituted)"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함한다. 여기에서 설명하는 특정 몇몇 구체예에서, "치환체"의 의미는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_1-6퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO₂H, 에스테르, 아미드, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆티오알킬, C₁-C₆퍼플루오로알콕시, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)₂로부터 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환된 것을 말한다. 그러나, 당업자에 공지된 임의 다른 적절한 치환체 또한 이들 구체예에서 사용될 수 있다.

"치료요법적으로 효과량"는 명명된 질환, 질병 또는 상태 치료에 효과적인 조성물 또는 배합물의 양을 의미한다.

"투여"는 경구, 설하, 볼, 경피, 흡입, 직장 또는 주사(근육, 정맥, 피하주사 등) 등의 적절한 경우를 통하여 투여하는 것으로 구성되거나 또는 환자에 배합물 또는 조성물을 제공하는 다른 적절한 방법을 말한다.

"치료"는 다음을 의미한다:

(i) 질병, 질환 또는 상태에 걸리기 쉬운 환자이지만 아직 이러한 질환을 가지지 않은 환자에게서 질환, 질병 및/또는 상태가 발생하지 않도록 예방하는 것;

(ii) 질환, 질병 또는 상태의 발생을 저지하는 것과 같은 방법으로 질환, 질병 또는 상태를 저해시키는 것 및

(iii) 질환, 질병 또는 상태를 복귀시키는 것과 같은 방법으로 질환, 질병 또는 상태를 완화시키는 것.

"단기(short) 작용 수면제"는 수면 상태로 진입 시기와 같이 수면을 유도할 수 있는 화합물 및/또는 물질을 말한다.

"장기(long) 작용 수면제"는 주로 수면 유도물질이지만 환자에서 수면의 질을 개선 및/또는 유지시킬 수 있는 화합물 또는 물질을 말한다.

"수면 보조제(sleep aid)"는 주로 수면의 질을 개선시키고, 환자를 수면 상태 특히 깊은 수면 상태로 유지시키는데 이용되는 화합물 또는 물질을 말한다.

"회복성 수면(restorative sleep)"는 잠에서 깰 때 휴식을 취했다고 느낀 상태를 만드는 수면을 말한다.

여기에서 이용되는 "수면 질환"은 문헌[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition (1994), 이하 "DSM-IV"로 칭함, American Psychiatric Association에서 발간]에서 설명하는 모든 상태를 말한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 특정 수면 질환에는 임의 제한 없이 불면증, 원발성 불면증, 수면 유지 불면증, 다른 신경 질환에 연관된 불면증, 물질에 의해 유도된 불면증, 폐쇄성 수면 무호흡증이 포함된다. 수면 질환에 대한 추가 설명 및 토론은 수면 질환의 국제 분류에서 찾아볼 수 있다[참조: Diagnostic and Coding Manual (1990), American Sleep Disorders Association 발간].

여기에서 사용된 "불면증(insomnia)"에는 정신 질환과 같은 다른 인자에 원인하지 않는 모든 수면 질환, 다른 의학적 상태 및 물질 유도된 수면 질환을 포함한다. 여기에서 사용된 불면증에는 DSM-IV에 정의된 바와 같은 원발성 수면 질환을 의미할 수 있는데, 여기에는 두 가지 서브-카테고리 즉, 수면이상(dyssomnias)과 반응소실(parasomnias)이다.

"원발성 불면증"는 DSM-IV에서 제공하는 모든 정의를 의미한다. 또한, 여기에서 사용된 것과 같은 "원발성 불면증"에는 "수면 유지 불면증"이 포함된다. DSM-IV에는 다음과 같은 원발성 불면증에 대한 진단 기준을 나열하고 있다:

A. 주요 불만이 최소 한달간 수면을 시작하거나 유지하는데 어려움이 있거나 또는 비-복원성 수면을 하는 경우.

B. 수면장애(또는 낮 동안의 피로와 연관된)가 임상적으로 상당한 피로의 원인이 되거나 사회적, 직업적, 또는 다른 중요 기능 부분에 손상을 주는 경우.

C. 수면 장애가 기면발작, 호흡-관련 수면 질환, 일주기 리듬 수면 질환, 또는 반응소실 등의 과정에 배타적으로 발생되지 않는 경우.

D. 수면 장애가 다른 정신 질환(예를 들면, 주요 우울 장애, 범불안장애 또는 정신착란)의 과정 동안에 배타적으로 발생되지 않는 경우.

E. 수면 장애가 물질의 직접적인 생리학적 효과(예를 들면, 약물의 남용, 투약) 또는 일반적인 의학 상태로 인한 것이 아닌 경우.

여기에서 사용된 바와 같은 "다른 정신 질환과 연관된 수면 질환"은 다른 정신 질환과 연관된 불면증 및 과면증을 포함한다. DSM-IV에서는 다음과 같이 다른 정신 질환과 연관된 불면증의 진단 기준을 제시한다:

A. 주요 불만이 낮 동안의 피로 또는 낮 시간의 기능 손상과 연관하여 최소한 한달간 수면을 시작하거나 유지하는데 어려움이 있거나 또는 비-복원성 수면을 하는 경우.

B. 수면장애(또는 낮 동안의 후유증)가 임상적으로 상당한 피로의 원인이 되거나 사회적, 직업적, 또는 다른 중요 기능 부분에 손상을 주는 경우.

C. 불면증이 다른 axis I 또는 axis II 질환(예를 들면, 주요우울증, 범불안장애, 불안으로 인한 적응질환, 정신분열증)과 관련이 있는 것으로 판단되나 별도의 임상적 관찰을 요구할 정도로 충분히 심각한 경우.

D. 장애가 다른 수면 질환(예를 들면, 기면 발작, 호흡 관련 수면 질환, 반응소실)에 의한 것보다 나은 상태가 아닌 경우.

유사하게, DSM-IV에서는 하기와 같이 다른 정신 질환과 관련된 과수면증의 진단 기준을 제시한다:

A. 주요 불만이 연장된 수면 에피소드 또는 주로 거의 매일 발생되는 낮시간 수면 에피소드로 확인된 최소 한달간 과다 수면인 경우.

B. 과다수면으로 임상적으로 심각한 고통 또는 사회적, 직업적 또는 다른 중요한 기능 분야에 손상을 주는 경우.

C. 과면증이 다른 axis I 또는 axis II 질환(예를 들면, 주요우울증, 감정부전장애, 정신분열증)과 관련이 있는 것으로 판단되나 별도의 임상적 관찰을 요구할 정도로 충분히 심각한 경우.

D. 장애가 다른 수면 질환(예를 들면, 기면 발작, 호흡 관련 수면 질환, 반응소실) 또는 부적절한 수면량에 의한 것보다 나은 상태가 아닌 경우.

여기에서 사용된 것과 같이 "물질 유도된 수면 질환"는 별도의 임상적 주의를 요구할 정도로 심각한 수면의 장애를 말하며 이것이 물질의 직접적인 생리학적 효과(예를 들면, 약물의 남용, 투약 또는 독소에 노출)에 의한 것으로 판단되는 경우를 말한다. 여기에서 설명하는 약물 남용, 투약, 또는 독소 노출의 특정 예에는 임의 제한 없이, 카페인, 알코올, 암페타민, 오피오이드, 진정제, 수면제, 불안완화제 및 이와 유사한 것들이 포함된다. DSM-IV에서는 다음과 같이 물질 유도된 수면 질환의 진단 기준을 언급한다:

A. 별도의 임상 관찰 관찰을 요구할 정도로 심각한 수면의 주요 장애.

B. 병력, 신체 검사 또는 (1) 또는 (2)의 실험적 발견으로 얻은 증거가 있는 경우; (1) 기준 A 증후가 물질에 도취 또는 물질 금단 한달이내 또는 그 기간 동안에 발생됨; (2) 투약 용도가 수면 장애와 원인적으로 연관이 있는 경우.

C. 장애가 물질 유도된 것이 아닌 수면 장애의 경우보다 나은 것이 아닌 경우. 물질에 의해 유도된 것이 아닌 수면 질환에 의한 것보다 증상이 낫다는 증거에는 다음의 것들이 포함된다: 증상이 물질 이용(투약 이용) 개시보다 앞선다; 증상이 급속한 물질의 금단 또는 심각하게 물질을 취함을 중단한 이후에도 실질적인 시간(약 1달)동안 지속되거나 또는 물질의 이용 형태 또는 양 또는 사용 기간을 고려할 때 실질적으로 기대 이상인 경우; 또는 별개의 비-물질 유도된 수면 질환이 존재한다는 증거가 있는 경우(예를 들면, 재발성 물질 관련 안된 에피소드 병력).

D. 장애가 흥분상태 동안에만 배타적으로 발생되지 않는 경우.

E. 수면 장애가 임상적으로 심각한 고통, 사회적, 직업적, 또는 다른 주요 기능 분야에 손상을 주는 경우.

여기에서 사용된 바와 같은 "금단(withdrawal)"은 물질 사용의 중단 또는 감소 또는 약제학적 길항물질의 투여 이후에 나타나는 부적절한 물리적인 변화를 특징으로 하는 증상을 말한다.

여기에서 사용된 바와 같은 "폐쇄성 수면 무호흡(obstructive sleep apnea)"은 DSM-IV에서 정의한 바와 같은 호흡 관련 수면 질환을 말한다. 또한, 상기도 저항 증후군이라고 하고 일반적으로 수면 동안 반복되는 상기도 폐쇄 에피소드와 연관되며, 일반적으로 시끄러운 코골이 또는 교대로 침묵이 나타나는 짧은 기간을 특징으로 한다. DSM-IV은 호흡 관련 수면 질환 진단 기준을 다음과 같이 언급한다:

A. 과다 수면 또는 불면을 유도하는 수면 장애가 수면 관련된 호흡 상태로 인한 것으로 판단되는 경우(예를 들면, 폐쇄성 수면 또는 중추 수면 무호흡 증후군 또는 중추 폐포 호흡 저하 증후군).

B. 장애가 다른 정신 질환으로 인한 것보다 나은 상태가 아니며, 물질의 직접적인 생리학적 효과(예를 들면, 약물 남용, 투약) 또는 다른 일반적인 의학 상태(호흡 곤란 질환 이외의)로 인한 것이 아닌 경우.

수면 질환의 객관적 및 주관적 판단: 수면의 개시, 지속 또는 수면의 질(비-회복성 또는 회복성 수면)이 손상되었는지 개선되었는지를 판단하는 많은 방법이 있다. 한 가지 방법은 환자의 주관적인 판단으로 졸림을 느끼거나 깨었을 때 쉬고 싶음으로 판단하는 것이다. 다른 방법은 수면 동안 다른 사람이 관찰하는 것인데, 환자가 얼마 만에 잠이 드는지, 밤 동안 몇 번 깨는지, 수면 동안 환자가 얼마나 잠을 못 드는 지 등을 관찰하는 것이다. 또 다른 방법은 수면 단계를 객관적으로 측정하는 것이다.

수면다원검사(Polysomnography)는 수면 동안에 다중 전기생리학적 변수를 모니터링하는 것인데, 일반적으로 EEG 활성측정, 안구전도활성(electroculographic activity) 및 근전도활성(electromyographic activity) 뿐만 아니라 다른 측정 등이 포함된다. 관찰과 함께 이와 같은 결과는 잠복수면(수면까지 요구되는 시간)을 측정할 수 있을 뿐만 아니라 수면의 질을 나타낼 수 있는 수면지속성(수면과 깨어남의 전반적인 균형)을 측정할 수 있다.

수면다원검사에 의해 측정될 수 있는 다섯가지 별개의 수면단계가 있다: 급속 안구 운동(REM) 수면 및 4단계의 비-급속안구 운동(NREM) 수면(단계 1, 2, 3 4). 단계 1 NREM 수면은 깨어있는 상태에서 수면으로 이동되는 단계, 건강한 성인에서 수면 시간의 약 5%를 차지한다. 단계 2 NREM 수면, 이는 특정 EEG 파형을 특징으로 하는데 (수면방추와 K 컴플렉스), 수면 시간의 약 50%를 차지한다. 단계 3과 4 NREM 수면 (집합적으로 서파 수면이라고도 알려짐)은 수면의 가장 깊은 단계로 수면 시간의 약 10-20%를 차지한다. 일반적으로 이야기 형 꿈의 대부분이 일어나는 기간인 REM 수면이 전체 수면의 약 20-25%를 차지한다.

이들 수면 단계는 밤 동안 특징적인 일시적 조직을 가진다. NREM 단계 3 및 4 는 밤의 처음 1/3에서 1/2에 나타나는 경향이 있고 수면 박탈에 반응하여 기간이 증가된다. REM 수면은 밤 동안에 주기적으로 나타난다. NREM 수면과의 교대는 약 매80-100분마다 일어난다. REM 수면 주기는 아침으로 갈수록 기간이 증가된다. 사람의 수면은 일생을 거쳐 특징적으로 변화된다. 유아기 및 청소년기에는 서면 수면의 양이 많으며 상대적으로 안정적이고, 성인 나이에 수면 지속성 및 깊이가 악화된다. 이와 같은 악화는 각성 및 단계 1의 수면이 증가되고, 단계 3 및 4의 수면이 감소됨으로써 인한 것이다.

따라서, 본 발명에 따르면, 두 가지 수면제 또는 최소 한가지 수면제와 한가지 수면 보조제를 배합한 것을 제공한다. 본 발명의 배합물은 최소 단기 또는 장기 작용 수면제와 수면 보조제로 구성된다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 단기 또는 장기 작용 수면제는 즉각 또는 서방출에 적합한 생약 제형으로 존재하고, 수면 보조제는 즉시 방출되는데 적합한 생약 제형으로 존재한다.

좀더 구체적으로, 본 발명은 적어도 한가지 단기 작용 수면제와 하기에서 설명하는 화학식 I의 화합물의 배합물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 미국 가특허 출원 60/651,911에서 설명하고 있으며 이 문헌은 참고문헌으로 첨부한다.

이의 에난티오머, 입체이성질체, 토오토머, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 화합물이 본 발명의 배합물과 함께 이용될 수 있으며; 상기 화합물은 하기 화학식 I의 일반 구조를 가지는 화합물이다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 X와 Y사이의 단일 또는 이중 결합을 표시하며;

X는 CR, CHR, CO, N, O 또는 S이고;

Y는 CR, CHR, CO, S(O)₂, N 또는 NR이고;

Z는 NR, CO-NR, S(O)₂-NR이며;

D는 CH₂ 또는 CO이며;

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R₃ 및 R₄는 수소 또는 C_1-4알킬이거나;

본 발명의 한 측면에서, 다음의 치환체를 가지는 화학식 I의 화합물이 적절하다:

D는 CH₂이고;

Ar는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 퓨라닐 또는 티오페닐이며; 이때 치환체는 플로린, 염소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -CF₃로부터 선택되며;

각각의 R은 독립적으로 수소, CN 및 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피라지닐카보닐, 피리미디닐카보닐, 피리다지닐카보닐, 디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐카보닐, 벤조[1,3]디옥솔일카보닐, 페닐C_0-4알킬, 티오페닐C_1-4알킬, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸C_0-4알킬, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸C_0-4알킬, 피페리디닐C_0-4알킬, 피롤리디닐C_0-4알킬, C_1-4알킬아미노C_1-4알킬 및 디C_1-4알킬아미노C_1-4알킬로부터 선택되며; 이때 치환된 잔기는 하나 이상의 치환체로 치환되는데, 이때 치환체는 플로린, 염소, C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬, C_1-4알콕시, OCF₃ 및 CF₃로부터 선택되거나,

R₁ 및 R₂는 여기에 부착된 질소원자와 함께 치환되지 않거나 피페라진 및 디아제판으로부터 선택된 최소 일치환된 헤테로사이클을 형성하는데, 이때 치환체는 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 티오페닐, 퓨라닐 및 C_1-4알킬로부터 선택된다.

본 발명의 다른 측면에서, 다음의 치환체를 가지는 화학식 I의 화합물이 바람직하다:

는 X와 Y 사이의 이중결합을 나타내고;

X 는 CR이며;

Y는 CR이며;

Z는 NR이고;

A, B 및 E는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;

Ar는 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 피리디닐, 피라지닐, 퓨라닐 또는 티오페닐이며;

각각의 R은 독립적으로 수소, CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 플로린, CF₃ 또는 OCF₃이며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 벤질, 플루오로벤질, 플루오로벤조일, 클로로벤조일, 이소프로폭시벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, 플루오로-트리플루오로메틸벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피라지닐카보닐, 피리미디닐카보닐, 피리다지닐카보닐, 디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐카보닐, 벤조[1,3]디옥솔일카보닐, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸메틸, N-메틸-피페리디닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필 및 디메틸아미노에틸로부터 선택되거나;

R₁ 및 R₂은 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 피페라진 및 디아제판으로부터 선택된 최소 일치환된 헤테로사이클을 형성하는데, 이때 치환체는 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 티오페닐, 퓨라닐 및 메틸로부터 선택된다.

임의 제한없이 상기 언급한 구체예 범위에 속하는 예시적인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학적 또는 입체이성질체에는 다음이 포함된다:

N-벤질-N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-벤질]-벤자미드;

N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-벤자미드;

4-플루오로-N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

티오펜-2-카복실산[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

티오펜-2-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

티오펜-2-카복실산(2-디메틸아미노-에틸)-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-아미드;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-벤자미드 트리플루오로-아세테이트;

4-플루오로-N-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

4-플루오로-N-[4-플루오로-3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

4-플루오로-N-[4-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드 아세테이트;

(4-플루오로-벤질)-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;

N-(4-플루오로-벤질)-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민;

(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)-(4-플루오로-벤질)-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-아민 아세테이트;

N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-플루오로-N-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일메틸]-벤자미드 트리플루오로아세테이트;

4-플루오로-N-[5-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

4-플루오로-N-[4-(1H-인돌-5-일)-퓨란-2-일메틸]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3R-일)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-6-일)-벤질]-벤자미드;

피리미딘-4-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

피리미딘-2-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

피리다진-3-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

피리다진-4-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-4-이소프로폭시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-3-이소프로폭시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-트리플루오로메톡시-벤자미드;

4-클로로-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메틸-벤자미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이소니코틴아미드;

N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

4-플루오로-N-[4-플루오로-3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

4-플루오로-N-[3-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이소니코틴아미드;

N-[4-플루오로-3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-이소니코틴아미드;

N-[4-플루오로-3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-이소니코틴아미드;

피리딘-2-카복실산[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;

N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

피리딘-2-카복실산[4-플루오로-3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;

피리딘-2-카복실산[4-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이소니코틴아미드;

피리딘-2-카복실산[4-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

피리딘-2-카복실산[4-(1H-인돌-5-일)-퓨란-2-일메틸]-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-퓨란-2-일메틸]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-퓨란-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이소니코틴아미드;

피리딘-2-카복실산[4-(1H-인돌-5-일)-퓨란-2-일메틸]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-퓨란-2-일메틸]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일메틸]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-이소니코틴아미드;

N-[4-(1H-인돌-5-일)-퓨란-2-일메틸]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-이소니코틴아미드;

N-[2-클로로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이소니코틴아미드;

피리딘-2-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-니코틴아미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-트리플루오로메톡시-벤자미드;

N-[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이소니코틴아미드;

N-[4-플루오로-3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-이소니코틴아미드;

N-[4-플루오로-3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-트리플루오로메톡시-벤자미드 아세테이트;

N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-이소니코틴아미드;

피라진-2-카복실산[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;

5-[4-플루오로-3-(4-메틸-2-피리딘-3-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인돌 아세테이트;

5-{4-플루오로-3-[4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인돌;

5-[4-플루오로-3-(4-메틸-2-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인돌 아세테이트;

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌 아세테이트;

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인돌;

5-[4-플루오로-3-(2-퓨란-2-일-4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인돌;

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-1H-인돌 트리플루오로-아세테이트;

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-1H-인돌 아세테이트;

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-1H-인돌;

5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인돌;

5-[4-플루오로-3-(4-메틸-2-피리딘-4-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인돌;

5-{3-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인돌;

5-{6-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-피라진-2-일}-1H-인돌 아세테이트;

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인돌 아세테이트;

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인돌-3-카보니트릴;

5-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-페닐]-1H-인돌;

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-페닐}-3-메틸-1H-인돌;

N-[5-(3-시아노-1H-인돌-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-플루오로-벤자미드;

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인돌-3-카보니트릴;

5-(3-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-카보니트릴 트리플루오로-아세테이트;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-피롤[3,2-b]피리딘-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

5-{4-플루오로-3-[2-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-피롤[3,2-b]피리딘 및

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-피롤[2,3-c]피리딘-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드.

본 발명의 다른 구체예에서, 다음의 치환체를 가지는 화학식 I의 화합물이 적절하다:

는 X와 Y사이의 이중 결합을 나타내고;

X는 CR이고;

Y는 N이며;

Z는 NR이고;

A, B 및 E는 CH이고;

Ar은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 피리디닐, 피라지닐, 퓨라닐 또는 티오페닐이며;

각각의 R은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플로린, CF₃ 및 OCF₃으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 벤질, 플루오로벤질, 플루오로벤조일, 클로로벤조일, 이소프로폭시벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, 플루오로-트리플루오로메틸벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피라지닐카보닐, 피리미디닐카보닐, 피리다지닐카보닐, 디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐카보닐, 벤조[1,3]디옥솔일카보닐, N-메틸-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸메틸, N-메틸-피페리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피롤리디닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 메틸아미노에틸 및 디메틸아미노에틸로부터 선택되거나;

R₁ 및 R₂는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 치환되지 않거나 피페라진 및 디아제판으로부터 선택된 최소 일치환된 헤테로사이클을 형성하는데, 이때 치환체는 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 피리디닐, 티오페닐, 퓨라닐 및 메틸로부터 선택된다.

임의 제한없이 상기 언급한 구체예 범위에 속하는 예시적인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학적 또는 입체이성질체를 다음과 같이 열거할 수 있을 것이다:

N-벤질-N-[3-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드;

N-(4-플루오로-벤질)-N-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일메틸]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 아세테이트;

(4-플루오로-벤질)-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-피롤리딘-2S-일메틸-아민;

(4-플루오로-벤질)-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-피페리딘-4-일-아민;

N-(4-플루오로-벤질)-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;

(4-플루오로-벤질)-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;

(4-플루오로-벤질)-[4-(1H-인다졸-5-일)-퓨란-2-일메틸]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(엑소-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤자미드;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(엔도-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤자미드;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-3-일)-벤자미드;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-3S-일)-벤자미드 트리플루오로-아세테이트;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피롤리딘-3R-일)-벤자미드 트리플루오로-아세테이트;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피롤리딘-3S-일)-벤자미드 트리플루오로-아세테이트;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤자미드;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3R-일)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-벤자미드;

키랄 N-[2-플루오로-5-(1H-인다졸-5-일)-벤질]-N-(1-메틸-피롤리딘-3R-일)-4-트리플루오로메틸-벤자미드;

4-플루오로-N-[4-(1H-인다졸-5-일)-퓨란-2-일메틸]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

5-{4-플루오로-3-[2-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인다졸;

5-[4-플루오로-3-(2S-티오펜-2-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인다졸 아세테이트;

5-[4-플루오로-3-(2-티오펜-2-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인다졸;

키랄 5-[4-플루오로-3-(2-티오펜-2-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인다졸 아세테이트;

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인다졸;

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-1H-인다졸;

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-1H-인다졸;

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-1H-인다졸;

5-[4-플루오로-3-(4-메틸-2R-티오펜-2-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인다졸 아세테이트;

5-[4-플루오로-3-(4-메틸-2S-티오펜-2-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-인다졸 아세테이트 및

5-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-1H-인다졸.

는 X와 Y사이의 이중 결합을 나타내고;

X는 N이고;

Y는 CR이며;

Z는 NR이고;

A, B 및 E는 CH이고;

각각의 R은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, CF₃ 및 OCF₃으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 벤질, 플루오로벤질, 플루오로벤조일, 클로로벤조일, 이소프로폭시벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, 플루오로-트리플루오로메틸벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피라지닐카보닐, 피리미디닐카보닐, 피리다지닐카보닐, 디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐카보닐, 벤조[1,3]디옥솔일카보닐, N-메틸-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸메틸, N-메틸-피페리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피롤리디닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸 및 디메틸아미노프로필로부터 선택되거나;

임의 제한없이 상기 언급한 구체예 범위에 속하는 특정 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 광학적 또는 입체이성질체를 다음과 같이 열거할 수 있을 것이다:

N-[3-(1H-벤조이미다졸-5-일)-벤질]-N-벤질-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드 및

N-[3-(1H-벤조이미다졸-5-일)-벤질]-N-벤질-N',N'-디메틸- 프로판 -1,3-디아민 하이드로클로라이드.

는 X와 Y사이의 이중 결합을 나타내고;

X는 N이고;

Y는 N이며;

Z는 NR이고;

A, B 및 E는 CH이고;

R은 수소, 메틸 또는 에틸이며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 벤질, 플루오로벤질, 플루오로벤조일, 디플루오로벤조일, 클로로벤조일, 이소프로폭시벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, 플루오로-트리플루오로메틸벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피라지닐카보닐, 피리미디닐카보닐, 피리다지닐카보닐, 디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐카보닐, 벤조[1,3]디옥솔일카보닐, 티오페닐메틸, N-메틸-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸메틸, N-메틸-피페리디닐, N-이소프로필-피페리디닐, N-사이클로프로필-피페리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피롤리디닐, N-에틸-피롤리디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸 및 디메틸아미노프로필로부터 선택되거나;

상기 언급된 구체예 범위에 속하는 화학식 I의 화합물의 예시에는 임의 제한 없이 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학적 또는 입체 이성질체들이 포함된다:

N-[3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-벤질]-N-벤질-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민;

[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-2R-일메틸-아민 트리하이드로클로라이드;

[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-피페리딘-4-일-티오펜-2-일메틸-아민;

[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일-아민;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(4-플루오로-벤질)-N'-메틸-에탄-1,2-디아민;

[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-(1-에틸-피롤리딘-2S-일메틸)-(4-플루오로-벤질)-아민 하이드로클로라이드;

[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-(4-플루오로-벤질)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 하이드로클로라이드;

N-[3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-벤질]-N-벤질-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민 하이드로클로라이드;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(1-에틸-피롤리딘-2S-일메틸)-4-플루오로-벤자미드;

N-[3-(1H-벤조트리아졸-5-일)-벤질]-4-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드 하이드로클로라이드;

티오펜-2-카복실산[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 하이드로클로라이드;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-2,4-디플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드 하이드로클로라이드;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-4-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-4-플루오로-N-피페리딘-4-일-벤자미드;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-4-플루오로-N-(1-iso프로필-피페리딘-4-일)-벤자미드;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-4-플루오로-벤자미드;

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-플루오로-벤자미드;

5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-벤조트리아졸;

5-[4-플루오로-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-1H-벤조트리아졸 및

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-벤조트리아졸.

는 X와 Y사이의 단일 결합을 나타내고;

X는 CHR이고;

Y는 CHR이며;

Z는 NR이고;

A, B 및 E는 CH이고;

R은 수소, 메틸, 에틸 또는 CF₃이며;

N-[5-(2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-플루오로-벤자미드.

는 X와 Y사이의 단일 결합을 나타내고;

X는 O, S 또는 NR이고;

Y는 CO이며;

Z는 NR이고;

A, B 및 E는 CH이고;

각각의 R은 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 벤질, 플루오로벤질, 벤조일, 플루오로벤조일, 디플루오로벤조일, 클로로벤조일, 이소프로폭시벤조일, 트리플루오로메틸벤조일, 플루오로-트리플루오로메틸벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 피라지닐카보닐, 피리미디닐카보닐, 피리다지닐카보닐, 디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐카보닐, 벤조[1,3]디옥솔일카보닐, 티오페닐메틸, N-메틸-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸메틸, N-메틸-피페리디닐, N-이소프로필-피페리디닐, N-사이클로프로필-피페리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피롤리디닐, N-에틸-피롤리디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤리디닐프로필, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸 및 디메틸아미노프로필로부터 선택되거나;

6-(3-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-3H-벤조티아졸-2-온 하이드로클로라이드;

N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-벤질]-벤자미드 하이드로클로라이드;

4-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-벤질]-벤자미드 하이드로클로라이드;

N-(3-디메틸아미노-프로필)-N-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-벤질]-벤자미드; 하이드로클로라이드;

6-(3-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-3H-벤족사졸2-온 하이드로클로라이드;

6-(5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-피리딘-3-일)-3H-벤족사졸-2-온;

6-(5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-퓨란-3-일)-3H-벤족사졸-2-온;

6-(3-{[(1-에틸-피롤리딘-2R-일메틸)-(4-플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-4-플루오로-페닐)-3H-벤족사졸-2-온 트리플루오로-아세테이트;

6-(4-플루오로-3-{[(4-플루오로-벤질)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3H-벤족사졸-2-온;

6-(5-{[(4-플루오로-벤질)-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-메틸}-퓨란-3-일)-3H-벤족사졸-2-온;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤자미드;

N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-벤자미드 하이드로클로라이드;

N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-벤자미드;

4-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[3-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-벤자미드 하이드로클로라이드;

N-(1-에틸-피롤리딘-2R-일메틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-벤자미드 트리플루오로-아세테이트;

4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤자미드;

N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3S-일)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-벤자미드 하이드로클로라이드;

N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3R-일)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-벤자미드 하이드로클로라이드;

N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디하이드로-벤족사졸-6-일)-벤질]-벤자미드;

6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3H-벤족사졸-2-온;

6-{5-[2R-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-3H-벤족사졸-2-온;

6-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-퓨란-2-일}-3H-벤족사졸-2-온;

6-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-티오펜-3-일}-3H-벤족사졸-2-온;

6-[4-플루오로-3-(2-티오펜-2-일-피페라진-1-일메틸)-페닐]-3H-벤족사졸-2-온;

6-{5-[2S-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-3H-벤족사졸-2-온;

6-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-3H-벤족사졸-2-온 아세테이트;

6-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-페닐}-3H-벤족사졸-2-온;

6-{5-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-3H-벤족사졸-2-온 아세테이트 및

5-(3-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 하이드로클로라이드.

는 X와 Y사이의 단일 결합을 나타내고;

X는 O 또는 CO이고;

Y는 CHR 또는 NR이며;

Z는 CONR이고;

A, B 및 E는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;

각각의 R은 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되며;

6-(3-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온 하이드로클로라이드 및

7-(3-{[벤질-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-페닐)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드.

는 X와 Y사이의 이중 결합을 나타내고;

X는 CR이고;

Y는 CR이며;

Z는 NR이고;

A, B 및 E는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N 이 되며;

D는 CO이고;

Ar은 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 피리디닐, 피라지닐, 퓨라닐 또는 티오페닐이 되며;

각각의 R은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플로린, CF₃ 및 OCF₃으로부터 선택되며;

[2-플루오로-5-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[2S-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진-1-일]-메타논.

본 발명의 화합물들은 당업자에 공지된 임의 과정을 통하여 합성될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물들을 제조하는데 이용되는 출발물질들중 몇 가지는 공지의 것이거나 시판되는 것들이다. 본 발명의 화합물 및 시판되는 전구물질들도 문헌에서 보고된 바의 유사 화합물을 제조하는데 이용된 방법으로 만들수 있지만, 여기에서 설명하는 방법에 의해서도 만들 수 있다.

좀더 구체적으로 여기에서 설명하는 화합물은 반응식 1 내지 10에 따라 합성될 수 있는데, 다른 언급이 없는 한, X, Y, Z, A, B, D, E, Ar, R₁ 및 R₂는 화학식 1에서 정의한 것과 같다.

과정 1과 2에서는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용되는 주요 중간생성물(II)을 합성과정을 설명한다. 그러나, 중간생성물 알데히드(II)는 당분야에 공지된 임의 방법들중 하나에 의해 합성될 수도 있다.

반응식 1에서 볼 수 있는 것과 같이, 알데히드(II)는 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있는데, 이때 W는 할로겐 또는 트리플루오로메탄술포네이트(트리플레이트)이다. 설명된 것과 같이, 화합물(III)은 보론산 또는 화학식 IV의 에스테 르(이때, R은 수소 또는 C_1-4알킬이거나, 두개의 R이 이에 부착된 산소와 함께 5 또는 6원 환을 형성하여)와 반응하며 알데히드 중간생성물(II)을 얻는다. 이 반응은 당분야에 공지된 임의 방법에 의해 실행할 수 있다. 예를 들면, 이와 같은 첨가 반응은 백금 화합물과 같은 적절한 촉재 존재하에 실시한다. 이와 같은 커플링 반응에 적절한 백금 화합물에는 테트라키스(트리페닐포스핀)백금 클로라이드 또는 PdCl₂(dppf) (dppf = 1,1' 비스(디페닐포스피노)훼로센) 등이 포함된다. 반응은 일반적으로 탄산세슘 및 이와 유사한 적절한 염기 존재하에서 실시한다. 또한, 이와 같은 산 첨가 반응을 간섭하는 임의 기들을 보호할 필요가 있을 수도 있다. 예를 들면, Z = NH인 경우 이 커플링 반응을 실시하기 전에 질소를 적절하게 보호시키도록 해야한다. 공지의 질소 보호기중 임의의 것을 이용하는데, 이와 같은 보호기가 반응을 간섭해서는 안된다. 이와 같은 보호기는 문헌[참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999)]에서 설명하고 있다. 반응은 적절한 용매, 바람직하게는 디옥산, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 등과 같은 유기 용매에서 실온 이하 내지 실온 이상의 조건하에서 실시할 수 있다. 정상적으로는 반응은 약간 상승된 온도, 예를 들면, 용매의 재환류 온도, 적절하게는 비활성 대기하에서 실행한다. 반응 혼합물은 통상의 방법을 이용하여 또는 마이크로웨이브 조사를 이용하여 가열시킬 수도 있다. 그러나, 상기에서 언급된 바와 같이 임의 다른 공지의 방법을 이용하여 이와 같은 커플링 반응을 실시하여 알데히드(II)를 만든다.

또는 알데히드(II)는 반응식 2에서 설명하는 것과 같이 보론산 또는 화학식 V의 에스테르, 화학식 VI의 방향족 알데히드를 이용하여 만들 수도 있다. 이와 같은 커플링 반응은 기본적으로 상기에서 설명한 것과 유사한 조건하에 실시하여 알데히드(II)를 얻는다.

반응식 3에서는 화학식 I의 일련의 화합물들을 제조하는 과정을 설명하는데, 이때 D는 CH₂이고, R₂는 Ar'CH₂ 또는 Ar'CO이며, 이때 Ar'은 본원에서 설명하는 것과 같은 아릴 또는 헤테로아릴이 된다.

반응식 3에서, 중간생성물 알데히드(II)는 환원성 알킬화 조건하에 적절한 아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 얻는다. 이와 같은 아민 커플링 반응은 당분야에 공지된 임의 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 일반적으로 이와 같은 환원성 아민화(reductive amination)는 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로에탄과 같은 적절한 반응 매질에서 나트륨 시아노보로하이드리드, 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(NaB(O₂CCH₃)₃H) 등과 같은 환원제를 이용하여 실시할 수 있다. 또는 알데히드와 아민의 반응은 메탄올과 같은 유기 용매에서 분자체(molecular sieves)와 같은 탈수제 존재하에 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 첨가하여 실시 할 수 있다.

형성된 중간생성물 아미노 화합물(VIII)은 적절한 방향족 알데히드를 이용한 또 다른 환원 알킬화 반응을 하게 되어 화학식 I의 화합물(이때, D = CH₂ ; R₂ = Ar'CH₂)을 형성한다. 이와 같은 알킬화 반응은 상기에서 설명한 바와 같은 기본적으로 유사한 조건하에서 실행할 수도 있다. 즉, 나트륨 트리아세톡톡시보로하이드리드(NaB(O₂CCH₃)₃H)와 같은 적절한 환원 물질 존재하에 화학식 VIII의 화합물을 Ar'CHO 와 반응시켜 화학식 I의 상응하는 화합물을 만든다. 화학식 VIII의 화합물을 적절한 방향족 카복실산(Ar'CO₂H) 또는 카복실산 클로라이드와 반응시켜, 화학식 I의 화합물(이때 D = CH₂; R₂ = Ar'CO)을 만든다. 이와 같은 반응은 당분야에 공지된 임의 방법을 이용하여 실시할 수도 있다. 예를 들면, 카복실산 클로라이드와의 아실화 반응은 디클로로메탄과 같은 유기 용매하에서 적절한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 존재하에 실시할 수 있다. 화학식 VIII 의 화합물과 카복실산, 아민 커플링 시약, 예를 들면, 디이소프로필아민과 같은 염기 존재하에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와의 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

또는 반응식 3에서 보여주고 있는 화학식 I의 화합물 타입은 반응식 4에서 설명하는 것과 같이 알데히드(II)로부터 시작하여 적절한 아미노 화합물(IX) 또는 (X)으로부터 제조할 수도 있다. 화학식 II의 화합물은 대응하는 화학식 I의 화합물을 만들기 위해 보여준 피페리딘 유도체와 같은 사이클릭 아민과 반응시킬 수도 있다. 다시, 이와 같은 아민화(amination) 반응은 상기에서 설명하는 것과 같은 유사한 조건하에서 실행할 수도 있다. 즉, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(NaB(O₂CCH₃)₃H)와 같은 적절한 환원 물질 존재하에 알데히드(II)와 적절한 아민(IX) 또는 피페리딘 유도체 또는 적절한 아미드(X)와 반응시켜 화학식 I의 상응하는 화합물을 만든다.

반응식 5는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 다양한 합성 과정을 설명한다. 이와 같은 접근 방식에서, 화학식 VI의 할로-방향족 알데히드를 우선 아민과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 얻고, 이는 아랄킬 할로겐화물 또는 방향족 카복실산과 반응시켜 이에 상응하는 화학식 XII 및 XIII의 화합물들을 얻는다. 후자의 화합물을 최종적으로 보론산 또는 화학식 V의 에스테르와 반응시켜 이에 상응하는 화학식 I의 화합물을 얻는다(이때 D = CH₂; R₂ 는 Ar'CH₂ 또는 Ar'CO이다).

상기에서 설명하는 것과 같이 반응식 5에서 제시한 다양한 단계에 유사한 반응 조건들을 이용할 수 있다. 예를 들면, 아민과 할로-방향족 알데히드(VI)의 환원성 아민화 반응은 유사한 환원성 아민화 반응에서 논의한 바와 같은 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드와 같은 환원제 존재하에서 환원 조건 하에 영향을 받는다. 형성된 아미노 화합물(XI)은 상기 반응식 4에서 설명한 조건하에 아릴메틸할라이드와 같은 알킬 할라이드(Ar'CH₂-halo) 또는 Ar'CO₂H와 같은 방향족 카복실산과 각각 반응시켜 아릴화반응(arylation) 또는 아로일화반응(aroylation)을 시켜, 이에 상응하는 화학식 XII 및 XIII의 화합물을 수득한다. 마지막으로, 이들 각각을 붕소 화합물(V)과 반응시켜 이에 상응하는 화학식 I의 화합물을 만든다.

화학식 I의 화합물은 상기에서 설명하는 방법들을 이용하여 반응식 6에서 설명하는 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기에서 설명하는 것과 같은 유사한 환원성 알킬화반응에서 고찰된 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(NaB(O₂CCH₃)₃H)와 같은 적절한 환원 물질 존재하에 환원성 조건 하에 보라닐 방향족 알데히드(XV)와 적절한 아민의 환원성 알킬화 반응시킨다. 유사한 조건하에 수득된 아민을 알데히드로 처리하면 보라닐-아민(XVI)을 얻는다. 이와 같은 보론산 또는 에스테르를 상기에서 설명한 것과 같은 적절한 유기금속 커플링 시약 존재하에 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플루오로메탄설포네이트에 결합시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다.

유사한 방식으로 반응식 7에서 나타낸 바와 같이, 약간 상응된 온도에서 디옥산, 디메틸 설폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매에서 Pd(dppf).DCM 와 같은 유기금속성 커플링 시약 존재하에 아미노 치환된 아릴 할라이드 또는 트리플레이트를 보릴화반응(borylating) 시약, 예를 들면, 비스(피나코라토)디보론으로 처리하여, 보라닐-아민(XVII)을 만들 수 있다. 이와 같은 보론산 또는 에스테르를 상기에서 설명한 조건하에 또는 상승된 온도에서 디옥산과 같은 유기 용매와 물 혼합물에서 탄산세슘염과 같은 염기, 테트라부틸암모늄 브롬화물과 같은 상전이촉매 존재하에 fibreCat 1001을 이용하여 아릴 할라이드 또는 트리플루오로메탄설포네이트에 결합시킬 수 있다.

반응식 8에 따라 화학식 I의 화합물을 수득할 수도 있다. 반응식 1 및 2에 서 알데히드에 대한 설명과 같이 카복실산 또는 에스테르를 만들 수 있다. 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, 디에틸 에테르 또는 THF와 같은 적절한 용매에서 수소화알루미늄 리튬과 같은 수소화 환원 시약을 이용하는 것을 포함한 공지의 방법으로 산 또는 에스테르를 알코올(XIX)로 환원시킬 수 있다. 제조된 알코올은 할라이드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 노실레이트로 전환시켜 활성화시킬 수 있다. 예를 들면, 메실레이트는 알코올을 DCM 또는 DCE와 같은 적절한 용매에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하에 메탄설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 안하이드리드로 처리하여 제조할 수 있다. 적절한 아민으로 처리하여 화합물(XX)을 표적이 되는 화학식 I의 화합물로 변환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물(이때 D = CO)은 상기에서 설명하는 것과 유사한 방법으로, 환원성 알킬화반응을 아미드형성 반응으로 대체하여 만들 수 있다. 예를 들면(반응식 9), 반응식 5에서 설명한 것과 관련된 방법에서, 카복실산 또는 카복실 산유도체의 아미데이션은 많은 공지 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 예를 들면, HOBT, HOAT 또는 HATU와 같은 커플링 시약 존재하에 아민으로 처리시에 카복실산 XXI(R" = H)을 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 염기로 처리하여 아미드(XXII)를 수득할 수 있다. 상기에서 설명한 바와 같은 연속 유기금속성 커플링으로 화학식 I의 화합물(이때D = CO)을 얻는다.

본 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 방법으로 X, Y 및 Z에 의해 형성된 헤테로사이클 환은 당분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 10에서, 인돌은 적절하게 치환된 바이아릴 또는 헤테로아릴(상기에서 설명하는 방법에 의해 제조됨)로부터 제조될 수 있다. 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 니트로 화합물(XXIII)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈로 처리하고, Pd 또는 Pt 촉매(예를 들면, 탄소상에 10% Pd)를 이용한 수소화반응으로 화학식 I의 화합물(이때 X, Y, Z는 C=C-N이고, 인돌의 일부분임)을 얻는다.

여기에서 설명하는 것과 같은 단기 작용 수면제는 당분야에 공지된 다양한 과정에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들면, 졸피뎀은 미국 특허 4,382,938에서 설명하는 방법에 의해 만들어 질 수 있고, 이 문헌은 참고문헌으로 첨부된다.

단기 또는 장기 작용 수면제와 수면 보조제를 배합하면 환자의 수면에 유익한 효과를 주며, 이 효과는 이들 두 가지 수면제를 별도로 복용하였을 때 효과보다 크다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물은 즉시 방출된다. 그 다음 두 물질은 이들의 각각 약리역학적 성질에 따라 혈장에 나타난다. 일반적으로 단기 작용 수면제는 장기 작용 수면제보다 혈장에 먼저 나타난다. 또한, 본 발명의 이와 같은 측면에서 각 물질은 서로 독립적인 작용 기전을 발생시켜, 두 물질간에 시너지 효과를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 단기 작용 수면제는 지연 방출되며, 화학식 I의 화합물과 같은 수면 보조제는 신속하게 방출된다. 본 발명의 이와 같은 측면에 따라, 단기 작용 수면제의 작용은 혈장에서 잔류시간이 증가함에 따라 증가된다. 따라서, 이들 물질은 동시에 시너지 효과를 가지면서 작용할 수 있다.

본 발명의 구성내에서 이용할 수 있는 단기-작용 수면제의 예로는 특히 GABA-A 수용체의 조절물질, 벤조디아제핀, 멜라토닌 유도체, 멜라토닌 수용체의 작용제등이다. 예를 들면, 단기-작용 수면제는 졸피뎀, 조피클론, 에스조피클론, 자레플론, 멜라토닌, 라멜테온, 트리아졸암, 이티졸암, 브로티졸암, 인디플론 및 이의 유도체 및/또는 혼합물 가운데로부터 선택될 수 있다.

장기 작용 수면제 및 본 발명의 구성 범위내에서 사용될 수 있는 수면 보조제는 특히 5HT_2A 수용체의 길항물질, GABA-A 수용체의 조절물질, 벤조디아제핀, 칼슘이온 조절물질이다. 예를 들면, 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드럭, 테마제팜, 클로나제팜, 가복사돌, 프레가발린 및 이들의 유도체 및/또는 이의 혼합물 중로부터 선택될 수 있다.

상기에서 설명하는 것과 같은 단기 또는 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제는 한가지 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들은 거울상이성질체 또는 부분이성질체 형태로 존재한다. 이와 같은 거울상이성질체 또는 부분이성질체 및 라셈체 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물도 본 발명의 일부가 된다.

상기에서 설명하는 바와 같은 단기 또는 장기 작용 수면제 및 수면 보조제는 유리 산 또는 염기 뿐만아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 염들도 본원 발명의 일부이다. 이들 염은 당업계에 공지된 과정에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 만들 수 있다.

상기에서 설명하는 단기 또는 장기 작용 수면제 및 수면 보조제는 수화물 또 는 용매화물, 예를 들면, 한가지 또는 그이상의 물 또는 용매와 연합 또는 배합한 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 일부가 된다.

본 발명의 한 구체예에 따르면, 배합물은 단기 작용 수면제로써 졸피뎀 헤미타르타레이트와 수면 보조제로 화학식 I의 화합물로 구성된다.

다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로 하나 이상의 단기 작용 수면제와 최소 한가지 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제로 구성된 약제학적 조성물에 관련된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 단기 작용 수면제와 최소 한가지 장기 작용 수면제 및/또는 수면보조제 또는 이들 물질의 약제학적으로 허용되는 염, 이들 물질의 수화물 또는 용매화물의 효과량과 최소 한가지 약제학적으로 허용되는 부형제로 구성된다.

부형제는 원하는 약형, 투여 방식에 따라 당업자에 공지된 통상의 부형제중로부터 선택할 수 있다. 상기에서 설명된 것중 단기 또는 장기 작용 수면제 및 수면 보조제가 선택될 수 있다.

적절한 투여용 단위 투여량 패키지는 경구 투여를 위해, 정제, 특히 다중층 정제, 피복 정제, 코어, 연질 또는 경질 캡슐, 분말, 과립 또는 경구 용액, 또는 현탁액, 설하 형으로 설하 또는 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물내에 존재하는 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제, 및 단기 작용 수면제는 즉시 방출된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물내에 존재하는 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제는 즉각 방출되고, 단기 작용 수면제는 지연 방출된다.

즉각 방출체는 즉각 방출되는 정제 또는 캡슐과 같은 즉각 방출 약학 산물의 단위 또는 캡슐내 조제된 정제 형태로 이러한 몇 가지 단위체; 한 정제의 즉각 방출 시스템; 다중층 정제에 결합된 즉각 방출층; 정제 또는 펠렛 내의 하나 이상의 피복층이 될 수 있다.

지연 방출체는 지연방출 정제 또는 캡슐; 또는 캡슐내 조성된 이들 몇 가지 단위; 다중층 정제내에 결합된 지연 방출 층; 지연 방출 코어 또는 몇가지 피복을 가진 정제에 결합된 코팅층; 붕해성 정제내 지연 방출 펠렛과 같은 약리학적 물품의 지연 방출 단위가 될 수 있다.

장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제 및 단기 작용 수면제는 한 개의 단일 약제학적 조성물내에 조제될 수 있거나 또는 동시, 별도 또는 연속 투여를 위해 별도의 약제학적 조성물로 조제될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물에 있는 활성 성분의 경구 투여량은 약 0.1 내지 약 30mg의 장기 작용 수면제 또는 약 0.1 내지 약 30mg의 화학식 I의 화합물과 같은 수면 보조제 및 약 0.1 내지 약 30mg의 단기 작용 수면제로 다양할 수 있다.

예를 들면, 본 발명에 따른 조성물에는 약 0.2 내지 약 15mg, 특히, 1 내지 10mg의 화학식 I의 화합물과 약 0.2 내지 약 20mg, 특히 1 내지 10mg의 졸피뎀이 염기 형태로 포함된다.

특별한 경우에 더 높은 투여량 또는 더 낮은 투여량이 적절할 수 있으며, 이와 같은 투여량 범위 또한 본 발명의 범주내에 있다. 통상의 실시에 있어서, 각 환자에 적절한 투여량은 투여 방법, 체중 및 환자의 반응에 따라 의사가 결정할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 구체예에서, 조성물은 단기 작용 수면제를 포함하는 하나 또는 그이상의 즉각 방출 정제와 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 하나 또는 그이상의 즉각 방출 정제로 구성된 캡슐이다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 구체예에서, 조성물은 단기 작용 수면제를 포함하는 하나 또는 그이상의 지연 방출 정제와 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 하나 또는 그이상의 즉각 방출 정제로 구성된 캡슐이다.

본 발명에 따른 조성물의 다른 구체예는 단기 작용 수면제를 포함하는 즉각 방출 펠렛과 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 즉각 방출 펠렛으로 구성된 캡슐이다.

본 발명에 따른 조성물의 다른 구체예는 단기 작용 수면제를 포함하는 즉각 방출 펠렛 혼합물과 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 즉각 방출 펠렛 혼합물로 구성된 캡슐이다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 구체예는 단기 작용 수면제를 포함하는 즉각 방출 펠렛과 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 즉각 방출 펠렛으로 구성된 정제이다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 구체예는 단기 작용 수면제를 포함하는 지연 방출 펠렛과 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 즉각 방출 펠렛으로 구성된 정제이다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 구체예는 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 즉각 방출 펠렛과 단기 작용 수면제를 포함하는 즉각 방출 펠렛으로 구성된 장용피, 지연 방출 정제이다.

본 발명에 따른 조성물의 또 다른 구체예는 건조-코팅된 정제로, 정제는 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 지연 방출 내부 코어와 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 즉각 방출 코팅 층으로 구성된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 배합물 및/또는 배합물로 구성된 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 특정 질환, 질병 또는 상태는 임의 제한없이 다양한 광범위한 수면 질환이 포함된다. 상기에서 이미 설명된 바와 같이, 임의 제한 없이 본 발명에 따라 치료될 수 있는 특정 수면 질환에는 불면증, 원발성 불면증, 수면 유지 불면증, 다른 정신 질환과 연관된 불면증, 물질에 의해 유도된 불면증, 및 폐쇄성 수면 무호흡증이 포함된다.

본 발명에 따른 조성물은 당업자에 공지된 방법에 따라 만들어질 수 있다.

따라서, 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 한 개 또는 그이상의 크기가 작아진, 즉각 방출 정제를 포함하는 캡슐, 및 단기 작용 수면제를 포함하는 한 개 또는 그이상의 크기가 작아진, 즉각 방출 정제는 다음과 같이 만들어질 수 있다.

즉각 방출 정제는 기본 형태로 활성 성분 혼합물 또는 미소결정 셀룰로오즈, 만니톨, 솔비톨, 락토즈와 같은 희석제와 함께 염의 형태를 바로 압착시켜 만들 수 있다. 붕해제 또는 윤활제와 같은 다른 부형제가 첨가될 수도 있다. 이들 기능적 부형제 및 이들 희석제의 선택은 당업자가 인지하는 공지의 것이다.

또 다른 구체예에 따르면, 정제는 희석제, 적절한 붕해제, 폴리머와 혼합된 활성성분의 한가지 또는 그이상의 혼합물을 물 또는 용매로 과립화시키고, 구경을 측정하고, 수득된 펠렛을 건조시키고, 윤활제를 첨가하고, 압착 기계로 압착하여 만들 수 있다. 정제를 만드는 다양한 방법은 문헌에서 일반적으로 설명하는데, 예를 들면, 문헌[참조: B. B. Sheth, F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw, Compressed tablets, in Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 1, H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N. Y. (1980)]을 참고한다.

당분야에 공지된 방법에 따라 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 한 개 또는 그이상의 크기가 작아진, 즉각 방출 정제와 단기 작용 수면제를 포함하는 한 개 또는 그이상의 크기가 작아진, 지연 방출 정제를 포함하는 캡슐을 만들 수 있다.

단기 작용 수면제를 포함하는 지연-방출 정제는 상기에서 설명한 바와 같이 즉각 방출 정제를 제한된 확산성을 가지는 폴리머 코팅으로 코팅하여 만들 수 있다. 이와 같은 폴리머는 에틸셀룰로오즈 코폴리머 뿐만 아니라 메틸 메타아크릴레이트 폴리머로부터 선택할 수 있는데, 시판되는 상품으로는 Eudragit TM RS^(R), Eudragit TM RL^(R), Eudragit TM NE^(R)있으며, 이들 모두 롬 파르마(Rohm Pharma)에서 구입할 수 있다.

코팅 방법은 코팅기계 또는 유동상 장치(fluidized bed device)에서 정제위 에 폴리머 용액을 분쇄하는 것으로 구성될 수 있다. 이용될 수 있는 용매는 유기 또는 수용성 용매가 되는데, 이는 사용되는 폴리머의 성질에 따라 달라진다. 코팅 방법은 문헌[참조: J. M. Bakan, Microencapsulation, in L. Lachman, H. Lieberman and J. L. Kanig (Eds), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986; J. M. Mc Ginity, Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989] 등에서 설명하고 있다.

지연 방출 정제는 붕해제 없이 조제물내에 매트릭스를 형성시킬 수 있는 부형제를 결합시켜 만들 수도 있다. 매트릭스를 형성하는 부형제의 예로는 친수성 폴리머, 특히, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 하이드록시메틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈가 있으며, 이들은 수용성 액체와 접촉하면 확장되어, 확장된 폴리머 네트워크를 통하여 활성 성분의 방출을 조절할 수 있다. 이와 같은 부형제는 정제의 총 중량에 약 10% 내지 약 40%의 중량비로 사용된다.

지연 방출 정제는 기본적인 활성 성분의 경우에 소장의 중성 pH 상태에서 이들의 용해를 유지시킬 수 있도록 하기에서 언급하는 것들중로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 유기산과 함께 조제될 수 있다. 이용가능한 유기산의 예로는 말레산, 타르타르산, 말산, 퓨마르산, 락트산, 시트르산, 아디픽산 및 숙신산으로터 선택된다.

장기 작용 및 단기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제의 즉각 방출 펠렛 혼합물을 포함하는 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다. 장기 및 단기 작용 수면제 및 /또는 수면 보조제의 즉각-방출 펠렛은 물에 현탁된 활성 성분을 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈로 침전시키거나 또는 구형 과립상에 결합제로 작용할 수 있는 다른 적절한 폴리머 또는 에탄올과 같은 유기 용매상에서 활성 성분을 침전시킨다. 유동상(fluidized bed)이 있는 코팅 장치가 일반적으로 이용된다. 입자들은 고속 과립 믹서 또는 유동상이 있는 회전 조립기(rotary agglomerator)에서 구형 입자 또는 펠렛을 만들도록 덩어리지게 할 수 있다. 이와 같은 방법은 문헌[참조: K. W. Olson, A. M. Mehta, Int. J. Phar. Tech & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985]에서 설명하고 있다. 펠렛은 일반적으로 질량 압출(mass extrusion)에 의해 또는 용융에 이어 구형과립화(spheronization)로 만들 수 있으며, 이에 대해서는 문헌[참조: C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146]에서 설명하고 있다.

이용되는 부형제는 일반적으로 미소결정 셀룰로오즈, 만니톨과 같은 양질의 플라스틱 성질을 가지는 것들이다. 소량의 결합제가 일반적으로 첨가된다. 계면활성제, 예를 들면, 도데실 설페이트 나트륨이 압출을 실시하기 위해 결합될 수도 있다.

장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제의 즉각 방출 펠렛과 단기 작용 수면제의 지연 방출 펠렛의 혼합물을 포함하는 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다. 즉각 방출 펠렛은 상기에서 설명한 것과 같이 제조될 수 있다. 지연 방출 펠렛에는 기본 활성 성분의 경우 소장의 중성 pH하에 이것이 용해되는 동안 펠렛 내부에 국소 pH를 유지시킬 수 있도록 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 유기산의 염을 포함할 수 있다.

또는 펠렛은 낮은 pH수준에서 활성 성분의 감소된 용해도를 상보하기 위해 중성 pH하에서는 용해가능하고 산성 pH에는 불침투성인 폴리머, 예를 들면, Eudragit TM S^(R)를 포함하는 pH 감응성 막으로 피복하면, pH 약 5 이상에서 활성 성분의 침투를 허용하게 된다.

장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제와 단기 작용 수면제의 몇 가지 즉각 방출 펠렛을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다. 상이한 펠렛들을 매트릭스에 담구고, 이때 매트릭스 자체에는 이들 수면제들중 하나를 포함할 수도 있다. 그 다음 정제는 유체와 접촉하게 되면 붕해되어 활성 성분을 신속하게 방출하고 또는 즉각-방출 펠렛의 피복으로부터 또는 즉각 방출 펠렛을 신속하게 방출한다.

장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제의 한 개 또는 몇가지 즉각 방출 펠렛과 단기 작용 수면제의 한가지 또는 몇 가지 지연 방출 펠렛을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조될 수 있다.

1) 정제는 활성 성분을 포함하지 않은 매트릭스에 침잠된 활성 성분을 포함하는 즉각-방출 펠렛 및 지연 방출 펠렛 혼합물로 구성된다.

2) 또는 두 가지 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 펠렛은 매트릭스 자체에 이들 두 가지 치료제중 하나를 포함하는 매트릭스에 침잠시킬 수도 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 지연 방출 펠렛은 활성 성분 및 부형제 를 포함하는 층으로 코팅되어, 활성 성분을 포함하지 않은 매트릭스에 침잠된 코팅 층으로부터 즉각 방출되게 한다. 펠렛을 에워싼 매트릭스가 조제되어 정제 압착시에 펠렛을 에워싸는 막 일체성이 손상되지 않는다. 정제가 유체와 접촉하면, 정제가 붕해되어 매트릭스 또는 즉각 방출 펠렛 또는 즉각 방출 펠렛의 코팅으로부터 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제가 신속하게 방출되고 지연 방출 펠렛으로부터 단기 작용 수면제가 방출된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다중층 정제의 형태로 만들 수 있다. 이와 같은 다중층 정제는 다음과 같이 구성된다:

- 각 층에 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제와 궁극적으로 단기 작용수면제를 포함하는 즉각 방출을 할 수 있는 한 개 또는 몇 개의 층;

- 각 층에 단기 작용 수면제 투여량이 포함되는 지연 방출을 위한 한 개 또는 다수의 층, 및

- 결과적으로, 활성 성분을 포함하지는 않지만, 셀룰로오즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시 메틸셀룰로오즈와 같은 친수성 폴리머 또는 락토즈, 솔비톨, 만니톨과 같은 가용성 희석제, 하나 이상의 다른 친수성 폴리머 및/또는 하나 이상의 다른 가용성 부형제를 포함하고, 지연 방출 층으로부터 활성 성분의 방출을 조절하는 보조층. 정제의 양호한 압착, 윤활 및 결합을 위해 각 층에는 결과적으로 다른 부형제가 포함될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예는 단기 작용 수면제와 약제학적으로 허용되는 유 기산을 포함하는 코어로 구성된다. 코어는 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제를 포함하는 폴리머 층으로 피복되어 유체와 접촉되었을 때 신속 또는 즉각적으로 방출되며, 단기 작용 수면제는 코어로부터 방출된다. 결국, 결장에서 방출을 허용하기 위해 코어 및 코팅 층을 만들 수 있다. 다중 코팅된 정제의 각 성분에는 양호한 압착, 윤활 및 결합을 허용하기 위해 다른 부형제를 포함할 수 있다. 다중층 정제 및 다중층 피복 정제의 제조 과정은 특히 문헌[참조: W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: tablets, Vol 1, published by H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N. Y. (1980)]에 기재되어 있다.

본 발명은 또한 설명을 위해 제공되는 다음의 실시예들을 통하여 설명되지만 본원 발명의 범위를 이에 국한시키고자 함은 아니다.

실시예 (일반)

실시예 1 내지 4에서는 화학식 I의 몇몇 특정 화합물을 만드는 방법을 보여준다. 실시예 5에서는 본 발명의 배합물을 어떻게 이용하는 지를 설명하고, 실시예 6 내지 16에서는 화학식 I의 화합물과 단기 작용 수면제의 본 발명 배합물의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

반응은 일반적으로 비활성 대기하에서 실시한다. 모든 시판되는 화학물질 및 용매는 시약 등급이며 다른 언급이 없는 한 추가 정제없이 사용한다. 수용액내 또는 다른 언급이 있는 것을 제외한 모든 반응은 수분을 배제하기 위한 표준 기술 을 이용하여 실시한다. 섬광 크로마토그래피는 문헌[참조: Still, W.C.; Kahn, M; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978 43, 2923]에 따라 실리카겔 60(35-70㎛)을 이용하거나 시판되는 이용가능한 실리카겔 카트릿지(Isco Redi Sep)를 이용하여 다양한 방법으로 실행한다. 포커스 또는 단일 양식 마이크로웨이브 조사를 이용한 반응은 씨이엠 코포레이션(CEM Corporation) 또는 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)의 장치에서 실시한다. ¹H NMR 스펙트럼은 Gemini 300, Varian VXR 300 또는 Varian Inova-400 스펙트로메터상에서 300MHz 또는 400MHz에서 실시하고, 다른 언급이 없는 한, DMSO-D₆ 또는 CDCl₃와 같은 중수소화 용매에서 측정한다. 화학적 전이 값은 내부 기준으로 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 하여 ppm(parts per million)으로 나타낸다. 액체 크로마토그래피와 질량 스펙트럼 분석(LC/MS)은 포지티브와 네가티브 이온 모드에서 작동하는 전자스프레이 소스, 인라인 HP1100 DAD 감지기가 있는 HP1100, Waters XTerra MS C18 3.5mm 4.6 x 30mm 또는 0.1% 포름산/ 물/아세토니트릴(짧은 LC/MS)로 용출시킨 Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6mm 컬럼을 이용한 SEDEX ELS 검출로 Platform LC 질량 스펙트로메터상에 기록되거나 또는 포지티브 이온 모드에서 작동하는 전자스프레이 소스, 인라인 HP1050 싱글 파장 UV 감지기(254nm)를 갖춘 HP1050, 0.1% 포름산/물/아세토니트릴(긴 LC/MS)로 용출시킨 Higgins Clipeus C18 5㎛ 100 x 3.0mm 컬럼 또는 Micromass LCTAPI LC-TOF(운행 시간) 매스 스펙트로메터, Masslynx Data System상에서 기록한다. 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)/물/아세토니트릴(방법 3)로 용출시킨 Synergi 2U HYDRO-RP 20 x 4mm 컬럼을 이용하여 양자를 제공한 분자 이온(M⁺ + 1)에 대해 이온화모드=전기스프레이(esi) 값을 결정한다.

다음에 이어지는 실시예 및 제조방법에서 사용되는 모든 용어는 다음의 의미를 가진다: "kg"는 킬로그램을 나타내고, "g"는 그램을 나타내고, "mg"는 밀리그램을 나타내고, "㎍"는 마이크로그램을 나타내고, "pg"은 피코그램을 나타내고, "lb"는 파운드를 나타내고, "oz"는 온스를 나타내고, "mol"는 몰을 나타내고, "mmol"는 밀리몰을 나타내고, "μmole"는 마이크로몰을 나타내고, "nmole"는 나노몰을 나타내고, "L"는 리터를 나타내고, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터를 나타내고, "㎕"는 마이크로리터를 나타내고, "gal"는 갤론을 나타내고, "℃"는 섭씨를 나타내고, "R_f"는 잔존율을 나타내고, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 나타내고, "dec"는 분해를 나타내며, "bp" 또는 "b.p."는 끓는 점을 나타내고, "mm Hg"는 수은 밀리미터에서의 압력을 나타내고, "cm"는 센티미터를 말하고, "nm"는 나노미터를 말하며, "abs."는 순수한 상태를 말하며, "conc."는 농축된 상태를 말하며, "c"는 g/mL의 농도를 말하고, "dppf" 는 1,1' 비스(디페닐포스피노)훼로센을 말하고, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 나타내며, "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타내고, "DMAP"는 디메틸아미노피리딘을 나타내고; "DMSO"는 디메틸설폭시드를 나타내고; "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내고, "DCM"는 디클로로메탄을 나타내고, "DCE"는 디클로로에탄을 나타내고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고, "MeOH"는 메탄올을 나타내고, "HOAc" 또는 "AcOH"는 아세트산을 나타내며, "H₂O"는 물이며, "NaOH"는 수산화나트 륨을 말하며, "HCl"는 염산을 말하며, "Cs₂CO_3"는 탄산세슘을 말하며, "MgSO₄"는 황산마그네슘을 말하며, "Na₂SO_4"는 황산나트륨을 말하며, "소금물"는 포화 수용성 염화나트륨 용액을 말하며, "HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우라늄 헥사플루오로포스페이트를 말하며, "M"는 몰 농도를 말하며, "mM"는 밀리몰 농도를 말하며, "μM"는 마이크로몰 농도를 말하며, "nM"는 나노몰 농도를 말하며, "N"는 노르말 농도를 나타내며, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액상 크로마토그래피를 나타내며, "HRMS"는 고해상도 질량 스펙트럼을 말하며, "L.O.D."는 건조시 손실을 나타내며, "μCi"는 마이크로큐리를 나타내며, "i.p."는 복막내, "i.v."는 정맥 투여를 말하며, anhyd = 무수; aq = 수성; min = 분; hr = 시간; d = 일수; sat. = 포화된; s = 일중선, d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; br = 광역; LC = 액체 크로마토그래프; MS = 질량 스펙트로그래프; ESI/MS = 전자스프레이 이온화/질량 스펙트로그래프; RT = 잔류 시간; M = 분자 이온을 말한다.

실시예 1

N-벤질-N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민

단계 1: 3-(1H-인돌-5-일)-벤즈알데히드: 5-브로모-인돌(8.7g, 44.4mmol), 3-포밀벤젠보론산(10g, 66.7mmol), 탄산세슘/물(2M, 88.8mL, 178mmol) 혼합물의 450mL 디옥산 용액에서 가스를 빼고(진공에서 제거, 질소하에서 가압, 3회) PdCl₂(dppf).DCM(1.1g, 1.3mmol)을 첨가하고, 상기에서 설명하는 방식으로 혼합물에서 가스를 한 차례 더 뺀다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시키고, 디에틸에테르와 물 사이에 분배한다. 수용성 상은 디에틸에테르로 추출하고, 배합 유기 상은 물, 소금물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조악한 생성물을 얻는다. 실리카겔(에틸 아세테이트/헵탄으로 용출) 상에서 크로마토그래피 하면 5.6g의 원하는 산물을 얻는다.

단계 2: N-벤질-N-[3-(1H-인돌-5-일)-벤질]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민: 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(480mg, 2.3mmol)를 3-(1H-인돌-5-일)-벤즈알데히드(250mg, 1.1mmol) 및 N'-벤질-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민(600mg, 3.4mmol), 아세트산(204mg, 3.4mmol)의 8mL 테트라하이드로퓨란 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 하룻 밤동안 교반시키고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 조심스레 첨가하면서 중화시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상은 이소시아네이트 수지(1.49mmol/g, 1.7g) 상에 지지된 폴리스테렌으로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과물은 1M 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수용상은 에틸 아세테이트로 추출시키고, 배합된 유기 상은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키면 상기 제목의 화합물 290mg이 유리된다. LC/MS(단기 방법): 정체시간, 2.61 min; (M+H) = 384.50.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) d ppm: 2.20 (s, 6 H) 2.49-2.55 (m, 2 H), 2.65- 2.68 (m, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 6.61 (br s, 1 H) 7.21-7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 3 H) 7.35 - 7.41 (m, 3 H) 7.45 (s, 2 H) 7.52 (d, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.64 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H).

실시예 2

5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인다졸

단계 1: 2S-(4-플루오로페닐)-피페라진: 에틸렌디아민 (7.4g, 123.5mmol)/에탄올(100mL) 용액을 15분간 4-플루오로글리옥살(21.0g, 123.5mmol)/에탄올(300mL) 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 방치한다. 수소화붕소나트륨(23.5g, 622mmol)을 첨가하고 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 물(200mL)을 첨가하고, 혼합물은 1시간 동안 교반시키고 대부분의 에탄올을 진공하에서 제거한다. 농축된 용액을 DCM(4 x 100mL)으로 추출하고 배합 추출물을 배합시키고, 소금물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하면 옅은 노란색 고체(19.0g, 86%)를 얻는다. 이 물질 8.8g을 메탄올(60mL)에 용해시키고, N-아세틸-L-루이신(16.5g, 95.2mmol)/메탄올(100mL) 용액에 첨가한다. 에틸 아세테이트(550mL)를 첨가하고, 혼합물은 하룻밤 동안 실온에서 방치한다. 침전물을 여과시키고, 건조시키면 고체(9.0g)를 얻는데, 이를 4M NaOH aq.(100mL)에 용해시켜 DCM(4 x 100mL)으로 추출하였다. 배합된 추출물들을 배합시키고, 소금물로 세척시키고, 용매는 진공에서 제거하여 고체(3.1g)를 얻는다. 이와 같은 고체를 EtOAc으로부터 재결정화시켜 2.23g의 S 거울상이성질체(상기 제목의 화합물)를 얻는다. 에난티오머 잉여물(enantiomeric excess)은 다음의 키랄 크로마토그래피 조건을 이용한 키랄 크로마토그래피에 의해 결정한다: Column: Phenomenex Chirex(S)-ICR 250 x 4.6mm; 용매: n-헵탄:에탄올 [80:20] + 0.3% TFA; L = 254nm, 유동 속도 = 1mL/min, UV 감도 = 0.1 AUF; 약 1mg 화합물/1mL n-헵탄:에탄올[75:25]-기준물질로 고유 키랄 화합물 및 라셈체이용.

단계 2: 3S-(4-플루오로페닐)-피페라진 -1-카복실산 tert-부틸 에스테르: 2S-(4-플루오로페닐)-피페라진(3.75g, 20.83mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 10mL 디클로로메탄 중의 디-tert-부틸-디카보네이트(4.77g, 21.87mmol) 용액을 첨가하고, 반응물은 1시간 동안 0℃에 방치한다. 용매를 진공에서 제거하여 결정으로 된 백색 고체를 얻는다(5.85g).

단계 3: 5-브로모-인다졸-1-카복실산 tert-부틸에스테르: 실온에서 디-tert-부틸디카보네이트(11.4g, 52.21mmol), 트리에틸아민(6.27g, 62.16mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노피리딘(304mg, 2.49mmol)를 차례로 5-브로모인다졸(9.8g, 49,73mmol)/테트라하이드로퓨란 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 71.5시간 동안 교반시키고, 그 다음 16시간 동안 재환류하 온도에서 가열하였다. 휘발성 물질은 진공에서 제거되고 잔류물은 디클로로메탄에 용해시키고, 소금물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키면 조악한 산물이 유리된다. 크로마토그래피(디에틸에테르/헵탄으로 용출)하면, 상기 제목의 화합물 13.98g을 얻는다. LC: 정체시간, 3.93 min.

단계 4: 5-(4-플루오로-3-포밀페닐)-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르: 16mL 디옥산 중의 5-브로모-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(3.37mmol), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3]디옥소란-2-일)-벤즈알데히드(1.01g, 4.04mmol)) PdCl₂(dppf).DCM(27mg, 0.03mmol)의 혼합물에서 가스를 빼고(진공에서 제거, 아르곤으로 가압함, 3회); 탄산세슘 수용액(2M, 6.73mL, 13.46mmol)을 첨가하고, 상기에서 설명한 것과 같이 혼합물에서 3회 가스를 뺀다. 생성된 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시켜 하룻밤 방치한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 소금물로 세척한다. 수용상은 디클로로메탄으로 추출하고, 배합 유기 상은 소금물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시키면 조악한 산물을 얻는다. 실리카겔(디에틸에테르/헵탄으로 용출) 상에서 크로마토그래피하면 820mg의 상기 표제 화합물을 얻는다.

단계 5: 5-{4-플루오로-3-[2S-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-1H-인다졸: 3S-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테 르(150mg, 0.54mmol) 및 5-(4-플루오로-3-포밀페닐)-인다졸-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(210mg, 0.62mmol)를 DCE(5mL)에 용해시키고, 빙초산(32mg, 0.54mmol)을 첨가한 다음, 나트륨 트리스-아세톡시보로하이드라이드(341mg, 1.6mmol)를 첨가한다. 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고 혼합물을 물과 소금물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하면 조악한 산물을 얻는다. 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄으로 용출)하면 200mg의 산물을 얻는다. 이 산물을 15mL 95% 수성 TFA로 1.5시간 동안 처리한다. 휘발성 물질은 진공하에서 제거되고, 잔류물을 디에틸에테르로 저작하면(3x) 70mg 산물이 유리된다. LC/MS(long run): 정체시간, 6.14 min; (M+H) = 405.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-D₄) d ppm: 2.57 (td, J=12.64, 2.64 Hz, 1 H) 3.09 - 3.36 (m, 5 H) 3.41 (d, J = 13.6 Hz, 1 H) 3.67 (dd, J=11.43, 3.08 Hz, 1 H) 3.77 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 3 H) 7.53 - 7.62 (m, 6 H) 7.94 (t, J=1.32 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H).

실시예 3

N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(1-에틸-피롤리딘-2S-일메틸)-4-플루오로-벤자미드

단계 1: (1-에틸-피롤리딘-2S-일메틸)-[2-플루오로-5-(1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-벤질]-아민: 2-플루오로-5-(1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-벤즈알데히드(368mg, 0.76mmol),(S)-(+)-1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘(120mg, 0.83mmol), 분자체 및 10mL 메탄올 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(72mg, 1.9mmol)을 첨가하고 혼합물은 실온이 되도록 하고 하룻밤동안 교반시켰다. 휘발물질은 진공에서 제거되며, 잔류물은 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척한다. 수용상은 디클로로메탄으로 추출하고, 배합 유기상은 소금물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키면 조악한 산물이 남는다. 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄으로 용출)하면 255mg 산물을 얻는다.

단계 2: N-(1-에틸-피롤리딘-2S-일메틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-벤질]-벤자미드. HATU(122mg, 0.32mmol)을 1mL 디메틸포름아미드 중의 (1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-[2-플루오로-5-(1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-벤질]-아민(127mg, 0.21mmol), 4-플루오로벤조산(45mg, 0.32mmol) 및 디이소프로필에틸아민(82mg, 0.64mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액 및 소금물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키면 조악한 산물이 남는다. 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄으로 용출)하면, 98mg의 산물을 얻는다. LC/MS: 정체시간, 3.39 min; (M+H) = 718.57.

단계 3: N-[5-(1H-벤조트리아졸-5-일)-2-플루오로-벤질]-N-(1-에틸-피롤리딘-2S-일메틸)-4-플루오로-벤자미드: 4mL 메탄올 및 2mL 4M HCl/디옥산 중의 N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-플루오로-N-[2-플루오로-5-(1-트리틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-벤질]-벤자미드(143mg, 0.2mmol)를 실온에서 24h 동안 교반시켰다. 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 HPLC로 정제하였다. 수득된 물질은 염산으로 처리하면 100mg의 상기 제목의 화합물이 남는다. LC/MS(장기 작동): 정체시간, 5.64 min; (M+H) = 476.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-D₄) d ppm: 1.29 - 1.46 (m, 3 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 2.31 (ddd, J=13.19, 7.03 Hz, 1 H) 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 3.48 (br s, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 2 H) 3.85 (dd, J=14.73, 5.49 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=14.73, 5.49 Hz 1 H) 4.76 - 4.95 (m, 2 H) 7.18 - 7.32 (m, 3 H) 7.51 - 7.64 (m, 3 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).

실시예 4

6-{5-[2S-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-3H-벤족사졸-2-온

단계 1: 6-브로모-3H-벤족사졸-2-온: 3H-벤족사졸-2-온(20g, 0.15mol)/DCM(500mL) 혼합물에 브롬(8.34mL, 0.16mol)을 첨가한다. 실온에서 19.5h 동안 교반시킨 후에 형성된 오렌지색 침전물을 여과시키고, 오렌지색이 씻겨나갈 때까지 DCM으로 세척한다. 여과물을 농축시키면 고유 용적의 약 33%가 되며 사용 전에 세척한다. 배합 고체의 무게는 28.36g이다. ¹H NMR 에 의하면, 산물에는 약 8-9% 출발물질을 함유하나 깨끗했으며, 실제 수득률은 26.72g, 84%이었다.

단계 2: 6-브로모-3-트리틸-벤족사졸-2-온 6-브로모-3H-벤족사졸-2-온(15 g; 약 0.07mol, 8-9% 3H-벤족사졸-2-온 함유) 및 트리에틸아민(11.1mL, 0.08mol)/DCM(250mL) 용액에 트리틸 클로라이드(21.5g, 0.08mol)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 증류수(3 x 250mL), 소금물(250mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시키면 회백색의 고체를 얻는다. 산물을 환류 EtOAc에 용해시키고 그 다음 몇 시간 동안 일정하게 교반시키면서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 수거하고(21.16 g), 여과물은 침전이 일어날 때 까지 농축시키고, 몇 시간 동안 다시 가열시키고(재환류), 교반시키면서 냉각시켜, 제2 결정화를 유도한다(7.88 g). NMR 및 HPLC에 의하면 산물(29.04g, 91%)은 매우 깨끗하다.

단계 3: 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일)-3-트리틸-3H-벤족사졸-2-온: 6-브로모-3-트리틸-벤족사졸-2-온(2.5g, 5.48mmol), 비스(피나콜라토)디보란(1.53g, 6.03mmol), 칼륨 아세테이트(2.15g, 21.91mmol) 및 PdCl₂(dppf).DCM(447mg, 0.55mmol)의 혼합물의 가스를 뺀, 무수 DMSO 혼합물을 증발시키고 질소로 재가압하였다. 이 공정을 수차례 반복하여 반응 혼합물에서 산소의 양을 최소화시켰다. 혼합물을 질소하에 2.5시간 동안 85℃(오일조 온도)에서 가열시켰다. 반응물을 DCM(700mL)으로 희석시키고, 증류수(각각 300mL), 소금물(300mL)로 2회 세척시키고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시키면 짙은 갈색 시럽을 얻는다.

반응을 반복시키고, 산물은 상기에서 수득한 것과 배합시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 20% Et₂O/헵탄으로 용출시키면서 크로마토크래피하면 백색 분말의 원하는 산물(3.76g, 68%)을 얻는다. ¹H NMR 스펙트로스코피에서 산물에는 일부 피나콜-관련 물질이 있지만 깨끗한 것으로 보인다. 일부 순도가 낮은 물질(0.5 g)을 회수하여 보관하고 후에 정제시킬 수도 있다.

단계 4: 4-(4-브로모퓨란-2-일메틸)-3S-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르: 3S-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1.0g, 3.57mmol) 및 4-브로모-2-퓨르알데히드(0.63g, 3.6mmol)를 DCE(15mL)에 용해시키고, 빙초산을 첨가하고(0.23mL, 3.55mmol), 나트륨 트리스-아세톡시보로하이드리드(2.30g, 10.85mmol)를 첨가한다. 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. DCM(50mL)을 첨가하고, 혼합물은 물(1 x 50mL)과 소금물(1 x 50mL)로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매는 진공에서 제거하여 오일을 얻고 이를 방치하면 고형화된다(1.6g, 정량적 조악한 산물의 수득량). LC/MS: 정체시간, 4.32 min; (M+H) = 439.

단계 5: 1-(4-브로모퓨란-2-일메틸)-2S-(4-플루오로페닐)-피페라진-트리플루오로아세테이트:

4-(4-브로모퓨란-2-일메틸)-3S-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(0.68g, 1.55mmol)를 95% TFA aq. 및 DCM [70:30]의 혼합물에서 용해시키고, 이를 30분간 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하면 검(0.90g, 정량적 조악한 산물의 수득량)을 얻는다. LCMS: 정체시간, 2.33 min; (M+H) = 339.23.

단계 6: 1-(4-브로모퓨란-2-일메틸)-2S-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진:

1-(4-브로모퓨란-2-일메틸)-2S-(4-플루오로페닐)-피페라진 디-트리플루오로아세테이트(0.60g, 1.06mmol)/메탄올(15mL) 용액을 37% 수용성 포름알데히드(2.5mL, 약 30mmol)로 처리하고, 이어서 나트륨 트리스-아세톡시보로하이드리드(1.25g, 5.5mmol)로 처리하였다. 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반시키고, 용매는 진공하에서 제거하여 검을 얻는다. 물(20mL)을 첨가하고, 10M NaOH aq을 이용하여 pH를 11로 조정하였다. 혼합물을 DCM(4 x 20mL)으로 추출하고, 배합 DCM 층은 소금물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하면 농후한 갈색 오일(0.35g, 94%)을 얻는다. 이 화합물은 용출액으로 DCM:MeOH:AcOH: 물(240:15:3:2)을 이용하여 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제시킨다. LC/MS: 정체시간, 2.28 min; (M+H) = 353.

단계 7: 6-{5-[2S-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-3-트리틸-3H-벤족사졸-2-온: 1-(4-브로모퓨란-2-일메틸)-2S-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진(0.164g, 0.33mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보란-2-일)-3-트리틸-3H-벤족사졸-2-온(0.105g, 0.30mmol)을 디옥산(8mL)에 용해시키고, 2M Cs₂CO₃ aq.(0.65mL, 1.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물에서 가스를 빼고, PdCl₂(dppf).DCM(0.027g, 0.03mmol)를 첨가할 때, 질소를 3회 도입시킨다. 추가 가스를 뺀 후에, T.L.C.로 모니터하여 반응이 종료될 때 반응물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. DCM(20mL)를 혼합물에 첨가하고, 물(3 x 20mL)과 소금물(1 x 20mL)로 세척하였다. 유기 층은 MgSO₄상에서 건조시키고, 용매는 진공에서 제거하며, 용출물로 DCM:MeOH:AcOH:물(240:15:3:2)을 이용하여 크로마토그래피하면, 0.11g의 산물(68%)을 얻는다. LC/MS: 정체시간, 3.13 min; (M+H) = 650.

단계 8: 6-{5-[2S-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-3H-벤족사졸-2-온: 6-{5-[2S-(4-플루오로페닐)-4-메틸피페라진-1-일메틸]-퓨란-3-일}-3-트리틸-3H-벤족사졸-2-온(0.33g, 0.51mmol)을 90% TFA aq.(20mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 물(3 x 약 2mL)을 이용하여 잔류 TFA의 공동 증발에 의해 갈색 고체를 수득한다. 용출물로DCM:MeOH:AcOH:물(180:20:3:2)을 이용하여 크로마토그래피하면 0.15g의 산물(73%) 을 얻는다. LC/MS(long run): 정체시간, 4.39 min; (M+H) = 408.

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-D₄) d ppm: 2.73 (td, J=12.58, 2.75 Hz, 1 H) 2.83 (s, 3 H) 3.04 (t, J=11.76 Hz, 1 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.50 (dd, J=12.09, 1.98 Hz, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 6.54 (s, 1 H) 7.07 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 7.33 (dd, J=8.13, 1.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.54 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.46, 5.39 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=0.88 Hz, 1 H).

실시예 5

수면의 질을 개선시키는데 있어서 GABA 수용체의 길항물질과 5HT2A 수용체들의 길항물질 배합물의 효과 연구

이 연구를 위해 4군의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐를 이용하였는데, 각 군에는 5내지 9마리의 쥐가 포함된다.

그룹 A 는 0.3mg/kg i.p. 실시예 4의 화합물(복막)을 제공받았다.

그룹 B은 3mg/kg p.o. 졸피뎀(경구, 헤미타르타레이트)를 제공받았다.

그룹 C은 배합물 - 0.3mg/kg i.p. 실시예 4의 화합물 및 3mg/kg p.o. 졸피뎀 헤미타르타레이트-두 화합물은 5분 간격으로 경구로 투여하였다.

끝으로, 그룹 D는 10mg/kg p.o. 졸피뎀(경구, 헤미타르타레이트)를 제공받았다. 데이터는 시작일 Day 0(기준 자료)-동물이 캐리어(증류수와 메틸셀룰로오즈) 만을 제공받은 날-, 및 Day 1(동물이 활성 성분을 제공받은 날)에 기록하였다. 데이터는 매일 6시간 동안 기록하고, 활성 성분은 기록 시작후 15분에 투여하였다.

배합물의 시너지 효과는 깨어있는 시간(기록 6시간 동안 전체 깨어있는 시간)의 감소, 비-신속 안구 운동(NREM) 시간(기록 6시간 동안 NREM 수면의 전체 기간)의 감소, NREM 수면 기간 수의 일반적인 감소에 의해 평가된다. 따라서, 본 발명의 배합물은 환자의 수면 질을 개선시킨다.

실시예 6

실시예 4의 화합물 및 졸피뎀을 포함하는 캡슐의 제조

1.18mg의 실시예 4의 화합물(수면 보조제) 및 6.22mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트(단기 작용 수면제)를 포함하는 작은 크기 정제 형태의 캡슐을 제조한다. 정제에는 하기 표 1에 언급된 성분들을 포함한다.

성분	중량%
미분화된 실시예 4의 화합물	2.36
모노하이드레이트 락토즈¹	87.14
젤라틴화된 전분²	8
나트륨 크로스카멜로즈³	2
마그네슘 스테아레이트	0.5

¹ 파마토즈(Pharmatose) DMV

² 전분 1500

³ Ac-di-sol(FMC)

우선, 실시예 4의 화합물, 모노하이드레이트 락토즈, 젤라틴화된 전분, 나트륨 크로스카르멜로즈, 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 제조한다. 혼합물은 30분간 바이코닉 믹서(biconic mixer)에 둔다. 균질화된 혼합물은 통상의 회전 압착 기계를 이용하여 50mg의 정제 형태로 압착시킨다.

졸피뎀 헤미타르타레이트 정제는 하기 표 2에 나타낸 성분들을 이용하여 만든다.

성분	중량%
졸피뎀 헤미타르타레이트	10.37
락토즈	83.73
미소결정 셀룰로오즈 ⁴	10.0
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 606⁵	2.1
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈	3.2
마그네슘 스테아레이트	0.6

⁴ : 아비셀(Avicel)(FMC)

⁵ : 파마코트(Pharmacoat) 606(Shin-Etsu)

졸피뎀 헤미타르타레이트, 락토즈, 미소결정 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈를 함께 혼합하여 물로 과립을 만든다. 과립을 건조시키고, 구경을 측정한다. 과립에 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 회전 압착 기계를 이용하여 정제당 60mg이 되도록 압착하였다.

그 다음 1mg의 실시예 4의 화합물, 6.42mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트의 투여량을 지닌 정제를 경질 캡슐에 넣는다.

캡슐 용해 프로파일은 하기 두 가지 용해 매체를 이용하여 US 약전의 II 장치를 이용하여 측정할 수 있다:

900ml 염산 0.01M 및

900ml 인산칼륨 완충액 0.05M, pH 6,8, 37 +/- 0.5 ℃, 교반(50 t.p. min.)

실시예 7

즉각 방출 실시예 4의 화합물 정제와 지연 방출 졸피뎀 정제를 포함하는 캡슐 제조

상기 실시예 6에서 설명하는 과정에 따라 즉각 방출 실시예 4의 화합물 정제를 제조하였다.

상기 실시예 6에서 설명하는 과정에 따라 지연 방출 졸피뎀 헤미타르타레이트 정제를 제조하고, 정제는 하기 표 3에서 나타낸 조성을 가진다.

성분	중량%
졸피뎀 헤미타르타레이트	12.4
모노하이드레이트 락토즈⁶	33.4
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 4000 mPa.s⁷	25.0
미소결정 셀룰로오즈 ⁸	20.0
중주석산칼륨	8.0
마그네슘 스테아레이트	1.0
콜로이드성 무수 실리카	0.2
정제수	q.s.

⁶ 파마토즈(DMV)

⁷ 메톨로즈(Metolose) 90SH4000(Shin-Etsu)

⁸ 아비셀 PH 102(FMC)

상기 실시예 6에서 졸피뎀 헤미타르타레이트에서 이용된 것과 동일한 습식 과립화 및 압착 방법을 이용한다. 5mg의 졸피뎀 베이스(6.22mg 졸피뎀 헤미타르타레이트에 상응하는 양)를 포함하는 하나 이상의 50mg의 지연 방출 정제와 1mg의 실시예 4의 화합물을 포함하는 하나 이상의 50mg의 즉각-방출 정제를 포함하는 캡슐을 만든다.

이와 같이 제조된 캡슐의 시험관내(in vitro) 용해 프로파일은 상기 실시예 6에서 설명하는 방법을 이용하여 얻을 수 있다.

실시예 8

즉각 방출 실시예 4의 화합물 펠렛과 즉각 방출 졸피뎀 펠렛 혼합물로 구성된 캡슐 제조

50g의 실시예 4의 화합물과 100g의 포비돈(Pladone K29/32, BASF)의 670 g 에탄올 현탁액을 만든다. 750g의 이 현탁액을 1060g의 미소과립(16-18 메쉬 크기)으로 분쇄한다(유동상 드라이어를 이용). 그 다음, 62.2g의 졸피뎀 타르타레이트(50g의 졸피뎀 베이스에 상응하는 양)와 100g의 포비돈(Pladone K29/32, BASF)의 670g의 에탄올 현탁액을 제조한다. 750g의 이 현탁액을 1060g의 미소과립(16-18 메쉬 크기)으로 분쇄한다(유동상 드라이어를 이용). 두 가지 펠렛의 혼합물을 제조하는데, 실시예 4의 화합물 질량은 1부, 졸피뎀 타르타레이트는 5부의 비율로 한다. 이 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 넣고, 캡슐에는 전체 량이 1mg의 실시예 4의 화합물과 5mg의 졸피뎀 베이스(6.22mg 졸피뎀 타르타레이트에 상응)가 포함된다. 펠렛의 각 양은 투여량을 조절하기 위해 변형될 수도 있다.

실시예 9

즉각 방출 실시예 4의 화합물 펠렛과 지연 방출 졸피뎀 펠렛 혼합물로 구성된 캡슐 제조

즉각 방출 실시예 4의 화합물 펠렛은 상기 실시예 8에서 설명하는 방법에 따라 제조한다. 유사하게, 실시예 6에서 설명하는 것과 같이, 졸피뎀 헤미타르타레이트 펠렛을 제조한다.

25g의 메타아크릴레이트 코폴리머(Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 143g의 메타아크릴레이트 코폴리머(Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma), 18.7g의 에틸 시트레이트(Eudrafex TM, Rohm Pharma)로 구성된 용액을 1180g의 이소프로판올/아세톤 60:40(wt/wt) 혼합물로 제조한다. 졸피뎀 헤미타르타레이트 펠렛은 유동상 드라이어에서 분쇄시켜 이 폴리머 혼합물로 피복시키는데, 최종 코팅량은 코팅안된 펠렛 중량의 약 20%가 된다. 24시간 동안 35℃에서 펠렛을 포화시킨 후에, 피복된 졸피뎀 헤미타르타레이트 펠렛과 실시예 4의 화합물 펠렛 혼합물을 1:2(실시예 4의 화합물/졸피뎀) 비율로 제조하고, 혼합물을 젤라틴 캡슐에 넣고, 캡슐당 5mg의 실시예 4의 화합물과 10mg의 졸피뎀 베이스를 포함하도록 한다.

실시예 10

즉각 방출 실시예 4의 화합물 펠렛과 즉각 방출 졸피뎀 펠렛 혼합물로 구성된 정제 제조

실시예 4의 화합물과 졸피뎀 헤미타르타레이트 펠렛은 상기 실시예 8에서 설명하는 방법에 따라 제조한다.

두 가지 펠렛 혼합물을 제조하는데, 실시예 4의 화합물 1중량부에 대해 졸피뎀 헤미타르타레이트 2중량부의 비율이 되며, 0.1% 마그네슘 스테아레이트를 첨가한다. 그 다음 혼합물은 30분간 바이코니컬 믹서(biconical mixer)에 둔다.

균질성 혼합물을 통상의 회전 압착 기계를 이용하여 압착하여, 정제가 5mg의 실시예 4의 화합물과 12.44mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트(10g의 졸피뎀 베이스에 상응)를 포함하도록 한다. 이와 같이 제조된 캡슐의 시험관내(in vitro) 용해 프로파일은 상기 실시예 6에서 설명하는 방법을 이용하여 얻을 수 있다.

실시예 11

즉각 방출 실시예 4의 화합물 펠렛과 지연 방출 졸피뎀 펠렛 혼합물로 구성된 정제 제조

즉각 방출 실시예 4의 화합물 펠렛은 실시예 8에서 설명하는 방법에 따라 제조하고, 지연 방출 졸피뎀 헤미타르타레이트 펠렛은 실시예 9에서 설명하는 방법에 따라 제조한다.

두 가지 펠렛 혼합물을 제조하는데, 실시예 4의 화합물 2중량부에 대해 졸피뎀 헤미타르타레이트 6중량부의 비율이 되며, 0.2% 마그네슘 스테아릴 퓨마레이트를 첨가한다. 그 다음 혼합물은 30분간 바이코니컬 믹서(biconical mixer)에 둔다. 균질성 혼합물을 통상의 회전 압착 기계를 이용하여 압착하여, 정제가 4mg의 실시예 4의 화합물과 14.93mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트(12g의 졸피뎀 베이스에 상응)을 포함하도록 한다. 이와 같이 제조된 캡슐의 시험관내(in vitro) 용해 프로파일은 상기 실시예6에서 설명하는 방법을 이용하여 얻을 수 있다.

실시예 12

즉각 방출 실시예 4의 화합물 펠렛과 즉각 방출 졸피뎀 펠렛 혼합물로 구성된 지연 방출 장용피 정제 제조

실시예 4의 화합물과 졸피뎀 헤미타르타레이트로 구성된 정제는 실시예 10에서 설명하는 과정에 따라 제조한다. 정제는 당분야에서 공지된 과정 및 하기에서 설명하는 과정에 따라 코팅된다.

메타아크릴레이트 코폴리머 46g(Eudragit TM RL100, Rohm Pharma), 295g의 메타아크릴레이트 코폴리머(Eudragit TM RS100, Rohm Pharma) 및 40g의 에틸시트레이트(Eudrafex TM, Rohm Pharma)의 2280g의 이소프로판올/아세톤 65:35(wt/wt) 혼합물 용액을 제조한다.

3.2mg의 실시예 4의 화합물과 12.44mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트을 포함하는 정제는 코팅 팬에서 분쇄(pulverization)를 통하여 고분자성 혼합물로 피복되고, 최종 코팅량은 코팅되지 않았을 때 펠렛 중량의 5 내지 10%가 된다.

실시예 13

즉각 방출 실시예 4의 화합물 층과 즉각 방출 졸피뎀 층으로 구성된 이중층으로 된 정제 제조

하기 표 4에 나열된 조성물을 이용하여 과립 A는 건조 혼합물로, 과립 B는 실시예 6에 따른 습식 혼합물로 제조한다.

성분	중량%
과립 A
실시예 4의 화합물	2.95
건조 모노하이드레이트 락토즈⁹	82.71
프레젤라틴화된 전분¹⁰	8.00
크로스카르멜로즈¹¹	2.00
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈¹²	3.80
마그네슘 스테아레이트 ¹³	0.54
과립 B
졸피뎀 헤미타르타레이트	6.22
모노하이드레이트 락토즈⁹	73.88
미소결정 셀룰로오즈¹⁴	14.0
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 606¹⁵	2.1
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈¹²	3.2
마그네슘 스테아레이트 ¹³	0.6

⁹ : 파마토즈(DMV)

¹⁰ : 전분 1500(Colorcon)

¹¹ : Ac-di-sol(FMC)

¹² : 블라노즈(Blanose)(Aqualon)

¹³ : 브렌타그(Brentag) AG

¹⁴ : 아비셀 PH 102(FMC)

¹⁵ : 파마코트 606(Shin-Etsu)

그 다음 혼합물은 다른 압착 기계를 이용하여 이중층 정제로 압착시키는데, 제1 즉각 방출 층은 5mg의 실시예 4의 화합물로 구성된 200mg의 과립 A로 구성되고, 제2 즉각 방출 층은 12.44mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트(10mg 졸피뎀 베이스에 상응)로 구성된 200mg의 과립 B로 구성된다.

실시예 14

즉각 방출 실시예 4의 화합물 층과 지연 방출 졸피뎀 층으로 구성된 이중층으로 된 정제 제조

하기 표 5에 나열된 조성물을 이용하여 과립 C는 건조 혼합물로, 과립 D는 실시예 6에 따른 습식 혼합물로 제조한다.

성분	중량%
과립 C
실시예 4의 화합물	2.95
건조 모노하이드레이트 락토즈¹⁶	84.00
프레젤라틴화된 전분 ¹⁷	7.70
크로스카르멜로즈¹⁸	2.00
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈¹⁹	3.4
마그네슘 스테아레이트 ²⁰	0.54
과립 D
졸피뎀 헤미타르타레이트	7.75
락토즈 150 메쉬¹⁶	37.85
미소결정 셀룰로오즈²¹	20.0
타르타르산(23)	8.4
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈²²	25.0
마그네슘 스테아레이트 ²³	1.0

¹⁶ : 파마토즈(DMV)

¹⁷ : 전분 1500(Colorcon)

¹⁸ : Ac-di-sol(FMC)

¹⁹ : 블라노즈(Aqualon)

²⁰ : 브렌타그 AG

²¹ : 아비셀 PH 102(FMC)

²² : 메톨로즈 90 SH4000(Shin-Etsu)

²³ : 브렌타그 AG

그 다음 혼합물은 다른 압착 기계를 이용하여 이중층 정제로 압착시키는데, 제1 즉각 방출 층은 3.75mg의 실시예 4의 화합물로 구성된 150mg의 과립 C로 구성되고, 제2 지연 방출 층은 15.50mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트(12.45mg의 졸피뎀 베이스에 상응)로 구성된 200mg의 과립 B로 구성된다.

이와 같이 제조된 캡슐의 시험관내(in vitro) 용해 프로파일은 상기 실시예 5에서 설명하는 방법을 이용하여 얻을 수 있다.

실시예 15

즉각 방출 실시예 4의 화합물의 한개 층과 비활성 층, 지연 방출 졸피뎀의 제3의 층으로 구성된 삼중층으로 된 정제 제조

하기 표 6에 나열된 조성물을 이용하여 과립 E와 F는 건조 혼합물로, 과립 G 는 실시예 6에 따른 습식 혼합물로 제조한다.

성분	중량%
과립 E(즉각 방출)
실시예 4의 화합물	2.36
건조 모노하이드레이트 락토즈²⁴	87.14
프레젤라틴화된 전분 ²⁵	8.0
크로스카르멜로즈²⁶	2.0
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈²⁷	3.8
마그네슘 스테아레이트 ²⁸	0.54
과립 F(비활성)
건조 모노하이드레이트 락토즈²⁴	60.0
미소결정 셀룰로오즈²⁹	24.0
타르타르산 ³⁰	10.0
하이드록시에틸셀룰로오즈	5.0
마그네슘 스테아레이트 ²⁸	1.0
과립 G(지연층)
졸피뎀 헤미타르타레이트	5.0
락토즈 200 메쉬²⁴	67.7
미소결정 셀룰로오즈²⁹	20.0
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 606³¹	2.5
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈²⁷	3.8
마그네슘 스테아레이트 ²⁸	1.0

²⁴ : 파마토즈(DMV)

²⁵ : 전분 1500(Colorcon)

²⁶ : Ac-di-sol(FMC)

²⁷ : 블라노즈(Aqualon)

²⁸ : 브렌타그 AG

²⁹ : 아비셀 PH 102(FMC)

³⁰ : 브렌타그 AG

³¹ : 파마코트(Shin-Etsu)

혼합물은 실시예 13에 따라 세개 층으로 된 정제로 압착하는데, 2.5 mg의 실시예 4의 화합물로 구성된 125mg의 과립 E 외부 층, 125mg의 과립 F 중간 층, 15mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트(12.06mg 졸피뎀 베이스에 상응)로 구성된 300mg의 과립 G 외부 층으로 구성된다.

실시예 16

졸피뎀의 내부 코어와 실시예 4의 화합물의 외부 코팅으로 구성된 건조 피복된 정제의 제조

과립은 실시예 6에 따라 하기 표 7에 언급된 조성에 기초하여 제조한다.

성분	중량%
내부코어(지연 방출)
졸피뎀 헤미타르타레이트	15.55
모노하이드레이트 락토즈200 메쉬³²	36.05
미소결정 셀룰로오즈³³	18.0
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈³⁴	21.0
타르타르산³⁵	8.4
마그네슘 스테아레이트 ³⁵	1.0
외부 코팅(즉각 방출)
실시예 4의 화합물	1.96
모노하이드레이트 락토즈150 메쉬³²	52.00
미소결정 셀룰로오즈³³	39.84
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 606³⁴	2.2
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈³⁶	3.0
마그네슘 스테아레이트 ³⁵	1.0

³² : 파마토즈(DMV)

³³ : 아비셀 PH 102(FMC)

³⁴ : 메톨로즈 90SH4000(Shin-Etsu)

³⁵ : 브렌타그 AG

³⁶ : 블라노즈(Aqualon)

또 다른 압착 기계를 이용하여 내부 코어를 형성한 과립을 압착하여 작은 정제로 만들고, 제2층으로 건조 코팅을 실시한다. 이 과정으로 80mg의 지연 방출 정제를 만드는데, 정제에는 12.44mg의 졸피뎀 헤미타르타레이트(10mg 졸피뎀 베이스에 상응)가 포함된다.

또 다른 압착 기계를 이용하여 외부코팅 층을 이루는 과립을 압착하여 작은 내부 코어를 가진 정제를 얻는다. 외부 층은 301mg의 중량으로, 5mg의 실시예 4의 화합물을 포함한다.

본 발명의 다른 측면에 따르면 본 발명의 목적은 수면 질환 예방 및/또는 치료를 위한 약물 조제에 최소 한가지 장기 작용 수면제 및/또는 수면 보조제와 하나 이상의 단기 작용 수면제를 이용하는 것이다.

본 발명을 상기 실시예를 통하여 설명하였으나, 이에 한정시키고자 함이 아니며, 본 발명은 여기에서 설명하는 일반적인 분야를 포함한다. 본원 발명의 범위와 기술적 사상을 벗어나지 않는 다양한 변형 및 구체예를 만들 수 있다.

Claims

하나 이상의 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성질체, 토오토머, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 배합물.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 X와 Y사이의 단일 또는 이중 결합을 표시하며;

X는 CR, CHR, CO, N, O 또는 S이고;

Y는 CR, CHR, CO, S(O)₂, N 또는 NR이고;

Z는 NR, CO-NR, S(O)₂-NR이며;

A, B 및 E는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CR 또는 N이고;

D는 CH₂ 또는 CO이며;

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며;

각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C(O)NR₃R₄, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이 되고;

R₃ 및 R₄는 수소 또는 C_1-4알킬이거나;

R₃ 및 R₄는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테로사이클을 형성하며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아릴로일, 헤테로아릴로일, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 아미노C_1-4알킬, C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, 디C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, 디C_1-4알킬아미노알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클C_1-4알킬 및 C_1-4알킬헤테로사이클C_1-4알킬로부터 선택되거나;

R₁ 및 R₂는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 치환체는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 헤테로사이클, C_3-8사이클로알킬, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9 의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, -CN, -C(O)R₅, -NHC(O)(C_1-4알킬), -SO₂Cl, -SO₂(C_1-4알킬), 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되며;

R₅은 하이드록시, C₁-₃알콕시, -O-페닐, -NH₂, -NH(C₁-₃알킬), -N(C₁-₃알킬)₂ 또는 페닐이고;

헤테로아릴은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;

아릴은 6 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭이며;

헤테로사이클은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 비방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.
제1항에 있어서, 단기 작용 수면제가 즉각 또는 지연 방출에 적합한 생약 제형으로 존재하고, 화학식 I의 화합물은 즉각 방출에 적합한 생약 제형으로 존재하는 배합물.
제1항에 있어서, 단기 작용 수면제가 GABA-A 수용체의 조절물질, 벤조디아제핀, 멜라토닌 유도체 또는 멜라토닌 수용체의 작용제인 배합물.
제1항에 있어서, 단기 작용 수면제가 졸피뎀, 조피클론, 에스조피클론, 자레 플론, 멜라토닌, 라멜테온, 트리아졸람, 에티졸람, 브로티졸람 및 인디플론, 및 이의 유도체 및 임의 배합 혼합물로부터 선택되는 배합물.
제1항에 있어서, 단기 작용 수면제가 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 화학식 I의 화합물과 배합된 배합물.
하나 이상의 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성질체, 토오토머, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체가 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 캐리어와 배합되어 있는 약제학적 조성물.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 X와 Y사이의 단일 또는 이중 결합을 표시하며;

X는 CR, CHR, CO, N, O 또는 S이고;

Y는 CR, CHR, CO, S(O)₂, N 또는 NR이고;

Z는 NR, CO-NR, S(O)₂-NR이며;

A, B 및 E는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CR 또는 N이고;

D는 CH₂ 또는 CO이며;

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며;

각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C(O)NR₃R₄, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이고;

R₃ 및 R₄는 수소 또는 C_1-4알킬이거나;

R₃ 및 R₄는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테로사이클을 형성하며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아릴로일, 헤테로아릴로일, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 아미노C_1-4알킬, C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, 디C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, 디C_1-4알킬아미노알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클C_1-4알킬 및 C_1-4알킬헤테로사이클C_1-4알킬로부터 선택되며;

R₁ 및 R₂는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테 로사이클을 형성하며; 여기서 치환체는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 헤테로사이클, C_3-8사이클로알킬, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, -CN, -C(O)R₅, -NHC(O)(C_1-4알킬), -SO₂Cl, -SO₂(C_1-4알킬), 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되며;

R₅은 하이드록시, C₁-₃알콕시, -O-페닐, -NH₂, -NH(C₁-₃알킬), -N(C₁-₃알킬)₂ 또는 페닐이고;

헤테로아릴은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;

아릴은 6 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭이며;

헤테로사이클은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 비방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제가 즉각 또는 지연 방출에 적합한 생약 제형으로 존재하고, 화학식 I의 화합물은 즉각 방출에 적합한 생약 제형으로 존재하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제가 GABA-A 수용체의 조절물질, 벤조디아제핀, 멜라토닌 유도체 또는 멜라토닌 수용체의 작용제인 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제가 졸피뎀, 조피클론, 에스조피클론, 자레플론, 멜라토닌, 라멜테온, 트리아졸람, 에티졸람, 브로티졸람 및 인디플론, 및 이의 유도체 및 임의 배합 혼합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제가 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 화학식 I의 화합물과 배합된 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물이 즉각 방출되는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제가 지연 방출되며, 화학식 I의 화합물이 즉각 방출되는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제를 포함하는 하나 이상의 즉각 방출 정제와 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나 이상의 즉각 방출 정제를 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제를 포함하는 하나 이상의 지연 방출 정제와 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나 이상의 즉각 방출 정제를 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제를 포함하는 즉각 방출 펠렛과 화학식 I의 화합물을 포함하는 즉각 방출 펠렛의 혼합물을 포함하는 캡슐을 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제를 포함하는 지연 방출 펠렛과 화학식 I의 화합물을 포함하는 즉각 방출 펠렛의 혼합물을 포함하는 캡슐을 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물을 포함하는 즉각 방출 펠렛을 포함하는 정제를 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제를 포함하는 지연 방출 펠렛과 화학식 I의 화합물을 포함하는 즉각 방출 펠렛을 포함하는 정제를 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 단기 작용 수면제를 포함하는 즉각 방출 펠렛과 화학식 I의 화합물을 포함하는 즉각 방출 펠렛을 포함하는 지연 방출 장용피 정제를 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서,

(a) 각 층에 화학식 I의 화합물의 투여량과 선택적으로 단기 작용 수면제의 투여량을 함유하는 하나 이상의 즉각 방출 층,

(b) 각 층에 단기 작용 수면제의 투여량과 선택적으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 하나 이상의 즉각 방출 층 및

(c) 비활성층을 포함하는 다중층 정제를 구성하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 지연 방출 내부 코어와 단기 작용 수면제를 포함하는 즉각 방출 코팅 층을 포함하는 건조 피복된 정제를 구성하는 약제학적 조성물.
수면 질환 치료용 약품을 제조하기 위한, 하나 이상의 단기 작용 수면제와 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성질체, 토오토머, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 배합물의 용도.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

는 X와 Y사이의 단일 또는 이중 결합을 표시하며;

X는 CR, CHR, CO, N, O 또는 S이고;

Y는 CR, CHR, CO, S(O)₂, N 또는 NR이고;

Z는 NR, CO-NR, S(O)₂-NR이며;

A, B 및 E는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 CR 또는 N이고;

D는 CH₂ 또는 CO이며;

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이며;

각각의 R은 독립적으로 수소, 할로겐, CN, C(O)NR₃R₄, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시이고, 여기서 n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이고;

R₃ 및 R₄ 는 수소 또는 C_1-4알킬이거나;

R₃ 및 R₄는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테로사이클을 형성하며;

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않 은 아릴, 헤테로아릴, 아릴로일, 헤테로아릴로일, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 아미노C_1-4알킬, C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, 디C_3-8사이클로알킬아미노C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬C_1-4알킬아미노C_1-4알킬, 디C_1-4알킬아미노알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클C_1-4알킬 및 C_1-4알킬헤테로사이클C_1-4알킬로부터 선택되며;

R₁ 및 R₂는 이에 부착된 질소와 함께 치환되지 않거나 1회 이상 치환된 헤테로사이클을 형성하며; 여기서 치환체는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아릴C_1-4알킬, 헤테로아릴C_1-4알킬, 헤테로사이클, C_3-8사이클로알킬, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알케닐, 또는 화학식 C_nH_xF_y 또는 OC_nH_xF_y의 플루오로알킬 또는 플루오로알콕시(여기서, n은 1 내지 4의 정수이며, x는 0 내지 8의 정수이며, y는 1 내지 9의 정수이고, x와 y의 합은 2n+1이다), -NO₂, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), -N(C_1-4알킬)₂, -CN, -C(O)R₅, -NHC(O)(C_1-4알킬), -SO₂Cl, -SO₂(C_1-4알킬), 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되며;

R₅은 하이드록시, C₁-₃알콕시, -O-페닐, -NH₂, -NH(C₁-₃알킬), -N(C₁-₃알킬)₂ 또는 페닐이고;

헤테로아릴은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이고;

아릴은 6 내지 10원 방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭이며;

헤테로사이클은 N, O 및 S으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 비방향족, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이다.
제22항에 있어서, 수면 질환이 불면증인 용도.
제22항에 있어서, 수면 질환이 원발성 불면증인 용도.
제22항에 있어서, 수면 질환이 수면 유지 불면증인 용도.
제22항에 있어서, 수면 질환이 다른 정신 질환과 연관된 불면증인 용도.
제22항에 있어서, 수면 질환이 물질에 의해 유도된 불면증인 용도.
제22항에 있어서, 수면 질환이 폐쇄성 수면 무호흡 불면증인 용도.
제22항에 있어서, 단기 작용 수면제가 졸피뎀, 조피클론, 에스조피클론, 자레플론, 멜라토닌, 라멜테온, 트리아졸람, 에티졸람, 브로티졸람 및 인디플론, 및 이의 유도체 및 임의 배합 혼합물로부터 선택되는 용도.
제22항에 있어서, 배합물이 화학식 I의 화합물과 졸피뎀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 용도.