ES2336142T3

ES2336142T3 - Combinacion de un agente hipnotico y un compuesto sustituido, con bis arilo y heteroarilo y aplicacion terapeutica del mismo.

Info

Publication number: ES2336142T3
Application number: ES06789813T
Authority: ES
Inventors: Gary T. Emmons; Sathapana Kongsamut; Craig N. Karson; Corrine M. Legoff
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-08-19
Filing date: 2006-08-16
Publication date: 2010-04-08
Anticipated expiration: 2026-08-16
Also published as: MX2008001778A; EP1928442B1; KR20080038416A; SG140147A1; AR055609A1; CA2617980A1; JP2009504761A; WO2007024600A3; TW200815009A; ATE447400T1; EP1928442A2; RU2008110498A; AU2006283703A1; CN101242819A; WO2007024600A2; BRPI0614943A2; US20080138413A1; US7618650B2; DE602006010219D1

Abstract

Una combinación que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, donde dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I: **(Ver fórmula)** donde: X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y; X es CR, CHR, CO, N, O o S; Y es CR, CHR, CO, S(O)2, N o NR; Z es NR, CO-NR, S(O)2-NR; A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CR o N; D es CH2 o CO; Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, C(O)NR3R4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C1-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula CnHxFy o OCnHxFy donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1; donde R3 y R4 son hidrógeno o alquilo C1-4; o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido; R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, ariloílo, heteroariloílo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, amino-alquilo C1-4, alquilamino C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilamino C3-8-alquilo C1-4, di-cicloalquilamino C3-8-alquilo C1-4, cicloalquil C3-8-alquilamino C1-4-alquilo C1-4, di-alquilaminoalquilo C1-4, heterociclo, heterociclo-alquilo C1-4, alquilheterociclo C1-4-alquilo C1-4; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido; y en la que los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, aril-alquilo C1-4, heteroaril-alquilo C1-4, heterociclo, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquenilo C1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula CnHxFy o OCnHxFy donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1, -NO2, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CN, -C(O)R5, -NHC(O)(alquilo C1-4), -SO2Cl, -SO2(alquilo C1-4), halógeno e hidroxi; donde R5 es hidroxi, alcoxi C1-3, -O-fenilo, -NH2, -NH(alquilo C1-3), -N(alquilo C1-3)2 o fenilo; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; arilo es un anillo mono- o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros; e heterociclo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.

Description

Combinación de un agente hipnótico y un compuesto sustituido, con bis arilo y heteroarilo y aplicación terapéutica del mismo.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una combinación de al menos un agente hipnótico con al menos un compuesto de bis arilo y heteroarilo. Más específicamente, la presente invención se refiere a una combinación que contiene al menos un agente hipnótico con al menos un compuesto seleccionado entre una serie de derivados de bis arilo y heteroarilo sustituidos con dialquilamino, piperidinilo o piperazinilo, que son antagonistas selectivos de serotonina, 5HT_{2A}. La combinación de esta invención es útil en el tratamiento de una diversidad de trastornos del sueño.

Descripción de la técnica

En los Estados Unidos se ha estimado que el insomnio crónico entre adultos está presente en un diez por ciento de la población adulta, y el coste anual de su tratamiento se estima en 10,9 billones de dólares. JAMA 1997; 278: 2170-2177 en 2170. Las personas con insomnio afirman que tienen niveles elevados de estrés, ansiedad, depresión y enfermedades médicas. La clase más común de medicaciones para tratar el insomnio son las benzodiacepinas, pero el perfil de efectos adversos de benzodiacepinas incluye la sedación durante el día, reducción de la coordinación motora y deterioro cognitivo. Además, la conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de la Salud sobre pastillas para dormir ha creado pautas que desaconsejan el uso de estos sedantes-hipnóticos durante más de 4-6 semanas debido a los problemas que provoca el mal uso de estos fármacos, dependencia, síndrome de abstinencia e insomnio de rebote. JAMA 1997; 278: 2170-2177 en 2170. Por lo tanto, es deseable tener un agente farmacológico para el tratamiento del insomnio que sea más eficaz y/o tenga menos efectos secundarios que los usados actualmente.

Se estima que la prevalencia de apnea obstructiva del sueño es aproximadamente 1-10% en la población adulta, pero puede ser superior en individuos de edad avanzada; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4ª ed., American Psychiatric Association, Washington D.C. (1994). Las pruebas preliminares sugieren que tener apnea obstructiva del sueño puede contribuir a una mayor susceptibilidad a complicaciones cardiovasculares tales como hipertensión, arritmias cardiacas, apoplejía e infarto de miocardio. También es una complicación importante una somnolencia excesiva durante el día.

Actualmente, las terapias usadas para tratar la apnea obstructiva del sueño incluyen pérdida de peso en caso de que el paciente sea obeso, presión positiva nasal continua en las vías respiratorias (una máscara facial usada por la noche que produce una presión positiva dentro de las vías respiratorias superiores), cirugía faríngea y la administración de una diversidad de agentes farmacológicos que no han demostrado ser totalmente satisfactorios. Chest 109 (5): 1346-1358 (Mayo de 1996) titulado "Treatment of Obstructive Sleep Apnea", una revisión, incorporada en este documento como referencia. Estos agentes incluyen acetazolamida, medroxiprogesterona, antagonistas opiáceos, nicotina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y agentes psicotrópicos (incluyendo los que evitan la recaptación de aminas biogénicas tales como norepinefrina, dopamina y serotonina). Id. a 1353. Muchos de estos agentes farmacológicos usados también tienen una acción depresora de la respiración (tales como las benzodiazepinas) u otros efectos secundarios tales como dificultad para comenzar a orinar y/o impotencia en hombres (protriptilina) de modo que se necesita un nuevo agente con menos efectos secundarios para el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño. Aunque la serotonina es un agente inductor del sueño y puede ser un estimulador de la respiración (Id. a 1354), se han descubierto antagonistas del receptor 5HT_{2A} útiles en el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño. Véase también Am. J. Respir Crit Care Med (153) páginas 776-786 (1996) donde antagonistas de serotonina exacerbaban la apnea del sueño producida en bulldogs ingleses. Pero compárense con Journal of Physiology (466) páginas 367-382 (1993), donde se postula que un exceso de serotonina debida a la disfunción de los mecanismos de biosíntesis de serotonina podría crear condiciones que favorecen las apneas obstructivas; European Journal of Pharmacology (259): 71-74 (1994) también trabaja en un modelo de rata con antagonistas de 5HT_{2}.

El documento EP 1 262 197 describe un método para tratar trastornos del sueño incluyendo apnea del sueño por medio de la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de un antagonista de 5HT_{1A} o un antagonista alfa-2-adrenérgico en combinación con un antidepresivo tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI). Dicha combinación presenta una eficacia mejorada.

La Patente de Estados Unidos 6.143.792 describe que un antagonista específico de 5HT_{2A} es útil en el tratamiento del síndrome de apnea del sueño. De igual forma, la Patente de Estados Unidos 6.576.670 describe que un antagonista específico del receptor 5HT_{2A} y 5HT_{2A/C} es útil en el tratamiento de los ronquidos y el síndrome de alta resistencia de las vías respiratorias superiores.

La Patente de Estados Unidos 6.277.864 describe que un antagonista específico del receptor 5HT_{2A} es útil en el tratamiento de una diversidad de trastornos del sueño.

\newpage

Se ha desarrollado durante años cierta cantidad de agentes hipnóticos, que tienen diferentes modos de actuación y duración de actuación. Por ejemplo, se ha desarrollado una clase de agentes hipnóticos que son de actuación prolongada. Además, también se ha desarrollado una clase de agentes hipnóticos de actuación corta. En general, un agente hipnótico de actuación corta funciona principalmente como inductor del sueño, es decir, el momento en que se entra en la fase de sueño.

Un ejemplo de un agente hipnótico de actuación corta incluye sin ninguna limitación, zolpidem, que funciona como modulador de los receptores GABA-A. Zolpidem pertenece a la clase de imidazopiridinas y se administra por vía oral en forma de un comprimido de liberación inmediata o en forma galénica que permite una liberación retardada. Zolpidem actúa rápidamente, y se absorbe bien con una biodisponibilidad de 70%. La dosificación media, entre 5 y 10 mg en una formulación convencional, induce una concentración máxima en plasma que se alcanza entre 0,5 y 3 horas desde la administración, la vida media es corta, con un valor medio de aproximadamente 2,4 horas y un tiempo de actuación de hasta 6 horas.

Otros ejemplos de un agente hipnótico de actuación corta incluyen sin ninguna limitación zaleplón, que pertenece a la clase de pirazolopirimidinas, zopiclona, eszopiclona, que pertenece a la clase de ciclopirrolona, así como sus derivados. También se han desarrollado diversos agentes hipnóticos de actuación corta diferentes, que incluyen fenotiazinas y benzodiazepinas. Los compuestos específicos que pertenecen a estas clases terapéuticas incluyen, por ejemplo, triazolam, brotizolam o alimemazina.

También se han desarrollado agentes hipnóticos y/o potenciadores del sueño de actuación prolonagada. A continuación se entenderá que un agente hipnótico de actuación prolongada se refiere a un compuesto o agente que es principalmente un inductor del sueño, pero que puede ser capaz de mejorar la calidad y/o mantenimiento del sueño en un paciente. El "potenciador del sueño" es un compuesto o agente que se usa principalmente para mejorar la calidad del sueño y/o el mantenimiento del sueño en un paciente, en particular, las fases de sueño profundo. Uno de dichos ejemplos de un potenciador del sueño es un inhibidor de los receptores 5HT2A que funciona sin bloqueo de la dopamina, tal como los compuestos de fórmula (I) como se describe en este documento.

Otros agentes hipnóticos de actuación prolongada son, por ejemplo, temazepam, clonazepam, gaboxadol y pregabalina, un modulador de iones de calcio, así como sus derivados.

Los agentes hipnóticos y/o los potenciadores del sueño descritos anteriormente mejoran los trastornos del sueño, en particular, el insomnio. Sin embargo, mientras que los agentes hipnóticos de actuación corta actúan principalmente sobre la fase de entrada en el sueño, los agentes hipnóticos de actuación prolongada actúan principalmente sobre la fase de entrada en el sueño pero también puede tener un componente de mantenimiento del sueño y los potenciadores del sueño actúa mejor sobre la fase de sueño profundo, para ayudar de esta manera a mejorar la calidad global del sueño en un paciente.

Particularmente, los agonistas GABAérgicos tales como zopiclona y eszopiclona proporcionan beneficios sobre la aparición del sueño y el mantenimiento del sueño. Sin embargo, los efectos óptimos de mantenimiento del sueño pueden observarse sólo a dosis que crean un riesgo para una disfunción al día siguiente, y que pueden provocar riesgos innecesarios de alteración de la memoria y modo de andar, y de una disfunción respiratoria. Por lo tanto, se desearía un agente tal como los inhibidores de receptores 5HT2A que proporcionan efectos de mantenimiento del sueño adicionales, que funciona a través de un mecanismo complementario.

Además, aunque zopiclona/eszopiclona no tienen los efectos negativos en la fase 3/4 del sueño (Sueño de Onda Lenta; SWS) observados con las benzodiazepinas, no parecen potenciar significativamente el SWS. Estas fases se han asociado con la actividad restablecedora del sueño, y por tanto, la potenciación de estas fases, que se reducen en pacientes con insomnio de mantenimiento del sueño (al menos en comparición con voluntarios jóvenes y sanos), puede proporcionar una mejora en la función durante el día, y posiblemente en abordar otros trastornos asociados con el envejecimiento y la falta de sueño (incluyendo adiposidad aumentada, masa ósea delgada disminuida y riesgo aumentado de diabetes mellitus) (Van Cauter et al., JAMA, 2000; 284: 861-868).

El mecanismo del antagonismo de la serotonina 2A (5HT2A) también puede facilitar la sincronización de los ritmos circadianos, un problema en sujetos ancianos que tienden a tener un avance de las fases y (especialmente en poblaciones con demencia) una alteración general del ritmo de los procesos circadianos.

Debe observarse también que el sueño de onda lenta (SWS) está asociado con un riesgo reducido de excitaciones y despertares (Salzarulo et al., Sleep Research Online, 1999; 2:73-77). Esto es particularmente cierto en sujetos ancianos (Boselli et al., Sleep, 1998; 21:361-367). Además, en pacientes adultos ancianos con insomnio, se ha asociado el SWS disminuido con alteraciones cognitivas (Crenshaw & Edinger, Physiol. Behav., 1999; 66:485-492). Se ha descubierto que un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento aumenta el SWS y disminuye las excitaciones y los cambios de la fase del sueño a vigilia en pacientes con insomnio de mantenimiento del sueño.

Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar una combinación, que permite combinar las acciones de los potenciadores del sueño y/o los agentes hipnóticos de actuación prolongada y corta mejorando la calidad del sueño y los efectos respectivos de los agentes hipnóticos de actuación corta y prolongada y/o los potenciadores del sueño, sin efectos negativos sobre las fases de vigilia del paciente.

Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicabilidad de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.

Sumario de la invención

De esta manera, de acuerdo con esta invención, se proporciona una combinación de uno o más agentes hipnóticos y uno o más estimuladores del sueño. La combinación de la invención comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y/o un agente hipnótico de actuación prolongada y un estimulador del sueño. De acuerdo con este aspecto de la invención, los agentes hipnóticos de actuación corta y de actuación prolongada están presentes en una formulación galénica adaptada a una liberación inmediata o retardada, y el estimulador del sueño en forma de una formulación galénica adaptada a una liberación inmediata.

Más particularmente, la presente invención proporciona una combinación de al menos un agente hipnótico de actuación corta con un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, donde dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

1

donde:

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)_{2}, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)_{2}-NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CR o N;

D es CH_{2} o CO;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, C(O)NR_{3}R_{4}, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_{n}H_{x}F_{y} o OC_{n}H_{x}F_{y} donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1; donde

R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o

R_{3} y R_{4} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido;

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, ariloílo, heteroariloílo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilamino C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, di-cicloalquilamino C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, cicloalquil C_{3-8}-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1}_{4}, di-alquilaminoalquilo C_{1-4}, heterociclo, heterociclo-alquilo C_{1-4}, alquilheterociclo C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; o

R_{1} y R_{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido; y en la que

los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclo, cicloalquilo C_{3-8}, alquilo C_{14}, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_{n}H_{x}F_{y} o OC_{n}H_{x}F_{y} donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1, -NO_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CN, -C(O)R_{5}, -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}Cl, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), halógeno e hidroxi;

\newpage

donde

R_{5} es hidroxi, alcoxi C_{1-3}, -O-fenilo, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-3), -N(alquilo C_{1}-3)_{2} o fenilo; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático, que contiene

uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; arilo es un anillo mono- o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros; y

heterociclo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.

\vskip1.000000\baselineskip

La combinación de agentes hipnóticos de actuación corta y de actuación prolongada con un estimulador del sueño permite obtener efectos beneficiosos en el sueño del paciente y este efecto es aún mayor cuando cada uno de estos dos agentes hipnóticos y/o estimuladores del sueño se toman de manera separada.

Descripción detallada de la invención

Los términos, tal como se usan en la presente memoria, tienen los siguientes significados:

Como se usa en este documento, la expresión "alquilo C_{1-6}" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo concretos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C_{1-4}", "tioalquilo C_{1-4}", "alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4})", "hidroxialquilo C_{1-4}", "alquil(C_{1-4})-carbonilo", "alcoxi(C_{1-4})-carbonil-alquilo(C_{1-4})", "alcoxi(C_{1-4})-carbonilo", "amino-alquilo(C_{1-4})", "alquil(C_{1-4})-amino", "alquil(C_{1-4})-carbamoil-alquilo(C_{1-6})", "dialquil(C_{1-4})-carbamoil-alquilo(C_{1-4})", "mono- o di-alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4})", "aminoalquil(C_{1-4})-carbonilo" "difenil-alquilo(C_{1-4})", "fenil-alquilo(C_{1-4})", "fenilcarbonil-alquilo(C_{1-4})" y "fenoxi-alquilo(C_{1-4})" deben interpretarse en consecuencia.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquenilo C_{2-6}" incluye grupos etenilo y propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo de cadena lineal o ramificada. De forma similar, la expresión "alquinilo C_{2-6}" incluye grupos etinilo y propinilo, y butinilo, pentinilo y hexinilo de cadena lineal o ramificada.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "acilo C_{1-4}" tendrá el mismo significado que "alcanoílo C_{1-6}", que también puede ser representado estructuralmente como "R-CO-", donde R es un alquilo C_{1-3} como se define en la presente memoria. Además, "(alquil C_{1-3})carbonilo" significa lo mismo que acilo C_{1-4}. De forma específica, "acilo C_{1-4}" significará formilo, acetilo o etanoílo, propanoílo, n-butanoílo, etc. Las expresiones derivadas, tales como "(acil C_{1-4})oxi" y "(acil C_{1-4})oxialquilo" deben interpretarse en consecuencia.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "perfluoroalquilo C_{1-6}" significa que todos los átomos de hidrógeno en dicho grupo alquilo se sustituyen por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo, y heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión derivada "perfluoroalcoxi C_{1-6}" debe interpretarse en consecuencia.

Como se emplea en esta memoria, la expresión "arilo" significa fenilo o naftilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos específicos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o-, p-, m-tolilo, 1,2-, 1,3-, 1,4-xililo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo, etc. "Fenilo sustituido" o "naftilo sustituido" también incluyen cualquiera de los posibles sustituyentes, como se describe a continuación en la presente memoria o uno conocido en la técnica. La expresión derivada, "arilsulfonilo," debe interpretarse de acuerdo con esto. Los ejemplos específicos de arilsulfonilo incluyen bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "(aril C_{6-12})alquilo C_{1-4}" significa que el arilo C_{6-12}, definido en la presente memoria, está unido además a alquilo C_{1-4}, definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen bencilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.

Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "heteroarilo" incluye todos los radicales aromáticos conocidos que contienen heteroátomos. Los radicales heteroarilo de 5 miembros representativos incluyen furanilo, tienilo o tiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los radicales heteroarilo de 6 miembros representativos incluyen radicales piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y semejantes. Los ejemplos representativos de radicales heteroarilo bicíclicos incluyen radicales benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridofuranilo, piridotienilo y similares.

De igual forma, la expresión "heteroaril-alquilo C_{1-4}" significa que el heteroarilo que se ha definido en este documento también se une a un alquilo C_{1-4} como se ha definido en este documento. Los ejemplos representativos incluyen furanilmetilo, tieniletilo, 2-(tiofenil)propilo, pirrolilmetilo, isopirroliletilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo y similares.

Como se usa en este documento, la expresión "heterociclo" incluye todos los radicales cíclicos conocidos que contienen heteroátomos reducidos. Los radicales heterociclo de 5 miembros representativos incluyen tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2-tiazolinilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo y similares. Los radicales heterociclo de 6 miembros representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y similares. Otros radicales heterociclo diversos incluyen, sin limitación, aziridinilo, azepanilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, y triazocanilo y similares. La expresión derivada "heterociclo-alquilo C_{1-4}" debe interpretarse de acuerdo con esto. Los ejemplos específicos de heterociclo-alquilo C_{1-4} incluyen sin limitación los siguientes: N-pirrolidinilmetilo, N-pirrolidiniletilo, pirrolidinil-2-metilo, 2-pirrolidinil-2-etilo y similares. De igual forma, la expresión "alquilheterociclo C_{1-4}-alquilo C_{1-4}" debería interpretarse de acuerdo con esto. Los ejemplos representativos incluyen sin limitación los siguientes: N-etilpirrolidinil-N'-metilo, 2-etil-N-pirrolidiniletilo, N-etil-pirrolidinil-2-metilo, 2-pirrolidiniletil-2-etilo y similares.

"Halógeno" significa cloro, flúor, bromo y yodo.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.

Tal como se emplea en esta memoria, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Un ejemplo de este vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral.

El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se usa en la presente memoria, significa que las sales de los compuestos de la presente invención pueden usarse en preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales en la preparación de los compuestos acordes con la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención, con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido cinámico, ácido 2-fenoxiacético, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido carbónico o ácido fosfórico. También pueden formarse sales de metales ácidas, como monohidrógeno-ortofosfato de sodio y hidrógeno-sulfato de potasio. Ademas, las sales formadas de esta manera pueden estar presentes como mono- o disales ácidas, y pueden existir en forma sustancialmente anhidra o pueden estar hidratadas. Además, cuando los compuestos de la invención tienen un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio o magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.

Como se emplea en esta memoria, el término "profármaco" tendrá el significado generalmente aceptado en la técnica. Dicha definición incluye un producto químico farmacológicamente inactivo que cuando es metabolizado o químicamente transformado por un sistema biológico tal como el sistema de un mamífero, se convierte en una sustancia farmacológicamente activa.

La expresión "estereoisómeros" es un término general utilizado para todos los isómeros de las moléculas individuales que se diferencian sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Típicamente, incluye isómeros de imagen especular que normalmente se forman debido a al menos un centro asimétrico (enantiómeros). Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros, y también algunas moléculas individuales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans). De forma similar, ciertos compuestos de esta invención pueden existir en una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferenciadas que están en equilibrio rápido, que habitualmente se conocen como tautómeros. Los ejemplos representativos de tautómeros incluyen tautómeros de ceto-enol, tautómeros de fenol-ceto, tautómeros de nitroso-oxima, tautómeros de imina-enamina, etc. Debe entenderse que todos estos isómeros y sus mezclas en cualquier proporción se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

El termino "solvato" como se emplea en esta memoria, significa un agregado que consiste en un ion o molécula de soluto con una o más moléculas de disolvente. Igualmente, un "hidrato" significa un ion o molécula de soluto con una o más moléculas de agua.

En un sentido amplio, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En algunas de las realizaciones específicas descritas en esta memoria, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, fenilo, hidroxi, -CO_{2}H, un éster, una amida, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, Cl, Br, I, F, -NH-(alquilo inferior), y -N(alquilo inferior)_{2}. Sin embargo, en estas realizaciones también se pueden usar cualesquiera otros sustituyentes adecuados conocidos por el experto en la técnica.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de la combinación o composición que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o afección indicados.

El término "administrar" comprende administración mediante cualquier vía apropiada tal como oral, sublingual, bucal, transdérmica, inhalación, rectal o inyección (incluyendo intramuscular, intravenosa, subcutánea, etc.), o cualquier otro método apropiado para proporcionar la combinación o la composición al paciente.

El término "tratar" se refiere a:

(i): prevenir una enfermedad, trastorno o estado para que no se produzca en un paciente que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado, pero que aún no se le ha diagnosticado que lo tenga;

(ii): inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; e

(iii): aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o estado.

\vskip1.000000\baselineskip

El término "agente hipnótico de actuación corta" se refiere a un compuesto y/o agente que es capaz de inducir el sueño, es decir, el tiempo de entrada en la fase del sueño.

El término "agente hipnótico de actuación prolongada" se refiere a un compuesto o agente que es principalmente un inductor del sueño pero que también puede ser capaz de mejorar la calidad del sueño y/o de mantenerlo en un paciente.

El término "potenciador del sueño" se refiere a un compuesto o agente que se usa principalmente para mejorar la calidad del sueño y/o para mantener el sueño en un paciente, en particular las fases de sueño profundo.

El término "sueño restaurador" significa el sueño que produce un estado de descanso después de despertarse.

La expresión "trastorno del sueño", como se usa en este documento, hará referencia a la descripción que se perfila en el Manual Diagnóstico y estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición (1994), denominado en lo sucesivo DSM-IV, publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana. Los trastornos del sueño específicos que pueden tratarse de acuerdo con esta invención incluyen sin ninguna limitación, insomnio, insomnio primario, insomnio de mantenimiento del sueño, insomnio relacionado con otro trastorno mental, insomnio inducido por una sustancia y apnea obstructiva del sueño. Se encuentra una descripción y discusión adicional de los trastornos del sueño en el Manual de Clasificación Internacional de Trastornos del Sueño: Diagnóstico y Codificación (1990), publicado por la Asociación Americana de Trastornos del Sueño.

El término "insomnio", como se usa en este documento, incluye todos los trastornos del sueño que no se deben a otros factores tales como trastornos mentales, otros estados médicos y trastornos del sueño inducidos por sustancias. Insomnio, como se usa en este documento, también hará referencia a trastornos del sueño primarios como se definen en DSM-IV, que incluyen dos categorías, particularmente disomnios y parasomnios.

La expresión "insomnio primario" hará referencia a todas las definiciones proporcionadas en DSM-IV. Además, "insomnio primario", como se usa en este documento, también incluye el "insomnio de mantenimiento del sueño". El DSM-IV indica los siguientes criterios de diagnóstico para el insomnio primario:

A.: La queja predominante es dificultad de iniciar o mantener el sueño, o tener un sueño no restaurador, durante al menos un mes.

B.: La alteración del sueño (o la fatiga durante el día asociada) produce molestias o deterioros clínicamente significativos en las áreas social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes.

C.: La alteración del sueño no se produce exclusivamente durante el curso de narcolepsia, trastornos del sueño relacionado con la respiración, trastornos del sueño del ritmo circadiano, o un parasomnio.

D.: La alteración no se produce exclusivamente durante el curso de otro trastorno mental (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, un delirio).

E.: La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, una droga, una medicación) o a un estado médico general.

\vskip1.000000\baselineskip

La expresión "trastorno del sueño relacionado con otro trastorno mental" como se usa en este documento incluye tanto insomnio como hipersomnio relacionados con otros trastornos mentales. El DSM-IV indica los siguientes criterios de diagnóstico para el insomnio relacionado con otros trastornos mentales:

A.: La queja predominante es dificultad para iniciar o mantener el sueño, o tener un sueño no restaurador, durante al menos un mes, asociado con fatiga durante el día o deterioro funcional durante el día.

B.: La alteración del sueño (o las secuelas durante el día) produce molestias o deterioros clínicamente significativos en las áreas social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes.

C.: El insomnio se considera relacionado con otro trastorno del eje I o del eje II (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ajuste con ansiedad, esquizofrenia, etc.), pero es suficientemente grave como para requerir atención clínica independiente.

D.: La alteración no se justifica mejor por otro trastorno del sueño (por ejemplo, narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración, un parasomnio).

\vskip1.000000\baselineskip

De igual forma, el DSM-IV indica los siguientes criterios de diagnóstico para el hipersomnio relacionado con otros trastornos mentales:

A.: La queja predominante es una somnolencia excesiva durante al menos un mes que se demuestra por episodios prolongados de sueño o episodios de sueño durante el día que se producen casi diariamente.

B.: El exceso de somnolencia produce malestar o un deterioro clínicamente significativo en las áreas social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes.

C.: El hipersomnio se considera relacionado con otro trastorno del eje I o del eje II (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, esquizofrenia, etc.), pero es suficientemente grave como para requerir atención clínica independiente.

D.: La alteración no se justifica mejor por otro trastorno del sueño (por ejemplo, narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración, un parasomnio) o por una cantidad inadecuada de sueño.

\vskip1.000000\baselineskip

El término "trastorno del sueño inducido por sustancias" como se emplea en esta memoria significa una alteración destacada en el sueño que es suficientemente grave para justificar atención clínica independiente y se considera que es debido a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (es decir, una droga, una mediación o la exposición a una toxina). Los ejemplos específicos de droga, medicación o exposición a una toxina como se mencionan en este documento incluyen, pero sin limitación, cafeína, alcohol, anfetamina, opioides, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y similares. El DSM-IV enumera los siguientes criterios de diagnóstico para los trastornos del sueño inducidos por sustancias:

A.: Una alteración prominente en el sueño que es suficientemente grave como para requerir atención clínica independiente.

B.: Hay pruebas en la historia, examen físico o hallazgos de laboratorio de (1) o (2): (1) Los síntomas del criterio A se desarrollaron durante o en el mes posterior a la intoxicación o abandono de la sustancia; (2) el uso de la medicación está relacionado etiológicamente con la alteración del sueño.

C.: La alteración no se justifica mejor por un trastorno del sueño que no está inducido por sustancias. Las pruebas de que los síntomas se justifican mejor por un trastorno del sueño que no está inducido por sustancias podrían incluir las siguientes: los síntomas preceden al inicio del uso de la sustancia (o uso de la medicación); los síntomas persisten durante un periodo de tiempo sustancial (por ejemplo, de aproximadamente un mes) después del cese del síndrome de abstinencia agudo o intoxicación grave, o están sustancialmente por encima de lo que sería de esperar dado el tipo o cantidad de la sustancia usada o la duración del uso; o hay pruebas que sugieren la existencia de un trastorno del sueño no inducido por sustancias independiente (por ejemplo, una historia de episodios no relacionados con sustancias recurrentes).

D.: La alteración no se produce exclusivamente durante el curso de un delirio.

E.: La alteración del sueño produce molestias o deterioros clínicamente significativos en las áreas social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes.

\vskip1.000000\baselineskip

Como se usa en este documento, "síndrome de abstinencia" se refiere a un síndrome caracterizado por cambios físicos adversos que se producen después del cese o reducción del uso de sustancias, o la administración de un antagonista farmacológico (o una medicación).

La expresión "apnea obstructiva del sueño", como se usa en este documento, es un trastorno del sueño relacionado con la respiración como se define en DSM-IV. También se denomina síndrome de resistencia de las vías respiratorias superiores y generalmente implica episodios repetidos de obstrucción de las vías respiratorias superiores durante el sueño y normalmente se caracteriza por ronquidos fuertes o breves ahogos que se alternan con episodios de silencio. El DSM-IV enumera los siguientes criterios de diagnóstico para los trastornos del sueño relacionados con la respiración:

A.: Alteración del sueño, que conduce a una somnolencia excesiva o a insomnio, que se considera debida a una afección respiratoria relacionada con el sueño (por ejemplo, síndrome de apnea obstructiva del sueño o apnea central o síndrome de hipoventilación alveolar central).

B.: La alteración no se justifica mejor por otro trastorno mental y no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, una droga, una medicación) u otro estado médico general (distinto de un trastorno relacionado con la respiración).

\vskip1.000000\baselineskip

Determinaciones Subjetivas y Objetivas de los Trastornos del Sueño: Hay varias formas para determinar si el inicio, duración o calidad del sueño (por ejemplo, sueño no restaurador o restaurador) está reducido o aumentado. Un método es una determinación subjetiva del paciente, por ejemplo, si se siente adormilado o descansado al despertarse. Otros métodos implican la observación del paciente por otros durante el sueño, por ejemplo, cuánto tarda el paciente en quedarse dormido, cuántas veces se despierta el paciente durante la noche, cómo está el paciente de intranquilo durante el sueño, etc. Otro método es medir objetivamente las fases del sueño.

La polisomnografía es el control de múltiples parámetros electrofisiológicos durante el sueño y en general incluye la medición de la actividad EEG, actividad electrooculográfica y actividad electromiográfica, así como otras mediciones. Estos resultados, junto con las observaciones, pueden medir no sólo la latencia del sueño (la cantidad de tiempo necesaria para quedarse dormido), sino también la continuidad del sueño (equilibrio global de sueño y desvelo) que puede ser una indicación de la calidad del sueño.

Existen cinco etapas de sueño diferentes que pueden medirse por polisomnografía: el sueño con movimiento rápido de los ojos (REM) y cuatro fases de sueño sin movimiento rápido de los ojos (NREM) (fases 1, 2, 3 y 4). El sueño de la fase 1 NREM es una transición desde la vigilia al sueño y ocupa aproximadamente 5% del tiempo empleado en dormir en adultos sanos. El sueño de la fase 2 NREM, que se caracteriza por formas de onda de EEG específicas (husos de sueño y complejos K), ocupa aproximadamente 50% del tiempo empleado en dormir. El sueño de las fases 3 y 4 NREM (también conocido colectivamente como sueño de onda lenta) es el nivel más profundo de sueño y ocupa aproximadamente 10-20% del tiempo de sueño. El sueño REM, durante el cual se producen la mayoría de los sueños típicos, ocupa aproximadamente 20-25% del sueño total.

Estas fases del sueño tienen una organización temporal característica a lo largo de la noche. Las fases 3 y 4 NREM tienden a producirse en el periodo que va desde el primer tercio a la mitad de la noche y su duración aumenta en respuesta a la privación del sueño. El sueño REM se produce cíclicamente durante la noche. Alternando con el sueño NREM aproximadamente cada 80-100 minutos. La duración de los periodos de sueño REM aumenta al acercarse la mañana. El sueño humano también varía de manera característica a lo largo de la vida. Después de una estabilidad relativa con grandes cantidades de sueño de onda lenta en la infancia y en la primera fase de la adolescencia, la continuidad y la profundidad del sueño se deterioran a lo largo del intervalo de edad adulta. Este deterioro se refleja por un mayor desvelo y sueño de fase 1 y por una reducción del sueño de fases 3 y 4.

De esa manera, de acuerdo con esta invención se proporciona una combinación de dos agentes hipnóticos, o al menos un agente hipnótico y al menos un potenciador del sueño. La combinación de la invención comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta o un agente hipnótico de actuación prolongada y un potenciador del sueño. De acuerdo con este aspecto de la invención, el agente hipnótico de actuación corta o el agente hipnótico de actuación prolongada está presente en una formulación galénica adaptada a una liberación inmediata o retardada, y el potenciador del sueño está presente en forma de una formulación galénica adaptada a una liberación inmediata.

Más particularmente, la presente invención proporciona una combinación de al menos un agente hipnótico de actuación corta con un compuesto de fórmula I como se describe a continuación en este documento. El compuesto de fórmula I también se describe en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/651.911, que se incorpora en este documento como referencia.

El compuesto que incluye sus enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo puede usarse con la combinación de esta invención; donde dicho compuesto tiene la estructura general que se muestra en la fórmula I:

2

donde:

\global\parskip0.950000\baselineskip

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)_{2}, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)_{2}-NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CR o N;

D es CH_{2} o CO;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, ariloílo, heteroariloílo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, cicloalquilamino C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, di-cicloalquilamino C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, cicloalquil C_{3-8}-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, di-alquilaminoalquilo C_{1-4}, heterociclo, heterociclo-alquilo C_{1-4}, alquilheterociclo C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; o

los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclo, cicloalquilo C_{3-8}, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_{n}H_{x}F_{y} o OC_{n}H_{x}F_{y} donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1, -NO_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CN, -C(O)R_{5}, -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}Cl, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), halógeno e hidroxi;

donde

R_{5} es hidroxi, alcoxi C_{1-3}, -O-fenilo, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-3}), -N(alquilo C_{1-3})_{2} o fenilo; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático, que contiene

uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; arilo es un anillo mono- o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros; e

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto de esta invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que tienen los siguientes sustituyentes:

D es CH_{2};

Ar es fenilo sustituido o sin sustituir, piridinilo, pirazinilo, furanilo o tiofenilo; donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y -CF_{3};

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN o alquilo C_{1-4};

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre benzoílo sustituido o sin sustituir, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, dihidro-benzo[1.4]dioxinilcarbonilo, benzo[1.3]dioxolilcarbonilo, fenil-alquilo C_{0-4}, tiofenil-alquilo C_{1-4}, aza-biciclo[2.2.2]octil-alquilo C_{0-4}, aza-biciclo[3.2.1]octil-alquilo C_{0-4}, piperidinil-alquilo C_{0-4}, pirrolidinil-alquilo C_{0-4}, alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-4}; donde los restos sustituidos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, alcoxi C_{1-4}, OCF_{3} y CF_{3}; o

\global\parskip1.000000\baselineskip

R_{1} y R_{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piperazina y diazepano; donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo y alquilo C_{1-4}.

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto más de esta invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) con los siguientes sustituyentes:

X=Y indica un doble enlace entre X e Y;

X es CR;

Y es CR;

Z es NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CH o N;

Ar es fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo o tiofenilo;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN, metilo, etilo, metoxi, flúor, CF_{3} o OCF_{3};

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre bencilo, fluorobencilo, fluorobenzoílo, clorobenzoílo, isopropoxibenzoílo, trifluorometilbenzoílo, fluoro-trifluorometilbenzoílo, trifluorometoxibenzoílo, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, dihidro-benzo[1.4]dioxinilcarbonilo, benzo[1.3]dioxolilcarbonilo, aza-biciclo[2.22]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilmetilo, N-
metil-piperidinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo y dimetilaminoetilo; o

R_{1} y R_{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido seleccionado entre el grupo que consiste en piperazina y diazepano; donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en fenilo, fluorofenilo, trifluorometilfenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo y metilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Los ejemplos de compuestos incluidos dentro de la realización indicada anteriormente incluyen, sin limitación los siguientes:

N-bencil-N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

N-(2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-metil-1H-indol-5-il)-bencil]-benzamida;

N-(2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-benzamida;

4-fluoro-N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;

(2-dimetilamino-etil)-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

trifluoroacetato de N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-benza-
mida;

4-fluoro-N-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-3-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

4-fluoro-N-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

acetato de 4-fluoro-N-[4-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

(4-fluoro-bencil)-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;

N-(4-fluoro-bencil)-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;

acetato de (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetil)-(4-fluoro-bencil)-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-amina;

trifluoroacetato de N-(2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-N-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-3-ilmetil]-benzamida;

4-fluoro-N-[5-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

4-fluoro-N-[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3R-il)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-6-il)-bencil]-benzamida;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido pirimidina=4-carboxílico;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido pirimidina-2-carboxílico;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido piridazina-3-carboxílico;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido piridazina-4-carboxílico;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxina-6-carboxílico;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-4-isopropoxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-3-isopropoxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-trifluorometoxi-benzamida;

4-cloro-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido benzo[1.3]dioxol-5-carboxílico;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-trifluorometil-benzamida;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-3-trifluorometil-benzamida;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-isonicotinamida;

N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-trifluorometil-benzamida;

4-fluoro-N-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;

4-fluoro-N-[3-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;

N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-isonicotinamida;

N-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;

N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-isonicotinamida;

N-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-isonicotinamida;

[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-4-trifluorometil-benzamida;

[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)-bencil]-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

[4-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

N-[4-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-4-trifluorometil-benzamida;

N-[4-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-isonicotinamida;

[4-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

N-[4-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;

[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

N-[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-4-trifluorometil-benzamida;

N-[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-isonicotinamida;

[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

N-[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometil-benzamida;

N-[4-(1H-indol-5-il)-tiofen-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-isonicotinamida;

N-[4-(1H-indol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-isonicotinamida;

N-[2-cloro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-isonicotinamida;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-nicotinamida;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-3-trifluorometoxi-benzamida;

N-[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-isonicotinamida

N-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-isonicotinamida;

acetato de N-[4-fluoro-3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4-trifluorometoxi-benzamida;

N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-isonicotinamida;

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico;

acetato de 5-[4-fluoro-3-(4-metil-2-piridin-3-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indol;

5-{4-fluoro-3-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}1H-indol;

acetato de 5-[4-fluoro-3-(4-metil-2-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indol;

acetato de 5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1H-indol;

5-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indol;

5-[4-fluoro-3-(2-furan-2-il-4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indol;

trifluoroacetato de 5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-1H-indol;

acetato de 5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1H-indol;

5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-1H-indol;

5-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indol;

5-[4-fluoro-3-(4-metil-2-piridin-4-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indol;

5-{3-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indol;

acetato de 5-{6-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-pirazin-2-il}-1H-indol;

acetato de 5-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indol;

5-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indol-3-carbonitrilo;

5-[3-(4-metil-[1.4]diazepan-1-ilmetil)-fenil]-1H-indol;

5-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-3-metil-1H-indol;

N-[5-(3-ciano-1H-indol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-benzamida;

5-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indol-3-carbonitrilo;

trifluoroacetato de 5-(3-{[(2-dimetilamino-etil)-(4-fluoro-bencil)-amino]-metil}-4-fluoro-fenil)-1H-indol-3-carbonitrilo;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

5-{4-fluoro-3-[2-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-pirrolo[3,2-b]piridina; e

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un isómero óptico o estereoisómero del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de esta invención, también se prefieren los compuestos de fórmula (I) que tienen los siguientes sustituyentes:

X=Y indica un doble enlace entre X e Y;

X es CR;

Y es N;

Z es NR;

A, B y E son CH;

Ar es fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo o tiofenilo; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, flúor, CF_{3} u OCF_{3};

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre bencilo, fluorobencilo, fluorobenzoílo, clorobenzoílo, isopropoxibenzoílo, trifluorometilbenzoílo, fluoro-trifluorometilbenzoílo, trifluorometoxibenzoílo, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, dihidro-benzo[1.4]dioxinilcarbonilo, benzo[1.3]dioxolilcarbonilo, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilmetilo, N-metil-piperidinilo, piperidinilo, N-metil-pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, metilaminoetilo y dimetilaminoetilo; o

\vskip1.000000\baselineskip

Los ejemplos de compuestos dentro del alcance de esta realización sin limitaciones, pueden enumerarse como se indica a continuación:

hidrocloruro de N-bencil-N-[3-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;

acetato de N-(4-fluoro-bencil)-N-[5-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-ilmetil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;

(4-fluoro-bencil)-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-pirrolidin-2S-ilmetil-amina;

(4-fluoro-bencil)-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-piperidin-4-il-amina;

N-(4-fluoro-bencil)-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N'-metil-etano-1,2-diamina;

(4-fluoro-bencil)-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;

(4-fluoro-bencil)-[4-(1H-indazol-5-il)-furan-2-ilmetil]-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(exo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(endo-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-3-il)-benzamida;

trifluoroacetato de 4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-3S-il)-benzamida;

trifluoroacetato de 4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-pirrolidin-3R-il)-benzamida;

trifluoroacetato de 4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-pirrolidin-3S-il)-benzamida;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-benzamida;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3R-il)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-benzamida;

N-[2-fluoro-5-(1H-indazol-5-il)-bencil]-N-(1-metil-pirrolidin-3R-il)-4-trifluorometil-benzamida quiral;

4-fluoro-N-[4-(1H-indazol-5-il)-furan-2-ilmetil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

5-{4-fluoro-3-[2-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indazol;

acetato de 5-[4-fluoro-3-(2S-tiofen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indazol;

5-[4-fluoro-3-(2-tiofen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indazol;

acetato de 5-[4-fluoro-3-(2-tiofen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indazol quiral;

5-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indazol;

5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1H-indazol;

5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-1H-indazol;

5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-1H-indazol;

acetato de 5-[4-fluoro-3-(4-metil-2R-tiofen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indazol;

acetato de 5-[4-fluoro-3-(4-metil-2S-tiofen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-indazol; e

5-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-1H-indazol;

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de esta invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que tienen los siguientes sustituyentes:

X=Y indica un doble enlace entre X e Y;

X es N;

Y es CR;

Z es NR;

A, B y E son CH;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, CF_{3} o OCF_{3};

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre bencilo, fluorobencilo, fluorobenzoílo, clorobenzoílo, isopropoxibenzoílo, trifluorometilbenzoílo, fluoro-trifluorometilbenzoílo, trifluorometoxibenzoílo, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, dihidro-benzo[1.4]dioxinilcarbonilo, benzo[1.3]dioxolilcarbonilo, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilmetilo, N-metil-piperidinilo, piperidinilo, N-metil-pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo y dimetilaminopropilo; o

\newpage

\vskip1.000000\baselineskip

Los ejemplos específicos de compuestos dentro del alcance de esta realización sin limitaciones, se indican a continuación:

hidrocloruro de N-[3-(1H-benzoimidazol-5-il)-bencil]-N-bencil-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina; e

hidrocloruro de N-[3-(1H-benzoimidazol-5-il)-bencil]-N-bencil-N',N'-dimetil-propano-1,3-diamina;

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de esta invención, el compuesto de fórmula (I) es el que tiene los siguientes sustituyentes:

X=Y indica un doble enlace entre X e Y;

X es N;

Y es N;

Z es NR;

A, B y E son CH;

R es hidrógeno, metilo o etilo;

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre bencilo, fluorobencilo, fluorobenzoílo, difluorobenzoílo, clorobenzoílo, isopropoxibenzoílo, trifluorometilbenzoílo, fluoro-trifluorometilbenzoílo, trifluorometoxibenzoílo, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, dihidro-benzo[1.4]dioxinilcarbonilo, benzo[1.3]dioxolilcarbonilo, tiofenilmetilo, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilmetilo, N-metil-piperidinilo, N-isopropil-piperidinilo, N-ciclopropil-piperidinilo, piperidinilo, N-metil-pirrolidinilo, N-etil-pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo,
pirrolidinilpropilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo y dimetilaminopropilo; o

\vskip1.000000\baselineskip

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) que están dentro del alcance de la realización indicada anteriormente incluyen, sin limitaciones, los siguientes:

N-[3-(1H-benzotriazol-5-il)-bencil]-N-bencil-N',N'-dimetil-propano-1,3-diamina;

trihidrocloruro de [5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-2R-ilmetil-amina;

[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-piperidin-4-il-tiofen-2-ilmetil-amina;

[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-(4-fluoro-bencil)-piperidin-4-il-amina;

N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(4-fluoro-bencil)-N'-metil-etano-1,2-diamina;

hidrocloruro de [5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-(1-etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-(4-fluoro-bencil)-amina;

hidrocloruro de [5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-(4-fluoro-bencil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amina;

hidrocloruro de N-[3-(1H-benzotriazol-5-il)-bencil]-N-bencil-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina;

N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(1-etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-4-fluoro-benzamida;

hidrocloruro de N-[3-(1H-benzotriazol-5-il)-bencil]-4-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

hidrocloruro de [5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;

hidrocloruro de N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-2,4-difluoro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-4-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-4-fluoro-N-piperidin-4-il-benzamida;

N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-4-fluoro-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-benzamida;

N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzamida;

N-[5-(1H-benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzamida;

5-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-benzotriazol;

5-[4-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-1H-benzotriazol; e

5-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-benzotriazol;

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de esta invención el compuesto de fórmula (I) es el que tiene los siguientes sustituyentes:

X=Y indica un enlace simple entre X e Y;

X es CHR;

Y es CHR;

Z es NR;

A, B y E son CH;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo o CF_{3};

\vskip1.000000\baselineskip

Un ejemplo de un compuesto de fórmula (I) que está dentro del alcance de la realización indicada anteriormente incluye, sin limitaciones, el siguiente:

N-[5-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-benzamida;

\vskip1.000000\baselineskip

X=Y indica un enlace simple entre X e Y;

X es O, S o NR;

Y es CO;

Z es NR;

A, B y E son CH;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo;

R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre bencilo, fluorobencilo, benzoílo, fluorobenzoílo, difluorobenzoílo, clorobenzoílo, isopropoxibenzoílo, trifluorometilbenzoílo, fluoro-trifluorometilbenzoílo, trifluorometoxibenzoílo, tiofenilcarbonilo, piridinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, dihidro-benzo[1.4]dioxinilcarbonilo, benzo[1.3]dioxolilcarbonilo, tiofenilmetilo, N-metil-aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilo, aza-biciclo[2.2.2]octilmetilo, N-metil-piperidinilo, N-isopropil-piperidinilo, N-ciclopropil-piperidinilo, piperidinilo, N-metil-pirrolidinilo, N-etil-pirrolidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo y dimetilaminopropilo; o

\vskip1.000000\baselineskip

hidrocloruro de 6-(3-{[bencil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-3H-benzotiazol-2-ona;

hidrocloruro de N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-bencil]-benzamida;

hidrocloruro de 4-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-bencil]-benzamida;

N-(3-dimetilamino-propil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-bencil]-benzamida;

hidrocloruro de 6-(3-{[bencil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-3H-benzooxazol-2-ona;

6-(5-{[(2-dimetilamino-etil)-(4-fluoro-bencil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-3H-benzooxazol-2-ona;

6-(5-{[(2-dimetilamino-etil)-(4-fluoro-bencil)-amino]-metil}-furan-3-il)-3H-benzooxazol-2-ona;

trifluoroacetato de 6-(3-{[(1-etil-pirrolidin-2R-ilmetil)-(4-fluoro-bencil)-amino]-metil}-4-fluoro-fenil)-3H-ben-
zooxazol-2-ona;

6-(4-fluoro-3-{[(4-fluoro-bencil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-fenil)-3H-benzooxazol-2-ona;

6-(5-{[(4-fluoro-bencil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-furan-3-il)-3H-benzooxazol-2-ona;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-bencil]-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida;

hidrocloruro de N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-bencil]-benzamida;

N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-bencil]-benzamida;

hidrocloruro de 4-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)-N-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-bencil]-benzamida;

trifluoroacetato de N-(1-etil-pirrolidin-2R-ilmetil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-bencil]-benzamida;

4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida;

hidrocloruro de N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3S-il)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-
bencil]-benzamida;

hidrocloruro de N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3R-il)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-
bencil]-benzamida;

N-(2-dimetilamino-etil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-bencil]-benzamida;

6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3H-benzooxazol-2-ona;

6-{5-[2R-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona;

6-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-furan-2-il}-3H-benzooxazol-2-ona;

6-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-tiofen-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona;

6-[4-fluoro-3-(2-tiofen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-3H-benzooxazol-2-ona;

6-{5-[2S-(4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona;

acetato de 6-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona;

6-{4-fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-3H-benzooxazol-2-ona;

acetato de 6-{5-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-3H-benzooxazol-2-ona; e

hidrocloruro de 5-(3-{[bencil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;

\vskip1.000000\baselineskip

X=Y indica un enlace simple entre X e Y;

X es O o CO;

Y es CHR o NR;

Z es CONR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CH o N;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo o etilo;

\vskip1.000000\baselineskip

hidrocloruro de 6-(3-{[bencil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-1H-quinazolina-2,4-diona; e

hidrocloruro de 7-(3-{[bencil-(2-dimetilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-4H-pirido[3,2-b][1.4]oxazin-3-ona;

\vskip1.000000\baselineskip

X=Y indica un doble enlace entre X e Y;

X es CR;

Y es CR;

Z es NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CH o N;

D es CO;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, flúor, CF_{3} o OCF_{3};

\vskip1.000000\baselineskip

[2-fluoro-5-(1H-indol-5-il)-fenil]-[2S-(4-fluoro-fenil)-4-metil-piperazin-1-il]-metanona;

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. De forma específica, varios de los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de esta invención se conocen o se pueden adquirir en el mercado. Los compuestos de esta invención y varios de los compuestos precursores también pueden prepararse mediante métodos utilizados para preparar compuestos similares, como se indica en la bibliografía, y como se describe a continuación en la presente memoria.

Más específicamente, los compuestos descritos en este documento pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-10, donde X, Y, Z, A, B, D, E, Ar, R_{1} y R_{2} son como se han definido para la Fórmula I a menos que se indique otra cosa.

Los Esquemas 1 y 2 ilustran la síntesis de un intermedio clave II usado en la preparación de compuestos de fórmula I. Sin embargo, el aldehído intermedio II puede sintetizarse mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 1

3

Como se muestra en el Esquema 1, el aldehído II se prepara partiendo de un compuesto de la fórmula III, donde W es halógeno o trifluorometanosulfonato (triflato). Como se ilustra, se hace reaccionar III con ácido o éster borónico de fórmula IV (donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o los dos R tomados junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros) para obtener el aldehído intermedio II. Esta reacción puede realizarse mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas reacciones de adición se realizan en presencia de un catalizador adecuado tal como compuestos paladio. Los ejemplos de compuestos paladio adecuados para dichas reacciones de acoplamiento incluyen cloruro de tetraquis(trifenilfosfina)paladio o PdCl_{2}(dppf) (dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) y similares. La reacción se realiza generalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo, carbonato de cesio y similares. Además, puede requerirse la protección de cualquiera de los grupos que puede interferir con esta reacción de adición. Por ejemplo, cuando Z = NH, el nitrógeno puede protegerse adecuadamente antes de realizar esta reacción de acoplamiento. Puede emplearse cualquiera de los grupos protectores de nitrógeno conocidos siempre que dichos grupos protectores no interfieran con esta reacción. Dichos grupos protectores se describen en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999). La reacción puede realizarse además en un disolvente adecuado, preferiblemente un disolvente orgánico tal como dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o similares, y en condiciones de temperatura subambiente a superambiente. Normalmente, la reacción se realiza a temperaturas elevadas, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del disolvente y preferiblemente en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción puede calentarse usando métodos convencionales o como alternativa usando irradiación de microondas. Sin embargo, como se ha indicado anteriormente, también puede usarse cualquiera de los métodos conocidos para realizar esta reacción de acoplamiento para formar el aldehído II.

Como alternativa, el aldehído II también puede prepararse usando un ácido o éster borónico de fórmula V y un aldehído aromático de fórmula VI que se ilustra en el Esquema 2. Esta reacción de acoplamiento puede realizarse esencialmente en condiciones similares a las que se han descrito anteriormente para obtener el aldehído II.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 2

4

El Esquema 3 ilustra la preparación de una serie de compuestos de fórmula I donde D es CH_{2} y R_{2} es Ar'CH_{2} o Ar'CO y donde Ar' es arilo o heteroarilo como se ha descrito anteriormente.

En el Esquema 3, el aldehído intermedio II se hace reaccionar con una amina deseada en condiciones de alquilación reductora para formar el compuesto de fórmula VIII. Esta reacción de acoplamiento de amina puede realizarse usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Generalmente, dicha aminación reductora puede realizarse usando un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, (NaB(O_{2}CCH_{3})_{3}H) y similares en un medio de reacción adecuado, tal como tetrahidrofurano o dicloroetano. Como alternativa, la reacción del aldehído y la amina puede realizarse en presencia de un agente deshidratante, tal como, por ejemplo, tamices moleculares, en un disolvente orgánico tal como metanol, seguido de la adición de un agente reductor tal como borohidruro sódico.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 3

5

El compuesto amino intermedio VIII formado de esta manera se somete después a otra reacción de alquilación reductora usando un aldehído aromático adecuado para formar compuestos de fórmula I donde D = CH_{2} y R_{2} = Ar'CH_{2}. Esta reacción de alquilación también puede realizarse esencialmente en condiciones similares a las que se han descrito anteriormente. Es decir, el compuesto de fórmula VIII se hace reaccionar con Ar'CHO en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico (NaB(O_{2}CCH_{3})_{3}H) para formar el compuesto correspondiente de fórmula I. El compuesto de fórmula VIII puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico aromático adecuado de fórmula Ar'CO_{2}H o cloruro de ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula I donde D = CH_{2} y R_{2} = Ar'CO. Esta reacción puede realizarse de nuevo usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, dichas reacciones de acilación con cloruros de ácido carboxílico se realizan en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Como alternativa, la reacción del compuesto de fórmula VIII con un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento de amina tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina también produce compuestos de fórmula 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 4

6

\vskip1.000000\baselineskip

Como alternativa, los compuestos de fórmula I de los tipos mostrados en el Esquema 3 también pueden prepararse partiendo del aldehído II y un compuesto amino adecuado IX o X como se ilustra en el Esquema 4. El compuesto de fórmula II también puede hacerse reaccionar con aminas cíclicas tales como los derivados de piperidina mostrados para formar los compuestos correspondientes de fórmula I. De nuevo, esta reacción de aminación puede realizarse en condiciones similares a las que se han descrito anteriormente. Es decir, el aldehído II se hace reaccionar con la amina adecuada IX o derivado piperidina o con la amida adecuada X en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro sódico (NaB(O_{2}CCH_{3})_{3}H) para formar los compuestos correspondientes de fórmula I.

El Esquema 5 ilustra otra variación de un método sintético para la preparación de compuestos de fórmula I. En esta realización, el aldehído halo-aromático de fórmula VI se hace reaccionar primero con una amina para formar el compuesto de fórmula XI, que se hace reaccionar con un haluro de aralquilo o ácido carboxílico aromático para formar los compuestos correspondientes de fórmula XII y XIII. Los últimos compuestos se hacen reaccionar finalmente con ácidos o ésteres borónicos de fórmula V para formar los compuestos correspondientes de fórmula I donde D = CH_{2} y R_{2} es Ar'CH_{2} o Ar'CO.

\newpage

Esquema 5

7

Pueden emplearse condiciones de reacción similares para diversas etapas establecidas en el Esquema 5 como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, la reacción de aminación reductora del aldehído halo-aromático VI con la amina se realiza en condiciones reductoras en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico como se ha analizado anteriormente para reacciones de aminación reductora similares. Este compuesto amino XI formado de esta manera se somete después a arilación o aroilación haciéndose reaccionar respectivamente con un haluro de aralquilo tal como haluro de arilmetilo de fórmula Ar'CH_{2}-halo o un ácido carboxílico aromático tal como Ar'CO_{2}H en las condiciones que se han descrito en el esquema 4 para obtener los compuestos correspondientes de fórmula XII y XIII. Finalmente, cada uno se hace reaccionar con el compuesto de boro V para formar el compuesto correspondiente de fórmula I.

Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse como se resume en el Esquema 6, usando los métodos descritos anteriormente. Por ejemplo, la reacción de alquilación reductora del aldehído boranil-aromático XV con una amina se realiza en condiciones reductoras en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico como se ha analizado anteriormente para reacciones de alquilación reductora similares. El tratamiento adicional de la amina obtenida con un aldehído en condiciones similares proporciona después la boranil-amina XVI. Este ácido o éster borónico puede acoplarse después con un haluro de arilo o heteroarilo o trifluorometanosulfonato, en presencia de un agente de acoplamiento organometálico adecuado como se ha descrito anteriormente para producir compuestos de fórmula I.

Esquema 6

8

De manera similar, como se muestra en el Esquema 7, la boranil-amina XVII puede prepararse por tratamiento de un haluro de arilo sustituido con amino o triflato con un agente de borilación tal como bis(pinacolato)diboro en presencia de un agente de acoplamiento organometálico tal como Pd(dppf)\cdotDCM en un disolvente orgánico tal como dioxano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida a una temperatura elevada. Este ácido o éster borónico puede acoplarse después con un haluro de arilo o trifluorometanosulfonato en las condiciones descritas anteriormente, o por ejemplo usando fibreCat 1001 en presencia de un catalizador de transferencia de fases tal como bromuro de tetrabutilamonio y una base tal como carbonato de cesio, en una mezcla de un disolvente orgánico tal como dioxano y agua a temperaturas elevadas.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 7

9

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse como se resume en el Esquema 8. Los ácidos o ésteres carboxílicos pueden prepararse como se ha descrito para los aldehídos en los esquemas 1 y 2. La reducción de los ácidos o ésteres en los alcoholes XIX puede realizarse mediante cualquiera de diversos métodos conocidos en la técnica, incluyendo el uso, por ejemplo, de agentes reductores de hidruro tales como hidruro de litio y aluminio en un disolvente apropiado tal como éter dietílico o THF. Los alcoholes preparados de esta manera pueden activarse por transformación en un haluro, un mesilato, triflato o nosilato. Por ejemplo, los mesilatos pueden prepararse tratando los alcoholes con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de metanosulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente apropiado tal como DCM o DCE. Los compuestos XX pueden

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 8

10

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de fórmula I donde D = CO pueden prepararse mediante métodos similares a los que se han descrito anteriormente, reemplazando una alquilación reductora por una reacción de formación de amida. Por ejemplo (Esquema 9), en un método relacionado con el descrito en el Esquema 5, la amidación de un ácido carboxílico o derivado de ácido carboxílico puede realizarse mediante muchos métodos conocidos. Por ejemplo, las amidas XXII pueden obtenerse por tratamiento de ácidos carboxílicos XXI (R'' = H) después del tratamiento con una amina en presencia de un agente de acoplamiento, tal como HOBT, HOAT o HATU, con una base tal como trietilamina o diisopropilamina en un disolvente apropiado, por ejemplo dimetilformamida o diclorometano. El posterior acoplamiento organometálico como se ha descrito anteriormente proporciona compuestos de fórmula I (D = CO).

\newpage

Esquema 9

11

En un procedimiento alternativo a la preparación de los compuestos de esta invención, el anillo heterocíclico formado por X, Y y Z puede prepararse mediante cualquiera de una diversidad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema 10, un indol puede prepararse a partir de un biarilo o heteroarilo adecuadamente sustituido (preparado mediante los métodos descritos anteriormente). El tratamiento del compuesto nitro XXIII con dimetilformamida dimetilacetal en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, seguido de hidrogenación usando un catalizador de Pd o Pt (por ejemplo Pd al 10% soportado sobre carbono) proporciona un compuesto de fórmula 1 donde X, Y y Z son C=C-N y son parte de un indol.

\vskip1.000000\baselineskip

Esquema 10

12

Los agentes hipnóticos de actuación corta como se describe en este documento también pueden prepararse mediante diversos procedimientos conocidos descritos en la técnica. Por ejemplo, la preparación de zolpidem se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.382.938, que se incorpora en este documento como referencia.

La combinación de un agente hipnótico de actuación corta y/o de actuación prolongada con un potenciador del sueño permite obtener efectos beneficiosos sobre el sueño del paciente y que este efecto sea mayor que el que se obtiene cuando se toman de forma separada cada uno de estos dos agentes hipnóticos.

De acuerdo con el quinto aspecto de la invención, el agente hipnótico de actuación corta y el compuesto de fórmula (I) se liberan inmediatamente. Los dos agentes aparecen después en el plasma de acuerdo con sus respectivas características farmacocinéticas. En general, el agente hipnótico de actuación corta aparece en el plasma antes que el agente hipnótico de actuación prolongada. Además, en este aspecto de la invención, cada uno de los agentes desarrolla su mecanismo de acción independientemente entre sí, proporcionando un efecto sinergístico entre los dos agentes.

En otro aspecto más de la invención, el agente hipnótico de actuación corta se libera con un retardo y el potenciador del sueño, tal como un compuesto de fórmula (I), se libera inmediatamente. De acuerdo con este aspecto de la invención, la acción del agente hipnótico de actuación corta aumenta con el tiempo de residencia creciente en el plasma. De esta manera, los dos agentes pueden actuar al mismo tiempo, también con un efecto sinergístico.

En particular, son ejemplos de agentes hipnóticos de actuación corta que pueden usarse dentro del marco de la invención los moduladores de los receptores GABA-A, las benzodiazepinas, los derivados de melatonina y los agonistas de los receptores de melatonina. Por ejemplo, el agente hipnótico de actuación corta puede elegirse, en particular, entre zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indiplón, así como derivados y/o mezclas de los mismos.

En particular, son ejemplos de agentes hipnóticos de actuación prolongada y/o potenciadores del sueño dentro del marco de la invención los antagonistas de los receptores 5HT2A, los moduladores de los receptores GABA-A, benzodiazepinas y los moduladores de iones de calcio. Por ejemplo, el agente hipnótico de actuación prolongada y/o los potenciadores del sueño pueden elegirse, en particular, entre el compuesto de fórmula (I), temazepam, clonazepam, gaboxadol, pregabalina, así como derivados y/o mezclas de los mismos.

Los agentes hipnóticos de actuación corta o de actuación prolongada y/o los potenciadores del sueño descritos anteriormente pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros o diastereoisómeros, así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, son parte de la invención.

Los agentes hipnóticos de actuación corta o de actuación prolongada y/o potenciadores del sueño descritos anteriormente también pueden existir en forma de bases o ácidos libres así como en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Dichas sales también son parte de la invención. Estas sales pueden prepararse con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables siguiendo los procedimientos bien conocidos en la técnica.

Los agentes hipnóticos de actuación corta o de actuación prolongada y/o potenciadores del sueño descritos anteriormente también pueden existir en forma de hidratos o solvatos, es decir, en forma de asociaciones o combinaciones con una o más moléculas de agua o de un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también son parte de la invención.

De acuerdo con una realización de la invención, la combinación comprende hemitartarato de zolpidem como agente hipnótico de actuación corta y el compuesto de fórmula (I) como potenciador del sueño.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un agente hipnótico de actuación corta y al menos un agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una dosis eficaz de al menos un agente hipnótico de actuación corta y al menos un agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos agentes, un hidrato o solvato de dichos agentes, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y la vía de administración deseadas, entre los excipientes convencionales conocidos por un especialista en la técnica. Los agentes hipnóticos de actuación corta o de actuación prolongada y los potenciadores del sueño pueden elegirse entre los que se han descrito anteriormente.

Los envases de dosificación unitaria de administración apropiada comprenden las formas: administración por vía oral, tales como comprimidos, particularmente comprimidos multi-capa, comprimidos recubiertos, comprimidos con un núcleo, cápsulas duras o blandas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, de forma sublingual o mediante formas de administración por la boca.

En otra realización de esta invención, el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño y los agentes hipnóticos de actuación corta presentes en la composición de acuerdo con la invención se liberan inmediatamente.

En otra realización adicional de esta invención, el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño presentes en la composición de acuerdo con la invención se liberan inmediatamente y el agente hipnótico de actuación corta se libera con un retardo.

La entidad de liberación inmediata puede ser una unidad con liberación inmediata de un producto farmacéutico tal como, por ejemplo, un comprimido o una cápsula con liberación inmediata, o varias de estas unidades en forma de un comprimido formulado en una cápsula; el sistema de liberación inmediata de un comprimido; una capa de liberación inmediata incorporada en un comprimido multicapa; una o más capas de recubrimiento en un comprimido o gránulo.

La entidad de liberación retardada puede ser una unidad con liberación retardada de un producto farmacéutico tal como, por ejemplo, un comprimido o cápsula de liberación retardada; o varias de estas unidades formuladas en una cápsula; una capa de liberación retardada incorporada en un comprimido multicapa; un núcleo de liberación retardada o una capa de recubrimiento incorporada en un comprimido con diversos recubrimientos; gránulos de liberación retardada dentro de un comprimido disgregante.

El agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño, y el agente hipnótico de actuación corta pueden formularse de acuerdo con la invención en una única composición farmacéutica o, como alternativa, en composiciones farmacéuticas diferentes para una administración simultánea, por separado o secuencial.

Por vía oral, la dosis del principio activo presente en una composición de acuerdo con la invención varía de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg de agente hipnótico de actuación prolongada o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg de potenciador del sueño tal como un compuesto de fórmula (I), y de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg de agente hipnótico de actuación corta.

Por ejemplo, una composición de acuerdo con la invención contiene de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 15 mg, en particular de 1 a 10 mg de compuesto de fórmula (I), y de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 20 mg, en particular de 1 a 10 mg de zolpidem en forma de base.

Pueden existir casos particulares en los que sean apropiadas dosis superiores o inferiores; dichas dosis no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo con la práctica convencional, la dosificación apropiada para cada paciente se determina por el médico, dependiendo de la vía de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Una realización de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación corta y uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño.

Otra realización de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación retardada que contienen el agente hipnótico de actuación corta y uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño.

Otra realización de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en una cápsula que comprende una mezcla de gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta y de gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación prolongada y/o del potenciador del sueño.

Otra realización más de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en una cápsula que comprende una mezcla de gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta y de gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación prolongada y/o del potenciador del sueño.

Una realización adicional de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en un comprimido que comprende gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta y el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño.

Otra realización más de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en un comprimido que comprende gránulos de liberación retardada del agente hipnótico de actuación corta y gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación prolongada y/o del potenciador del sueño.

Otra realización de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en un comprimido recubierto entérico de liberación retardada que comprende gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación prolongada y/o del potenciador del sueño, y gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta.

Otra realización de las composiciones de acuerdo con la invención consiste en un comprimido recubierto seco, caracterizado porque comprende un núcleo interno de liberación retardada que contiene el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño, y porque la capa de recubrimiento de liberación inmediata contiene el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño.

En otro aspecto de esta invención, una enfermedad específica, un trastorno o una afección que puede tratarse con la combinación y/o la composición farmacéutica que comprende la combinación de esta invención incluye, sin limitaciones, una gran diversidad de trastornos del sueño. Como ya se ha indicado anteriormente en este documento, los trastornos del sueño específicos que pueden tratarse de acuerdo con esta invención incluyen, sin limitaciones, insomnio, insomnio primario, insomnio de mantenimiento del sueño, insomnio relacionado con otro trastorno mental, insomnio inducido por sustancias y apnea obstructiva del sueño.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden tratarse de acuerdo con los métodos conocidos por un especialista en la técnica.

De esta manera, las cápsulas que contienen uno o más comprimidos de tamaño reducido y de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño, y uno o más comprimidos de tamaño reducido y de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación corta pueden prepararse como se indica a continuación.

Los comprimidos de liberación inmediata pueden prepararse por compresión directa de mezclas de principio activo en forma de base o sales con diluyentes tales como celulosa microcristalina, manitol, sorbitol o lactosa. Pueden añadirse otros excipientes, tales como disgregantes o lubricantes. La elección entre estos excipientes funcionales, así como entre estos diluyentes, se conoce bien por un especialista en la técnica.

De acuerdo con otra realización, pueden prepararse comprimidos por granulación con agua o disolventes de una mezcla de uno o más de los principios activos mezclados con diluyentes, agentes disgregantes apropiados y polímeros, y después por calibrado y secado del gránulo obtenido, adición de un agente lubricante, seguido de compresión con una máquina de compresión. En general, se describen diversos métodos para preparar comprimidos en la bibliografía, tal como, por ejemplo, en B. B. Sheth, F. J. Bandelin, R. JF. Shangraw, Compressed tablets, in Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol 1, publicado por H. A. Lieberman and L Lachman, Dekker N. Y. (1980).

Pueden prepararse cápsulas que contengan uno o más comprimidos de tamaño reducido y de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación prolongada y/o el potenciador del sueño, y uno o más comprimidos de tamaño reducido y de liberación retardada que contienen el agente hipnótico de actuación corta siguiendo los procedimientos bien conocidos en la técnica.

\newpage

Pueden prepararse comprimidos de liberación retardada que contengan el agente hipnótico de actuación corta por recubrimiento de los comprimidos de liberación inmediata, tal como se ha descrito anteriormente, con un recubrimiento de polímeros que tiene una difusión limitada. Dichos polímeros pueden elegirse entre copolímeros de etilcelulosa así como polímeros de metacrilato de metilo, tales como los productos comercializados llamados Eudragit TM RS®, Eudragit TM RL®, Eudragit TM NE®, todos ellos disponibles en el mercado de Rohm Pharma.

Los métodos de recubrimiento pueden consistir en pulverización de una solución de polímeros sobre los comprimidos, en una máquina de recubrimiento o un dispositivo de lecho fluidizado. El disolvente que puede emplearse es orgánico o acuoso, dependiendo de la naturaleza del polímero usado. Los métodos de recubrimiento se describen, en particular, en J. M. Bakan, Microencapsulation, en L. Lachman, H. Lieberman and J. L. Kanig (Eds), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febinger, Philadelphia, USA, 1986; J. M. Mc Ginity, Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Dekker NY, 1989.

Los comprimidos de liberación retardada también pueden prepararse con la incorporación de excipientes que forman la matriz en la formulación, sin agentes disgregantes. Son ejemplos de excipientes, que forman la matriz los polímeros hidrófilos, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, que se expanden cuando se pone en contacto con líquidos acuosos y que pueden controlar la liberación del principio activo a través de la red polimérica expandida. Dichos excipientes se usan en una cantidad en porcentaje en peso de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% del peso total del comprimido.

Los comprimidos de liberación retardada también pueden formularse, en el caso de principios activos básicos, con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, elegido entre los que se indican a continuación en este documento, con el fin de mantener su disolución en condiciones de pH neutro en el intestino delgado. Son ejemplos de ácidos orgánicos útiles ácido maleico, tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, adípico y succínico.

Pueden prepararse cápsulas que contengan una mezcla de gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta y del agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño como se indica a continuación. Pueden prepararse gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta y del agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño por precipitación del principio activo en suspensión en agua, por ejemplo, con hidroxipropilmetilcelulosa o en un disolvente orgánico tal como etanol u otro polímero apropiado que actúa como aglutinante sobre un gránulo esférico. En general, se usa un dispositivo de recubrimiento con lecho fluidizado. Las partículas pueden aglomerarse con el fin de formar gránulos esféricos o bolas, en un granulador-mezclador de alta velocidad o en un aglomerador rotatorio con lecho fluidizado. Tales métodos se describen en K. W. Olson, A. M. Mehta, Int. J. Phar. Tech & Prod. Mfr. 6 18-24, 1985. En general, los gránulos pueden prepararse por extrusión de masa o por fusión seguido de esferonización, como se describe, por ejemplo, en C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116 (1995) 131-146.

Típicamente, los excipientes usados son aquellos que tienen buenas cualidades plásticas tales como celulosa microcristalina o manitol. En general, se añaden pequeñas cantidades de aglutinante. También pueden incorporarse agentes tensioactivos, tales como dodecilsulfato sódico, con el fin de facilitar la extrusión.

Pueden prepararse cápsulas que contengan una mezcla de gránulos de liberación inmediata de un agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño, y gránulos de liberación retardada del agente hipnótico de actuación como se indica a continuación. Pueden prepararse gránulos de liberación inmediata como se ha descrito anteriormente. Los gránulos de liberación retardada pueden contener, en el caso de principios activos básicos, un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o una sal de ácido de dicho ácido orgánico, para mantener el pH local dentro del gránulo durante su disolución a pH neutro en el intestino delgado.

Como alternativa, los gránulos pueden recubrirse con una membrana sensible al pH, que contenga un polímero soluble a pH neutro e impermeable a un pH ácido, tal como, por ejemplo, el producto Eudragit TM S®, que permite una penetración del principio activo a un pH superior a aproximadamente 5, para compensar la solubilidad reducida del principio activo a bajos niveles de pH.

Pueden prepararse comprimidos que contengan diversos gránulos de liberación inmediata de un agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño y un agente hipnótico de actuación corta como se indica a continuación. Los diferentes gránulos pueden sumergirse en una matriz donde dicha matriz puede contener uno de los agentes hipnóticos. Después, los comprimidos se disgregan cuando se ponen en contacto con un fluido, liberando rápidamente el principio activo, o los gránulos de liberación inmediata, o desde el recubrimiento de gránulos de liberación inmediata.

Pueden prepararse comprimidos que contengan uno o varios gránulos de liberación inmediata de agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño y uno o varios gránulos de liberación retardada de agente hipnótico de actuación corta como se indica a continuación.

1): Los comprimidos pueden consistir en una mezcla de gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación retardada que contienen el principio activo, sumergido en una matriz que no contiene un principio activo.

2): Como alternativa, los gránulos que contienen los dos agentes hipnóticos y/o potenciadores del sueño pueden sumergirse en una matriz que contiene uno de los dos agentes terapéuticos.

\vskip1.000000\baselineskip

De acuerdo con otro aspecto de esta invención, los gránulos de liberación retardada pueden recubrirse con una capa que contiene el principio activo y excipientes, permitiendo una liberación inmediata desde esta capa de recubrimiento, sumergida en una matriz sin principio activo. La matriz que rodea a los gránulos se formula con el fin de que la compresión en forma de comprimidos no interfiera con la integridad de la membrana que rodea a los comprimidos. Los comprimidos se disgregan cuando se ponen en contacto con un fluido, liberando rápidamente el agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño, desde la matriz o desde los gránulos de liberación inmediata, o desde los recubrimientos de los gránulos de liberación inmediata y liberando después el agente hipnótico de actuación corta, desde los gránulos de liberación retardada.

La composición farmacéutica de la invención también puede encontrarse en forma de un comprimido multicapa. Dicho comprimido multicapa comprende:

-: Una o varias capas con liberación inmediata, conteniendo cada una de ellas una dosis de agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño, y finalmente una dosis de agente hipnótico de actuación corta;

-: Una o más capas con liberación retardada, conteniendo cada una de ellas una dosis de agente hipnótico de actuación corta; y

-: Finalmente, una capa suplementaria que no contiene ningún principio activo pero que contiene polímeros hidrófilos tales como derivados de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, o diluyentes solubles, tales como lactosa, sorbitol, manitol, uno o más polímeros hidrófobos diferentes y/o uno o más excipientes solubles diferentes, modulando esta capa la liberación del principio activo desde la capa de liberación retardada. Finalmente, cada capa contiene otros excipientes, con el fin de permitir una buena compresión, lubricación y aglutinación del comprimido.

\vskip1.000000\baselineskip

Otra realización de esta invención consiste en un núcleo que contiene el agente hipnótico de actuación corta, finalmente con un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. El núcleo se recubre con una capa polimérica que contiene el agente hipnótico de actuación corta y/o un potenciador del sueño que se libera rápida o inmediatamente en contacto con fluidos, mientras que el agente hipnótico de actuación corta se libera desde el núcleo. Finalmente, el núcleo y la capa de recubrimiento pueden formularse con el fin de permitir una liberación en el colon. Cada constituyente del comprimido recubierto múltiple puede contener otros excipientes, para permitir una buena compresión, lubricación y aglutinación. Los procesos de preparación de comprimidos multicapa y de comprimidos recubiertos múltiples se describen en particular en W. C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: tablets, Vol 1, publicado por H. A. Lieberman and L. Lachman, Dekker N. Y. (1980).

Esta invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitan, de ninguna manera, el alcance de la presente invención.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos (Generales)

Los ejemplos 1 a 4 muestran la preparación de algunos compuestos específicos de fórmula (I). El Ejemplo 5 muestra cómo usar la combinación de esta invención y los Ejemplos 6 a 16 proporcionan métodos para las preparaciones de las composiciones farmacéuticas de la combinación de la invención con un compuesto de fórmula (I) y un agente hipnótico de actuación corta.

En general, las reacciones se realizan en una atmósfera inerte. Todos los compuestos químicos y disolventes disponibles en el mercado son de calidad reactiva y se usaron sin purificación adicional a menos que se especifique otra cosa. Todas las reacciones excepto aquellas que se realizan en solución acuosa o las que se indiquen se realizaron con el uso de técnicas convencionales para la exclusión de humedad. La cromatografía ultrarrápida se realizó usando gel de sílice 60 (35-70 \mum) de acuerdo con el procedimiento bibliográfico (Still, W.C.; Kahn, M; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978 43, 2923) o una variación de este método usando cartuchos de gel de sílice disponibles en el mercado (por ejemplo Isco Redi Sep). Las reacciones que usan irradiación de microondas enfocada o de un solo modo se realizaron en instrumentos de CEM Corporation o Personal Chemistry. Los espectros de ^{1}H RMN se realizaron a 300 MHz o 400 MHz en un espectrómetro Gemini 300, Varian VXR 300 o Varian Inova-400 y se determinaron en un disolvente deuterado, tal como DMSO-D_{6} o CDCl_{3} a menos que se indique otra cosa. Los valores del desplazamiento químico se indican en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. La cromatografía líquida con análisis espectral de masas (LC/MS) se registra en un Espectrómetro de Masas Platform LC con fuente de electronebulización que funciona en modo de ionización positiva y negativa y un HP1100 con detección de entrada HP1100 DAD y detección SEDEX ELS usando una columna Waters XTerra MS C18 de 3,5 \mum y de 4,6 x 30 mm o una Phenomenex Luna C18 (2) de 30 x 4,6 mm eluyendo con ácido fórmico al 0,1% en agua/acetonitrilo (LC corta/MS), o un Espectrómetro de Masas Finnigan TSQ700 con fuente de electronebulización que funciona en modo de ionización positiva y un sistema HP1050 con detector UV de entrada HP1050 Single Wavelength a 254 nm usando una columna Higgins Clipeus C18 de 5 \mum y de 100 x 3,0 mm eluyendo con ácido fórmico al 0,1% en agua/acetonitrilo (LC larga/MS), o un Espectrómetro de Masas Micromass LCTAPI LC-TOF (tiempo de vuelo) y Sistema Masslynx Data. Modo de ionización = electronebulización (esi), los valores se determinan para los iones moleculares protonados (M^{+} + 1) usando una columna Synergi 2U HYDRO-RP de 20 x 4 mm, eluyendo con ácido trifluoroacético al 0,1% (TFA) en agua/acetonitrilo (método 3).

Tal como se utilizan en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuación, los términos que se emplean en éstos tienen los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "\mug" se refiere a microgramos, "pg" se refiere a picogramos, "lb" se refiere a libras, "oz" se refiere a onzas, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "\mumol" se refiere a micromoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "l" se refiere a litros, "ml" o " ml" se refiere a mililitros, "\mul" se refiere a microlitros, "gal" se refiere a galones, "ºC" se refiere a grados Celsius, "R_{f} " se refiere a factor de retención, "pf" o "p.f." se refiere a punto de fusión, "desc." se refiere a descomposición, "pe" o "p.e." se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "abs." se refiere a absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentración en g/ml, "dppf" se refiere a 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "NMP" se refiere a 1-metil-2-pirrolidinona, "DCM" se refiere a diclorometano, "DCE" se refiere a dicloroetano, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "MeOH" se refiere a metanol, "HOAc" o "AcOH" se refiere a ácido acético, "H_{2}O" se refiere a agua; "NaOH" se refiere a hidróxido sódico, "HCl" se refiere a ácido clorhídrico, "Cs_{2}CO_{3}" se refiere a carbonato de cesio, "MgSO_{4}"se refiere a sulfato de magnesio, "Na_{2}SO_{4}" se refiere a sulfato sódico, "salmuera" se refiere a solución acuosa saturada de cloruro sódico, "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "\muM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "N" se refiere a normal, "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución, "L.O.D." se refiere a pérdida tras el secado, "\muCi" se refiere a microcuries, "i.p." se refiere a vía intraperitoneal, "i.v." se refiere a vía intravenosa, anhid. = anhidro; ac = acuoso; min = minutos; h = horas; d = días; sal. = saturado; s = singlete; d = doblete; t = triplete; c = cuadruplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; a = ancho; LC = cromatografía líquida; MS = espectrografía de masas; ESI/MS = ionización de electronebulización/espectrografía de masas; TR = tiempo de retención; M = ión molecular.

Ejemplo 1 N-Bencil-N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina

13

Etapa 1: 3-(1H-Indol-5-il)-benzaldehído: Una mezcla de 5-bromo-indol (8,7 g, 44,4 mmol), ácido 3-formilbencenoborónico (10 g, 66,7 mmol) y carbonato de cesio en agua (2 M, 88,8 ml, 178 mmol) en 450 ml de dioxano se desgasificó (evacuado al vacío y presurizado con nitrógeno, 3 veces), se añadió PdCl_{2}(dppf)\cdotDCM (1,1 g, 1,3 mmol) y la mezcla se desgasificó una vez más como se ha descrito anteriormente. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 3 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo/heptano) produjo 5,6 g del producto deseado.

Etapa 2: N-Bencil-N-[3-(1H-indol-5-il)-bencil]-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina: Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (480 mg, 2,3 mmol) a una solución de 3-(1H-indol-5-il)-benzaldehído (250 mg, 1,1 mmol), N'-bencil-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (600 mg, 3,4 mmol) y ácido acético (204 mg, 3,4 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con la adición cuidadosa de una solución saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la fase orgánica se trató con resina de isocianato con soporte de poliestireno (1,49 mmol/g, 1,7 g) durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con una solución 1 M de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 290 mg del compuesto del título. LC/MS (método corto): tiempo de retención, 2,61 min; (M+H) = 384.50.

^{1}H RMN (400 MHz, cloroformo-D) \delta ppm: 2,20 (s, 6 H) 2,49-2,55 (m, 2 H), 2,65-2,68 (m, 2 H) 3,66 (s, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 6,61 (s a, 1 H) 7,21-7,26 (m, 3 H) 7,28-7,34 (m, 3 H) 7,35-7,41 (m, 3 H) 7,45 (s, 2 H) 7,52 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,64 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H).

Ejemplo 2 5-{4-Fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indazol

14

Etapa 1: 2S-(4-Fluorofenil)-piperazina: Se añadió gota a gota una solución de etilendiamina (7,4 g, 123,5 mmol) en etanol (100 ml) durante 15 minutos a una solución en agitación de 4-fluoroglioxal (21,0 g, 123,5 mmol) en etanol (300 ml) y la reacción se dejó en reposo durante 4 horas. Se añadió borohidruro sódico (23,5 g, 622 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, después de lo cual la mayor parte del etanol se retiró al vacío. La solución concentrada se extrajo con DCM (4 x 100 ml) y los extractos combinados se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para producir un sólido amarillo pálido (19,0 g, 86%). Se disolvieron 8,8 g de este material en metanol (60 ml) y se añadieron a una solución de N-acetil-L-leucina (16,5 g, 95,2 mmol) en metanol (100 ml). Se añadió acetato de etilo (550 ml) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se filtró y se secó para dar un sólido (9,0 g) que se recogió en NaOH ac. 4 M (100 ml) y se extrajo con DCM (4 x 100 ml). Los extractos combinados se combinaron, se lavaron con salmuera y el disolvente se retiró al vacío para producir un sólido (3,1 g). Este sólido se recristalizó en EtOAc para producir 2,23 g del enantiómero S (el compuesto del título). El exceso enantiomérico se determinó por cromatografía quiral empleando las siguientes condiciones cromatográficas quirales: Columna: Phenomenex Chirex (S)-ICR de 250 x 4,6 mm; disolvente: n-heptano:etanol [80:20] + TFA al 0,3%; L = 254 nm, caudal = 1 ml/min, sensibilidad UV = 0,1 AUF; ;1 mg de compuesto en 1 ml de n-heptano:etanol [75:25] usando compuestos quirales auténticos y el racemato como referencia.

Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido 3S-(4-fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico: Se disolvió 2S-(4-fluorofenil)-piperazina (3,75 g, 20,83 mmol) en diclorometano y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (4,77 g, 21,87 mmol) en 10 ml de diclorometano y la reacción se dejó a 0ºC durante una hora. El disolvente se retiró al vacío para producir un sólido blanco cristalino (5,85 g).

Etapa 3: Éster terc-butílico del ácido 5-bromo-indazol-1-carboxílico: Se añadieron secuencialmente dicarbonato de di-terc-butilo (11,4 g, 52,21 mmol), trietilamina (6,27 g, 62,16 mmol) y 4-(N,N-dimetilaminopiridina (304 mg, 2,49 mmol) a una solución de 5-bromoindazol (9,8 g, 49,73 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 71,5 h y después se calentó a reflujo durante 16 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. La cromatografía (elución con éter dietílico/heptano) dio 13,98 g del compuesto del título. LC: Tiempo de retención, 3,93 min.

Etapa 4: Éster terc-butílico del ácido 5-(4-fluoro-3-formilfenil)-indazol-1-carboxílico: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 5-bromo-indazol-1-carboxílico (3,37 mmol), 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3]dioxolan-2-il)-benzaldehído (1,01 g, 4,04 mmol) y PdCl_{2}(dppf)\cdotDCM (27 mg, 0,03 mmol) en 16 ml de dioxano se desgasificó (evacuado al vacío y presurizado con argón, tres veces); se añadió carbonato de cesio en agua (2 M, 6,73 ml, 13,46 mmol) y la mezcla se desgasificó tres veces más como se ha descrito anteriormente. La mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 6 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice (elución con éter dietílico/heptano) dio 820 mg del compuesto del título.

Etapa 5: 5-{4-Fluoro-3-[2S-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-1H-indazol: Se disolvieron éster terc-butí-
lico del ácido 3S-(4-fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico (150 mg, 0,54 mmol) y éster terc-butílico del ácido 5-(4-fluoro-3-formilfenil)-indazol-1-carboxílico (210 mg, 0,62 mmol) en DCE (5 ml) y se añadió ácido acético glacial (32 mg, 0,54 mmol) seguido de tris-acetoxiborohidruro sódico (341 mg, 1,6 mmol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano y la mezcla se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto bruto. La cromatografía (elución con metanol/diclorometano) proporcionó 200 mg de producto. Éste se trató con 15 ml de TFA acuoso al 95% durante 1,5 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (3 x) dejando 70 mg de producto. LC/MS (realización larga): Tiempo de retención, 6,14 min; (M+H) = 405.

^{1}H RMN (400 MHz, metanol-D_{4}) \delta ppm: 2,57 (td, J=12,64, 2,64 Hz, 1 H) 3,09-3,36 (m, 5 H) 3,41 (d, J = 13,6 Hz, 1 H) 3,67 (dd, J=11,43, 3,08 Hz, 1H) 3,77 (d, J=13,6 Hz, 1 H) 7,10-7,21 (m, 3 H) 7,53-7,62 (m, 6 H) 7,94 (t, J=1,32 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H).

Ejemplo 3 N-[5-(1H-Benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(1-etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-4-fluoro-benzamida

15

Etapa 1: (1-Etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-[2-fluoro-5-(1-tritil-1H-benzotriazol-5-il)-bencil]-amina: Una mezcla de 2-fluoro-5-(1-tritil-1H-benzotriazol-5-il)-benzaldehído (368 mg, 0,76 mmol), (S)-(+)-1-etil-2-aminometilpirrolidina
(120 mg, 0,83 mmol) y tamices moleculares en 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió a -78ºC, se añadió borohidruro sódico (72 mg, 1,9 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto. La cromatografía (elución con metanol/diclorometano) dio 255 mg de producto.

Etapa 2: N-(1-Etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1-tritil-1H-benzotriazol-5-il)-bencil]-benzamida. Se añadió HATU (122 mg, 0,32 mmol) a una solución de (1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-[2-fluoro-5-(1-tritil-1H-benzotriazol-5-il)-bencil]-amina (127 mg, 0,21 mmol), ácido 4-fluorobenzoico (45 mg, 0,32 mmol) y diisopropiletilamina (82 mg, 0,64 mmol) en 1 ml de dimetilformamida y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto bruto. La cromatografía (elución con metanol/diclorometano) proporcionó 98 mg de producto. LC/MS: Tiempo de retención, 3,39 min; (M+H) = 718,57.

Etapa 3: N-[5-(1H-Benzotriazol-5-il)-2-fluoro-bencil]-N-(1-etil-pirrolidin-2S-ilmetil)-4-fluoro-benzamida: Se agitó N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-4-fluoro-N-[2-fluoro-5-(1-tritil-1H-benzotriazol-5-il)-bencil]-benzamida (143 mg, 0,2 mmol) en 4 ml de metanol y 2 ml de HCl 4 M en dioxano a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC. El material obtenido se trató con ácido clorhídrico para dar 100 mg del compuesto del título. LC/MS (realización larga): Tiempo de retención, 5,64 min; (M+H) = 476.

^{1}H RMN (400 MHz, metanol-D_{4}) \delta ppm: 1,29-1,46 (m, 3 H) 1,86-1,99 (m, 1 H) 2,04-2,19 (m, 2 H) 2,31 (ddd, J = 13,19, 7,03 Hz, 1 H) 3,08-3,28 (m, 2 H) 3,48 (s a, 1 H) 3,68-3,78 (m, 2 H) 3,85 (dd, J = 14,73, 5,49 Hz, 1 H) 4,02 (dd, J = 14,73, 5,49 Hz 1 H) 4,76-4,95 (m, 2 H) 7,18-7,32 (m, 3 H) 7,51-7,64 (m, 3 H) 7,71-7,79 (m, 2 H) 7,98 (d, J = 8,57 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H).

Ejemplo 4 6-{5-[2S-(4-Fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona

16

Etapa 1: 6-Bromo-3H-benzoxazol-2-ona: A una mezcla de 3H-benzooxazol-2-ona (20 g, 0,15 mol) en DCM (500 ml) se le añadió bromo (8,34 ml, 0,16 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 19,5 h, el precipitado naranja formado se retiró por filtración y se lavó con DCM hasta que el color naranja se retiró por lavado. El filtrado se concentró a aproximadamente 33% de su volumen original, se filtró y se lavó como antes. Los sólidos combinados pesaban 28,36 g. La ^{1}H RMN indicó que el producto era puro aunque contenía aprox. 8-9% de material de partida, lo que significa que el verdadero rendimiento del producto fue de 26,72 g, 84%.

Etapa 2: 6-Bromo-3-tritil-benzoxazol-2-ona: A una solución de 6-bromo-3H-benzoxazol-2-ona (15 g; aprox. 0,07 mol, que contenía 8-9% de 3H-benzooxazol-2-ona) y trietilamina (11,1 ml, 0,08 mol) en DCM (250 ml) se le añadió cloruro de tritilo (21,5 g, 0,08 mol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se lavó con agua destilada (3 x 250 ml) y salmuera (250 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un sólido de color blanquecino. El producto se disolvió en EtOAc a reflujo y después se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación constante durante varias horas. Los sólidos se recogieron (21,16 g) y el filtrado se concentró hasta que se produjo la precipitación, se recalentó (reflujo) durante varias horas y se dejó enfriar con agitación para promover una segunda cristalización (7,88 g). La RMN y la HPLC indicaron que el producto (29,04 g, 91%) estaba muy limpio.

Etapa 3: 6-(4,4,5,5-Tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona: Una mezcla de 6-bromo-3-tritil-benzoxazol-2-ona (2,5 g, 5,48 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,53 g, 6,03 mmol), acetato potásico (2,15 g, 21,91 mmol) y PdCl_{2}(dppf)\cdotDCM (447 mg, 0,55 mmol) en DMSO anhidro desgasificado se evacuó y después se represurizó con nitrógeno. Este proceso se repitió varias veces para minimizar la cantidad de oxígeno en la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 85ºC (temperatura del baño de aceite) en una atmósfera de nitrógeno durante 2,5 h. La reacción se diluyó con DCM (700 ml), se lavó dos veces con agua destilada (300 ml cada vez) y salmuera (300 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un jarabe pardo oscuro.

La reacción se repitió, el producto se combinó con el preparado anteriormente y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con Et_{2}O al 20% en heptano dando el producto deseado en forma de un polvo blanco (3,76 g, 68%). La espectroscopía ^{1}H RMN indicó que el producto estaba limpio además de algo de material restante relacionado con el pinacol. También se recuperó algo menos de material puro (0,5 g) y se almacenó para purificarlo en preparaciones posteriores.

Etapa 4: Éster terc-butílico del ácido 4-(4-bromofuran-2-ilmetil)-3S-(4-fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico: Se disolvieron éster terc-butílico del ácido 3S-(4-fluorofenil)-piperazina-1-carboxílico (1,0 g, 3,57 mmol) y 4-bromo-2-furaldehído (0,63 g, 3,6 mmol) en DCE (15 ml) y se añadió ácido acético glacial (0,23 ml, 3,55 mmol) seguido de tris-acetoxiborohidruro sódico (2,30 g, 10,85 mmol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió DCM (50 ml) y la mezcla se lavó con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró al vacío para dar un aceite que solidificó tras un periodo de reposo (1,6 g, rendimiento bruto cuantitativo). LC/MS: Tiempo de retención, 4,32 min; (M+H) = 439.

Etapa 5: Trifluoroacetato de 1-(4-bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofenil)-piperazina: Se recogió éster terc-butílico del ácido 3S-(4-fluorofenil)-piperazina-1-caboxílico (0,68 g, 1,55 mmol) en una mezcla de TFA ac. al 95% y DCM [70:30] y se agitó durante 30 min. El disolvente se retiró al vacío para producir una goma (0,90 g, rendimiento bruto cuantitativo). LCMS: Tiempo de retención, 2,33 min; (M+H) = 339,23.

Etapa 6: 1-(4-Bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofenil)-4-metilpiperazina: Una solución de di-trifluoroacetato de 1-(4-bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofenil)-piperazina (0,60 g, 1,06 mmol) en metanol (15 ml) se trató con formaldehído acuoso al 37% (2,5 ml, ;30 mmol) seguido de tris-acetoxiborohidruro sódico (1,25 g, 5,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual el disolvente se retiró al vacío para dar una goma. Se añadió agua (20 ml) y se ajustó a pH 11 con NaOH ac. La mezcla se extrajo con DCM (4 x 20 ml) y las capas de DCM combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente al vacío produjo un aceite marrón espeso (0,35 g, 94%). Este compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando DCM:MeOH:AcOH:agua (240:15:3:2) como eluyente. LC/MS: Tiempo de retención, 2,28 min;
(M+H) = 353.

Etapa 7: 6-{5-[2S-(4-Fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetil]-furan-3-il}-3-tritil-3H-benzoxazol-2-ona: Se disolvieron 1-(4-bromofuran-2-ilmetil)-2S-(4-fluorofenil)-4-metilpiperazina (0,164 g, 0,33 mmol) y 6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona (0,105 g, 0,30 mmol) en dioxano (8 ml) y se añadió Cs_{2}CO_{3} ac. 2 M (0,65 ml, 1,3 mmol). La mezcla se desgasificó y se introdujo nitrógeno (tres veces), momento en el que se añadió PdCl_{2}(dppf)\cdotDCM (0,027 g, 0,03 mmol). Después de una desgasificación adicional, la reacción se calentó a 100ºC durante 4 horas, momento en el que la reacción se completó según se controló por T.L.C. A la mezcla se le añadió DCM (20 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró a vacío. La cromatografía usando DCM:MeOH:AcOH:agua (240:15:3:2) como eluyente dio 0,11 g del producto (68%). LC/MS: Tiempo de retención, 3,13 min; (M+H) = 650.

Etapa 8: 6-{5-[2S-(4-Fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetil]-furan-3-il}-3H-benzoxazol-2-ona: Se recogió 6-{5-[2S-(4-fluorofenil)-4-metilpiperazina-1-ilmetil]-furan-3-il}-3-tritil-3H-benzoxazol-2-ona (0,33 g, 0,51 mmol) en TFA ac. al 90% (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y la coevaporación del TFA residual se realizó usando agua (3 x ;2 ml) para producir un sólido pardo. La cromatografía usando DCM:MeOH:AcOH:agua (180:20:3:2) como eluyente proporcionó 0,15 g del producto (73%). LC/MS (realización larga): Tiempo de retención, 4,39 min; (M+H) = 408.

^{1}H RMN (400 MHz, metanol-D_{4}) \delta ppm: 2,73 (td, J=12,58, 2,75 Hz, 1 H) 2,83 (s, 3 H) 3,04 (t, J=11,76 Hz, 1 H) 3,16-3,26 (m, 2 H) 3,33-3,42 (m, 2 H) 3,50 (dd, J=12,09, 1,98 Hz, 1 H) 3,65-3,71 (m, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 7,07 (d, J=8,13 Hz, 1 H) 7,20 (t, J=8,79 Hz, 2 H) 7,33 (dd, J=8,13, 1,54 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=1,54 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=8,46, 5,39 Hz, 2 H) 7,83 (d, J=0,88 Hz, 1H).

Ejemplo 5 Estudio de los efectos de una combinación de un antagonista de los receptores GABA y un inhibidor de los receptores 5HT2A para mejorar la calidad del sueño.

Para este estudio, se usan cuatro grupos de ratas Sprague-Dawley macho, comprendiendo cada grupo 5 a 9 ratas.

El grupo A recibe 0,3 mg/kg i.p. del Ejemplo 4 (por vía intraperitoneal).

El grupo B recibe 3 mg/kg p.o. de zolpidem (por vía oral, hemitartarato).

El grupo C recibe la combinación -0.3 mg/kg i.p. del Ejemplo 4 y 3 mg/kg p.o. de hemitartarato de zolpidem, los dos compuestos se administran por vía oral a intervalos de 5 minutos.

Finalmente, el grupo D recibe 10 mg/kg p.o. de zolpidem (por vía oral, hemitartarato). Los datos se registran el día 0 (fecha de referencia) cuando los animales reciben únicamente un vehículo (agua destilada y metilcelulosa) y el día 1 cuando los animales reciben el principio activo. Los datos se registran durante 6 horas cada día, los principios activos se administran 15 minutos después del comienzo del registro.

Los efectos sinérgicos de la combinación se miden por la disminución del tiempo de vigilia (tiempo total de vigilia durante las 6 horas de registro), aumento en la duración de la fase sin movimientos rápidos de los ojos (NREM) (duración total del sueño NREM durante las 6 horas de registro), y disminución general en la cantidad de periodos de sueño NREM. Por lo tanto, la combinación de la invención mejora la calidad del sueño en un paciente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Preparación de una cápsula que contiene el Ejemplo 4 y zolpidem

Se prepara una cápsula que contiene, en forma de un comprimido de tamaño pequeño, 1,18 mg del Ejemplo 4 como potenciador del sueño y 6,22 mg de hemitartarato de zolpidem como agente hipnótico de actuación corta. El comprimido contiene los ingredientes que se muestran a continuación en la Tabla I.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA I

17

\vskip1.000000\baselineskip

Primero, se prepara la mezcla del Ejemplo 4, la lactosa monohidratada, el almidón gelatinizado, la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio. Después, la mezcla se pone en un mezclador bicónico durante treinta minutos. Después, la mezcla homogénea se comprime, usando una máquina de compresión rotatoria normal, en forma de comprimidos de 50 mg.

\newpage

Se prepara el comprimido de hemitartarato de zolpidem usando los ingredientes que se muestran a continuación en la Tabla II.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA II

18

\vskip1.000000\baselineskip

Se mezclan juntos el hemitartarato de zolpidem, la lactosa, la celulosa microcristalina, la hidroxipropilmetilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica, y después se granulan con agua. Después, el granulado se seca y se calibra. Después, el granulado se mezcla con el estearato de magnesio y se comprime a una masa de 60 mg por comprimido, usando una máquina de compresión rotatoria.

Después, los comprimidos con una dosis de 1 mg del Ejemplo 4 y 6,42 mg de hemitartarato de zolpidem se introducen en una cápsula de gelatina dura.

Los perfiles de disolución de las cápsulas pueden medirse usando un dispositivo II de la Farmacopea de Estados Unidos, con dos medios de disolución:

-: 900 ml de ácido clorhídrico 0,01 M y

-: 900 ml de tampón fosfato potásico 0,05 M a pH 6,8, mantenido a 37 +/- 0,5ºC, con agitación (t.p. 50 min.)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Preparación de una cápsula que contiene un comprimido del Ejemplo 4 de liberación inmediata y un comprimido de zolpidem de liberación retardada

Los comprimidos del Ejemplo 4 de liberación inmediata se preparan de acuerdo con el proceso que se ha descrito en el Ejemplo 6 anterior.

El comprimido de hemitartarato de zolpidem de liberación retardada se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 6 anterior para obtener un comprimido que tenga la composición indicada en la Tabla III mostrada a continuación.

TABLA III

19

\vskip1.000000\baselineskip

Se usan los mismos métodos de granulación húmeda y compresión, tales como los descritos para el hemitartarato de zolpidem en el Ejemplo 6 anterior. Las cápsulas se preparan de manera que contengan uno o más de los comprimidos de liberación retardada de 50 mg que contienen 5 mg de base de zolpidem (correspondiente a 6,22 mg de hemitartarato de zolpidem) y uno más de los comprimidos de liberación inmediata de 50 mg que contienen 1 mg del Ejemplo 4.

Los perfiles de disolución in vitro de las cápsulas preparadas de esta manera pueden establecerse usando el método descrito en el Ejemplo 6 anterior.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 Preparación de una cápsula que comprende una mezcla de gránulos del Ejemplo 4 de liberación inmediata y de gránulos de zolpidem de liberación inmediata

Se prepara una suspensión de 50 g del Ejemplo 4 y de 100 g de povidona (Pladone K29/32, BASF) en 670 g de etanol. Después, se pulverizan 750 g de esa suspensión sobre 1060 g de microgránulos de tamaño de malla 16-18, usando un secador de lecho fluidizado. Después, se prepara una suspensión de 62,2 g de tartrato de zolpidem (correspondiente a 50 g de base de zolpidem) y 100 g de povidona (Pladone K29/32, BASF) en 670 g de etanol. Después, se pulverizan 750 g de esa suspensión sobre 1060 g de microgránulos de tamaño de malla 16-18, usando un secador de lecho fluidizado. Se prepara una mezcla de los dos gránulos, con una relación de 1 parte en peso del Ejemplo 4 por 5 partes de tartrato de zolpidem. Esta mezcla se pone en una cápsula de gelatina dura que tiene una cantidad total de 1 mg del Ejemplo 4 y 5 mg de zolpidem en forma de base (correspondiente a 6,22 mg de tartrato de zolpidem). La cantidad de cada uno de los gránulos puede modificarse con el fin de ajustar la dosis.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 Preparación de una cápsula que comprende una mezcla de gránulos del Ejemplo 4 de liberación inmediata y de gránulos de zolpidem de liberación retardada

Los gránulos del Ejemplo 4 de liberación inmediata se preparan de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 8 anterior. De igual forma, se preparan gránulos de hemitartarato de zolpidem tal como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 6.

Se prepara una solución que comprende 25 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TM RL 100, Rohm Pharma), 143 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TM RS 100, Rohm Pharma) y 18,7 g de citrato de etilo (Eudrafex TM, Rohm Pharma) en una mezcla 60:40 (p/p) de 1180 g de isopropanol/acetona. Los gránulos de hemitartarato de zolpidem se recubren con esta mezcla de polímeros, por pulverización en un secador de lecho fluidizado, y la cantidad final de recubrimiento representa 20% en peso de la masa de gránulos no recubierta. Después de la saturación de los gránulos a 35ºC durante 24 horas, se prepara una mezcla de gránulos de hemitartarato de zolpidem recubiertos y gránulos del Ejemplo 4, en la proporción de 1:2 (Ejemplo 4/zolpidem), y esta mezcla se pone en cápsulas de gelatina con el fin de dar una cantidad por cápsula correspondiente a 5 mg del Ejemplo 4 y 10 mg de base de zolpidem.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 Preparación de un comprimido que comprende gránulos del Ejemplo 4 de liberación inmediata y gránulos de zolpidem de liberación inmediata

Se preparan gránulos del Ejemplo 4 y de hemitartarato de zolpidem de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 8 anterior.

Se prepara una mezcla en peso de los dos gránulos en una relación de 1 parte del Ejemplo 4 por 2 partes de hemitartarato de zolpidem, y se añade 0,1% de estearato de magnesio. Después, la mezcla se pone en un mezclador bicónico durante 30 minutos.

Después, la mezcla homogénea se comprime usando una máquina de compresión rotatoria convencional, con el fin de dar un comprimido que tenga 5 mg del Ejemplo 4 y 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondientes a 10 g de zolpidem en forma de base). Los perfiles de disolución in vitro de las cápsulas preparadas de esta manera pueden establecerse usando el método descrito en el Ejemplo 6 anterior.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 Preparación de un comprimido que comprende gránulos del Ejemplo 4 de liberación inmediata y gránulos de zolpidem de liberación retardada

Los gránulos del Ejemplo 4 de liberación inmediata se preparan de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 8 y los gránulos de hemitartarato de zolpidem de liberación retardada se preparan de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 9.

Se prepara una mezcla de dos gránulos en una relación de 2 partes del Ejemplo 4 y 6 partes de hemitartarato de zolpidem, y se añade 0,2% de estearilfumarato de magnesio. Después, la mezcla se transfiere a un mezclador bicónico durante 30 minutos. Después, la mezcla homogénea se comprime usando una máquina de compresión rotatoria convencional, con el fin de dar una cantidad total de 4 mg del Ejemplo 4 y 14,93 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondientes a 12 g de base de zolpidem). Los perfiles de disolución in vitro de las cápsulas preparadas de esta manera pueden establecerse usando el método descrito en el Ejemplo 6 anterior.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 Preparación de un comprimido entérico de liberación retardada que comprende gránulos del Ejemplo 4 de liberación inmediata y gránulos de zolpidem de liberación inmediata

Se preparan comprimidos que comprenden el Ejemplo 4 y hemitartarato de zolpidem de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 10. Después, los comprimidos se recubren de acuerdo con los procesos conocidos por el especialista en la técnica y que se describen a continuación en este documento.

Se prepara una solución de 46 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TM RL100, Rohm Pharma), 295 g de copolímero de metacrilato (Eudragit TM RS100, Rohm Pharma) y 40 g de citrato de etilo (Eudrafex TM, Rohm Pharma) en 2280 g de una mezcla 65:35 (p/p) de isopropanol/acetona.

Los comprimidos que comprenden 3,2 mg del Ejemplo 4 y 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem se recubren con una mezcla polimérica, por pulverización en un recipiente de recubrimiento, y la cantidad final del recubrimiento representa 5 a 10% en peso de la masa del gránulo sin recubrir.

Ejemplo 13 Preparación de un comprimido bicapa que comprende una capa del Ejemplo 4 de liberación inmediata y una capa de zolpidem de liberación inmediata

Se preparan gránulos A por mezclado seco y gránulos B por secado húmedo de acuerdo con el Ejemplo 6 usando las composiciones que se indican en la Tabla IV que se muestra a continuación.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA IV

20

\vskip1.000000\baselineskip

Después, las mezclas se comprimen en un comprimido bicapa usando una máquina de compresión alternativa, donde la primera capa de liberación inmediata tiene una masa de 200 mg de gránulo A que comprende 5 mg del Ejemplo 4 y la segunda capa de liberación inmediata tiene una masa de 200 mg de gránulo B que comprende 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondientes a 10 mg de base de zolpidem).

Ejemplo 14 Preparación de un comprimido bicapa que comprende una capa del Ejemplo 4 de liberación inmediata y una capa de zolpidem de liberación retardada

Los gránulos C se preparan por mezclado seco y los gránulos D por mezclado húmedo e acuerdo con el Ejemplo 6 usando las composiciones que se indican en la Tabla V que se muestra a continuación.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA V

22

\vskip1.000000\baselineskip

Después, las mezclas se comprimen en un comprimido bicapa usando una máquina de compresión alternativa, donde la primera capa de liberación inmediata tiene una masa de 150 mg del gránulo C que comprende 3,75 mg del Ejemplo 4 y la segunda capa de liberación retardada tiene una masa de 200 mg del gránulo D que comprende 15,50 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondientes a 12,45 mg de base de zolpidem).

Los perfiles de disolución in vitro de las cápsulas preparadas de esta manera pueden establecerse usando el método descrito en el Ejemplo 5 anterior.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15 Preparación de un comprimido de tres capas que comprende el Ejemplo 4 de liberación inmediata, una capa inactiva y una tercera capa de zolpidem de liberación retardada

Los gránulos E y F se preparan por mezclado seco y los gránulos G por mezclado húmedo de acuerdo con el Ejemplo 6 y usando las composiciones que se indican en la Tabla VI que se muestra a continuación.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA VI

24

Las mezclas se comprimen, de acuerdo con el Ejemplo 13, en un comprimido de tres capas, una capa externa con una masa de 125 mg del gránulo E que comprende 2,5 mg del Ejemplo 4, una capa intermedia de 125 mg del gránulo F y una tercera capa con una masa externa de 300 mg del gránulo G que comprende 15 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondientes a 12,06 mg de base de zolpidem).

Ejemplo 16 Preparación de un comprimido recubierto que comprende un núcleo interno de zolpidem y un recubrimiento externo del Ejemplo 4

Se preparan gránulos de acuerdo con el Ejemplo 6, basándose en la composición que se indica en la tabla VII que se muestra a continuación.

TABLA VII

25

El gránulo que forma el núcleo interno se comprime, usando una máquina de compresión alternativa, en pequeños comprimidos, antes de realizar la operación de recubrimiento seco con la segunda capa. Esta operación produce 80 mg de comprimidos de liberación retardada, que contienen 12,44 mg de hemitartarato de zolpidem (correspondientes a 10 mg de base de zolpidem).

El gránulo que forma la capa de recubrimiento externo se comprime, usando una máquina de compresión alternativa que admite pequeños comprimidos de núcleo interno. La capa externa tiene una masa de 301 mg y contiene 5 mg del Ejemplo 4.

De acuerdo con otro de sus aspectos, el objeto de la invención es usar al menos un agente hipnótico de actuación prolongada y/o un potenciador del sueño junto con al menos un agente hipnótico de actuación corta, para la preparación de un medicamento dirigido a prevenir y/o a tratar los trastornos del sueño.

Claims

1. Una combinación que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, donde dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

26

donde:

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)_{2}, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)_{2}-NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CR o N; D es CH_{2} o CO;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o

los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclo, cicloalquilo C_{3-8}, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_{n}H_{x}F_{y} o OC_{n}H_{x}F_{y} donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1, -NO_{2}, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}), -N(alquilo C_{1-4})_{2}, -CN, -C(O)R_{5}, -NHC(O)(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}Cl, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), halógeno e hidroxi; donde

\vskip1.000000\baselineskip

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata o retardada, y el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata.

\newpage

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta es un modulador de receptores GABA-A, benzodiazepina, un derivado de melatonina o un agonista de receptores de melatonina.

4. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta se selecciona entre el grupo que consiste en zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indiplón o un derivado o una mezcla en cualquier combinación de los mismos.

5. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta es zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está en combinación con un compuesto de fórmula (I).

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, en la que dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

27

donde:

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)_{2}, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)_{2}-NR;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o

\newpage

heterociclo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; junto con uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata o retardada, y el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta es un modulador de receptores GABA-A, benzodiazepina, un derivado de melatonina o un agonista de receptores de melatonina.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta se selecciona entre el grupo que consiste en zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indiplón o un derivado o una mezcla en cualquier combinación de los mismos.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta es zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está en combinación con un compuesto de fórmula (I).

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta y el compuesto de fórmula (I) se liberan inmediatamente.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta tiene una liberación retardada y el compuesto de fórmula (I) se libera inmediatamente.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación corta y uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el compuesto de fórmula (I).

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación retardada que contienen el agente hipnótico de actuación corta y uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el compuesto de fórmula (I).

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende una mezcla de gránulos de liberación inmediata con el agente hipnótico de actuación corta y gránulos de liberación inmediata con el compuesto de fórmula (I).

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende una mezcla de gránulos de liberación retardada con el agente hipnótico de actuación corta y gránulos de liberación inmediata con el compuesto de fórmula (I).

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido que contiene gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta y el compuesto de fórmula (I).

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido que contiene gránulos de liberación retardada del agente hipnótico de actuación corta y gránulos de liberación inmediata del compuesto de fórmula (I).

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada que comprende gránulos de liberación inmediata del compuesto de fórmula (I) y gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido multicapa que comprende:

(a): una o más capas de liberación inmediata, conteniendo cada una de ellas una dosis del compuesto de fórmula (I) y opcionalmente una dosis de agente hipnótico de actuación corta,

(b): una o más capas de liberación retardada, conteniendo cada una de ellas una dosis de agente hipnótico de actuación corta y opcionalmente compuesto de fórmula (I), y

(c): una capa inactiva.

\vskip1.000000\baselineskip

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido recubierto seco, que comprende un núcleo interno de liberación retardada que contiene un compuesto de fórmula (I) y donde la capa de recubrimiento de liberación inmediata contiene el agente hipnótico de actuación corta.

\newpage

22. Uso de una combinación que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, para preparar un medicamento deseado para tratar un trastorno del sueño, en el que dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

28

donde:

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)_{2}, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)_{2}-NR;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

R_{3} y R_{4} son hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o ,

uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; arilo es un anillo mono- o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros; y heterociclo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.

\vskip1.000000\baselineskip

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio primario.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio de mantenimiento del sueño.

26. El uso como se expone en la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio relacionado con otro trastorno mental.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio inducido por sustancias.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio por apnea del sueño obstructiva.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el agente hipnótico de actuación corta se selecciona entre el grupo que consiste en zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indiplón o un derivado o una mezcla en cualquier combinación de los mismos.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la combinación es un compuesto de fórmula (I) y zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.