CN102018681A - 一种美乐托宁缓释剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及美乐托宁缓释剂及其制备方法，该缓释剂为片剂，该每1000片缓释剂包含：美乐托宁2~8g；缓释阻滞剂17.5~25g，填充剂65~150g，粘合剂12~70g，润滑剂5~6g；所述的缓释阻滞剂选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的任意一种或一种以上。本发明提供的美乐托宁缓释剂能口服施用于原发性失眠患者，起效缓慢，作用持久，其制备方法工艺简单，质量可控，稳定性良好。

Description

一种美乐托宁缓释剂、其制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种美乐托宁的剂型，具体地，涉及一种美乐托宁缓释剂、其制备方法及其应用。

背景技术

N-乙酰基-5-甲氧基色胺，即美乐托宁(melatonin I )，又名松果腺素、褪黑激素、脑白金。其化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺。是由食物中的色氨酸经大脑中松果腺(pineal gland)转化合成的一种调节生物体内环境(内分泌系统、免疫系统及能量系统等)动态平衡的活性物质。1958年,由Lerner等从动物的松果体中提取。2007年5月欧洲EMEA批准以色列的Neurim Pharmaceuticals公司用于治疗原发性失眠药物退黑激素缓释片上市销售。

通过褪黑激素的释放，松果体维持生物钟控制躯体功能的自然规律。褪黑激素的这种性质，使得其改变生物规律并可能使生物规律正常化并且调整其它关键过程和生物分子的定时，所述关键过程和生物分子反过来发挥众多外周作用。所以，褪黑激素的催眠作用具有超越常规的安眠药的优势，因为褪黑激素本身并不是安眠药，而是诱导一种自然的睡眠状态，故而没有常规安眠药和处方助眠剂的不良副作用。

由于褪黑激素的水溶性差，经研究证明，褪黑激素很难适合颊面或舌下施用。而其他施用途径，包括鼻和口腔喷雾，则因为固有依从性问题可能导致褪黑激素的无规律及差的生物利用度，喷雾施用方式不是很令人期望的。

因此，在医疗和制药领域需要提供一种口服剂型，其可以起效缓慢、作用持久，且生物利用度高。

发明内容

本发明的目的是提供了一种美乐托宁缓释剂，该缓释剂为片剂，可以使得药物的有效成份缓慢释放，且起效比较持久的口服施用药物。

为了达到上述目的，本发明提供了一种美乐托宁缓释剂，该缓释剂为片剂，通过湿法制粒压片制得，该每1000片缓释剂包含：美乐托宁2~8g；缓释阻滞剂17.5 ~25g，填充剂65~150g，粘合剂12~70g，润滑剂5~6g。

其中，缓释阻滞剂是能延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，以达到延长药物作用的辅料，其使得药物有效成份释放速度比较缓慢，起效比较持久。所述的缓释阻滞剂选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的任意一种或一种以上。

其中，填充剂是指加入物料中改善性能或降低成本的物质；所述的填充剂选择磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的任意一种或一种以上。

其中，粘合剂是指具有粘性的物质，借助其粘性能将两种分离的材料连接在一起，所述的粘合剂选择聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、乙醇溶液及聚乙二醇中的任意一种或一种以上。

其中，润滑剂是指以润滑、降低物料粘度、改善物料流动性和加工性能的物质，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的任意一种或一种以上。

上述的美乐托宁缓释剂，其中，所述的美乐托宁是采用丙酮溶剂精制处理过。

本发明还提供了一种美乐托宁缓释剂的制备方法，该方法包含以下具体步骤：

步骤1，将美乐托宁与润滑剂先初步混合均匀后，与缓释阻滞剂、填充剂共置于湿法制粒机中，开启底桨，低速搅拌混合10分钟，充分混匀；加入粘合剂制，湿法造粒机底桨低速搅拌90秒，停机出料；然后通过24目筛网摇摆制粒，50-60℃鼓风干燥，颗粒水分控制在1.0-3.0%；干颗粒以24目筛整粒，加入颗粒总量1%的润滑剂混合均匀，测定含量，计算出片重；

步骤2，将上述颗粒用浅凹冲模压片，压片过程中监测片剂的硬度，片剂硬度控制在4.5-7.0Kg。

本发明提供的美乐托宁缓释剂通过口服施用于需要所述治疗的患者。

本发明提供的美乐托宁缓释剂通过湿法颗粒压片制备，该片剂通过口服施用于患者，能长期缓慢起效，且该制备片剂的方法工艺简单，质量可控，稳定性良好。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。

本发明的实施例用到的美乐托宁是采用如下方法制备的：

5-甲氧基色胺（VI）与醋酸酐进行乙酰化反应，得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺，即美乐托宁粗品，然后经丙酮溶剂精制，得到美乐托宁。

实施例1

(1) 颗粒制备：

组分 每1000片用量

美乐托宁 2g

Eudragit RS PO 17.5g

乳糖 92g

磷酸氢钙 58g

微粉硅胶 5.25g

75%乙醇 12.5g

硬脂酸镁 适量（颗粒量的1%）

处方中各组份分别过100目筛；

将美乐托宁与微粉硅胶先初步混合均匀后，与尤特奇的丙烯酸树脂（Eudragit RS PO）、乳糖、磷酸氢钙共置于湿法制粒机中，开启底桨，低速搅拌混合10分钟，充分混匀；加入75%乙醇12.5g为粘合剂制软材（湿法造粒机底桨低速搅拌90秒，停机出料）；24目筛网摇摆制粒，50-60℃鼓风干燥，颗粒水分控制在1.0-3.0%；干颗粒以24目筛整粒，加入颗粒总量1%的硬脂酸镁混合均匀，测定含量，计算出片重；

(2) 压片：

将上述颗粒用Ø8mm浅凹冲模压片，压片过程中监测片剂的硬度，片剂硬度控制在4.5-7.0Kg。

实施例2

(1) 颗粒制备：

组分 每1000片用量

美乐托宁 3g

羟丙甲纤维素（HPMC） 20g

硬脂酸 20g

淀粉 60g

糊精 65g

微粉硅胶 5g

75%乙醇 10g

硬脂酸镁 适量（颗粒量的1%）

处方中各组份分别过100目筛；

将美乐托宁与微粉硅胶先初步混合均匀后，与羟丙甲纤维素（HPMC）、硬脂酸、糊精共置于湿法制粒机中，开启底桨，低速搅拌混合10分钟，充分混匀；加入75%乙醇、淀粉为粘合剂制软材（湿法造粒机底桨低速搅拌90秒，停机出料）；24目筛网摇摆制粒，50-60℃鼓风干燥，颗粒水分控制在1.0-3.0%；干颗粒以24目筛整粒，加入颗粒总量1%的硬脂酸镁混合均匀，测定含量，计算出片重；

(2) 压片：

将上述颗粒用Ø8mm浅凹冲模压片，压片过程中监测片剂的硬度，片剂硬度控制在4.5-7.0Kg。

实施例3

(1) 颗粒制备：

组分 每1000片用量

美乐托宁 5g

Eudragit RS PO 18g

微晶纤维素 75g

糊精 20g

甘露醇 50g

微粉硅胶 5g

15%聚维酮K30乙醇溶液 12g

硬脂酸镁 适量（颗粒量的1%）

处方中各组份分别过100目筛；

将美乐托宁与微粉硅胶先初步混合均匀后，与羟丙甲纤维素（HPMC）、微晶纤维素、糊精及甘露醇共置于湿法制粒机中，开启底桨，低速搅拌混合10分钟，充分混匀；加入15%聚维酮K30乙醇溶液为粘合剂制软材（湿法造粒机底桨低速搅拌90秒，停机出料）；24目筛网摇摆制粒，50-60℃鼓风干燥，颗粒水分控制在1.0-3.0%；干颗粒以24目筛整粒，加入颗粒总量1%的硬脂酸镁混合均匀，测定含量，计算出片重；

(2) 压片：

将上述颗粒用Ø8mm浅凹冲模压片，压片过程中监测片剂的硬度，片剂硬度控制在4.5-7.0Kg。

实施例4

(1) 颗粒制备：

组分 每1000片用量

美乐托宁 8g

海藻酸钠 25g

乳糖 20g

微晶纤维素 65g

磷酸氢钙 55g

微粉硅胶 5g

20%聚维酮K30乙醇溶液 12g

硬脂酸镁 适量（颗粒量的1%）

处方中各组份分别过100目筛；

将美乐托宁与微粉硅胶先初步混合均匀后，与海藻酸钠、乳糖、微晶纤维素及磷酸氢钙共置于湿法制粒机中，开启底桨，低速搅拌混合10分钟，充分混匀；加入15%聚维酮K30乙醇溶液为粘合剂制软材（湿法造粒机底桨低速搅拌90秒，停机出料）；24目筛网摇摆制粒，50-60℃鼓风干燥，颗粒水分控制在1.0-3.0%；干颗粒以24目筛整粒，加入颗粒总量1%的硬脂酸镁混合均匀，测定含量，计算出片重；

(2) 压片：

将上述颗粒用Ø8mm浅凹冲模压片，压片过程中监测片剂的硬度，片剂硬度控制在4.5-7.0Kg。

质量标准

本发明的美乐托宁缓释剂为白色片剂，采用紫外光谱和液相法对本缓释剂进行了鉴别，建立了含量均匀度、释放度、有关物质和含量等检查项，并制订了本缓释剂的质量标准。规定含美乐托宁（C13H16N2O2）应为标示量的90.0～110.0%；有关物质各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的峰面积(1.0%)，各单个杂质不得大于对照溶液的峰面积的一半(0.5%)；含量均匀度应符合规定；本缓释剂每片在0.5小时、2小时与5小时的释放量应分别为标示量的20%-40%、50%-70%与75%以上。

稳定性研究

本缓释剂在各影响因素下10天与0时相比，在高温及光照条件下颜色加深，有关物质增加明显（仍在合格范围内），在高湿条件下，较明显地产生降解产物（仍在合格范围内）。提示本缓释剂需密闭、避光保存。各条件下释放度、含量无明显变化。

本缓释剂加速试验6个月，各批样品的有关物质均有所增加，均仍在合格范围内。其余指标无明显变化。

长期试验6个月各批次的各项质量指标与0天比较无明显变化。

上述初步稳定性试验的结果提示，本缓释剂需密闭、避光保存，在室温条件下稳定性较好，有效期可暂定为两年。长期留样考察仍在进行中。

直接接触药品的包装材料或容器

本缓释剂采用铝塑泡罩包装，每板6粒，外加药用塑料复合膜。采用上述包装的样品进行稳定性试验，包括加速试验（40℃×75%RH）6个月和室温留样考察6个月，结果表明：本缓释剂各项指标均符合规定，由此证明，该包装材料能保证产品质量，室温长期留样考察仍在进行中。

本发明制得的美乐托宁缓释剂为片剂，可用于口服，且本缓释剂的制备工艺合理可行、质量可控、稳定性良好。

尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (4)

1.一种美乐托宁缓释剂，该缓释剂为片剂，其特征在于，该每1000片缓释剂包含：美乐托宁2~8g；缓释阻滞剂17.5 ~25g，填充剂65~150g，粘合剂12~70g，润滑剂5~6g；

所述的缓释阻滞剂选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的任意一种或一种以上；

所述的填充剂选自磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的任意一种或一种以上；

所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、乙醇溶液及聚乙二醇中的任意一种或一种以上；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的任意一种或一种以上。

2.如权利要求1所述的美乐托宁缓释剂，其特征在于，所述的美乐托宁是采用丙酮溶剂精制处理过。

3.如权利要求1所述的美乐托宁缓释剂的制备方法，其特征在于，该方法包含以下具体步骤：

步骤1，将美乐托宁与润滑剂先初步混合均匀后，与缓释阻滞剂、填充剂共置于湿法制粒机中，开启底桨，低速搅拌混合10分钟，充分混匀；加入粘合剂制，湿法造粒机底桨低速搅拌90秒，停机出料；然后通过24目筛网摇摆制粒，50-60℃鼓风干燥，颗粒水分控制在1.0-3.0%；干颗粒以24目筛整粒，加入颗粒总量1%的润滑剂混合均匀，测定含量，计算出片重；

步骤2，将上述颗粒用浅凹冲模压片，压片过程中监测片剂的硬度，片剂硬度控制在4.5-7.0Kg。

4.如权利要求1所述的美乐托宁缓释剂在制备口服施用于原发性失眠患者的药物的应用。