CN104546777A

CN104546777A - 美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法

Info

Publication number: CN104546777A
Application number: CN201410785347.1A
Authority: CN
Inventors: 左灵静; 陶安进; 马亚平; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2015-04-29

Abstract

本发明涉及药物制备领域，特别涉及美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法。该制备方法中取美乐托宁与抗粘剂混合后过筛，获得原料药预混物；分别取填充剂、所述原料药预混物、缓释材料混合后，加入润湿剂进行湿法制粒，再与润滑剂混合，获得所述美乐托宁缓释组合物。该方法显著提高了美乐托宁缓释片中主药含量均匀度。

Description

美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备领域，特别涉及美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法。

背景技术

美乐托宁(melatonin)又称褪黑素，是脊椎动物松果体分泌的主要激素，其生物合成和分泌具有明显的昼夜节律，白天分泌减少，夜晚分泌增多。有文献称之为“黑夜的化学表达”。美乐托宁通过美乐托宁受体介导，对多种内分泌活动、神经活动和行为功能具有调节作用，能够调节光周期动物的昼夜节律(circadian rhythm)和季节性繁殖功能(seasonal reproduction)。另外，美乐托宁还具有抗肿瘤、抗衰老、免疫调节和清除自由基等广泛的生理作用。美乐托宁作为新型的医药产品有着广泛的研究价值和深远的现实意义。它在抗癌和抗AIDS方面的作用已引起人们的广泛兴趣。

国外对其临床应用进行了大量的研究，同时它的制备方法亦不断改进。该产品现在已在国外商品化，但国内对美乐托宁的研究报导很少，其制备尚处于试制阶段。随着我国现代化水平和人民健康水平的不断提高，研制开发医药新产品占据越来越重要的位置。

但是目前美乐托宁缓释片的制剂每片含药量较小，且美乐托宁原料药粘附性较强，在工艺过程中容易存在中间体或缓释片含量不均匀的情况，这种情况有可能导致美乐托宁缓释片疗效不稳定。

因此提供一种含量均匀度较高的美乐托宁缓释组合物的制备方法具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法。该制备方法中，预混过程中加入抗粘剂，按一定顺序加入各原辅料进行混合；在制备颗粒过程中，将润湿剂以雾化形式加入、使用40目筛进行干整粒这些措施，提高了美乐托宁缓释片中主要含量均匀度。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种美乐托宁缓释组合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：取美乐托宁与抗粘剂混合后过筛，获得原料药预混物；

步骤2：分别取填充剂、所述原料药预混物、缓释材料混合后，加入润湿剂进行湿法制粒，再与润滑剂混合，获得所述美乐托宁缓释组合物。

在本发明的一些实施例中，本发明提供了一种美乐托宁缓释组合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤2：分别取填充剂、所述原料药预混物、缓释材料混合后，加入润湿剂进行湿法制粒，经干燥、整粒后再与润滑剂混合，获得所述美乐托宁缓释组合物。

抗粘剂，一般情况下用于压片的助流剂、润滑剂、填充剂，或者包衣溶液的抗粘剂。在本发明中，这些特殊物料的作用是防止原料药之间相互粘结，增加原料药的流动性，从而有利于原料药的制剂加工，因而称为压片预混物的抗粘剂。

本发明提供的制备方法从原辅料预混、颗粒制备两方面入手，提高美乐托宁缓释片中主药的含量均匀度。一方面在原辅料预混过程中，先将美乐托宁和抗粘剂混合后过筛，得到原料药预混物；所得原料药预混物与美乐托宁原料药相比，具有较好的流动性、并且显著改善了美乐托宁原料药容易粘附在金属内壁的现象，对于提高主药在缓释片中的含量均匀度具有重大意义。

在本发明的一些实施例中，所述润湿剂以雾化形式加入。该技术可以增加所制备湿颗粒润湿的均匀性，防止部分物料偏湿，部分物料偏干的现象，有利于湿颗粒润湿的均匀性，以及高剪切制粒时药物在湿颗粒中的均匀分布。将润湿剂以雾化形式喷入湿法制粒机内，制备的湿颗粒大小均一、干湿度适中，有利于提高美乐托宁原料药在缓释片中的含量均匀度。

在本发明的另一些实施例中，所述湿法制粒之后、所述再与润滑剂混合之前，还包括整粒的步骤。

在本发明的另一些实施例中，所述整粒为过40目筛整粒。使用40目筛进行干整粒，有利于总混时形成含量均匀性较高的总混物。

通过本发明的制备方法，可以提高美乐托宁在缓释片中的含量均匀度。加入抗粘剂是防止美乐托宁原料药粘附到金属壁上，以及防止美乐托宁原料药结块，而造成主药含量降低。润湿剂以雾化形式加入，是防止在湿法制粒过程中，物料润湿不均匀而造成湿颗粒结团，从而预防湿颗粒含量不均匀。使用40目筛进行整粒，是使制备的干颗粒粒径分布更加均匀，从而提高终混物中主药的含量均匀度。

在本发明的一些实施例中，所述抗粘剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、高岭土、磷酸氢钙、硬脂酸镁中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的另一些实施例中，所述抗粘剂为二氧化硅。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述抗粘剂的质量比为2:(0.5～1.2)。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述抗粘剂的质量比为2:1.2或2:0.5。

在本发明的一些实施例中，所述填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、糊精、甘露醇、部分预胶化淀粉中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的另一些实施例中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和/或磷酸氢钙。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述填充剂的质量比为：2:(80～100)。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述填充剂的质量比为：2:80或2:100。

在本发明的一些实施例中，所述缓释材料包括HPMC、HPC、卡波姆、山嵛酸甘油酯、海藻酸钠、瓜尔豆胶、黄原胶、Eudragit RS PO、Eudragit RLPO中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的另一些实施例中，所述缓释材料为HPMC K4M、HPMC K15M或Eudragit RL PO。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁和所述缓释材料的质量比为2：(20～30)。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁和所述缓释材料的质量比为2:20或2:30。

在本发明的一些实施例中，所述润湿剂包括纯化水、乙醇、任一体积比例的水-乙醇混合物、PVP的水溶液或乙醇溶液、HPMC(5cp)的水溶液或乙醇溶液、淀粉浆、糖浆中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的另一些实施例中，所述润湿剂为纯化水。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁和所述润湿剂的质量比为2：(6～10)。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁和所述润湿剂的质量比为2:8或2:9。

在本发明的一些实施例中，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的另一些实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述润滑剂的质量比为2:(1.1～1.2)。

在本发明的另一些实施例中，所述美乐托宁与所述润滑剂的质量比为2:1.1或2:1.2。

本发明还提供了一种美乐托宁缓释片的制备方法，取由如上述的制备方法制得的美乐托宁缓释组合物，压片，获得美乐托宁缓释片。对总混物进行压片，得到的美乐托宁缓释片，其片重差异较小、含量均匀度合格，适合于工业化生产。

本发明提供一种提高美乐托宁缓释组合物及缓释片中主药含量均匀度的制备方法，该制备方法从原辅料预混、颗粒制备两方面入手，提高美乐托宁缓释片中主药的含量均匀度。一方面在原辅料预混过程中，先将美乐托宁和抗粘剂混合后过筛，得到原料药预混物；所得原料药预混物与美乐托宁原料药相比，具有较好的流动性、并且显著改善了美乐托宁原料药容易粘附在金属内壁的现象、原料药自身结团的现象，对于提高主药在缓释片中的含量均匀度具有重大意义。再依次按照填充剂、原料药预混物、缓释材料的顺序依次将各物料加入到湿法制粒机内，混合5～10min，得到含量均匀度合格的预混物；另一方面，在制粒过程中，将润湿剂以喷雾形式加入到湿法制粒机内进行湿法制粒，湿颗粒经流化床干燥后在整粒时，使用40目筛进行整粒，得到粒度较小、分布较为均匀的干颗粒，将该干颗粒与润滑剂混合5～10min，得到含量均匀度合格的总混物。将润湿剂以雾化形式喷入湿法制粒机内，制备的湿颗粒大小均一、干湿度适中，有利于提高美乐托宁原料药在缓释片中的含量均匀度。使用40目筛进行干整粒，有利于总混时形成含量均匀性较高的总混物。最后对总混物进行压片，得到的美乐托宁缓释片，其片重差异较小、含量均匀度合格，适合于工业化生产。

具体实施方式

本发明公开了一种美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明中缩写及英文含义：

本发明提供的美乐托宁缓释组合物的制备方法、美乐托宁缓释片的制备方法中所用原料及试剂均可有市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1美乐托宁缓释片的制备

制备方法：按照1万片的批量称取处方量的各原辅料，将美乐托宁与二氧化硅混合均匀后过筛，备用。按照乳糖、微晶纤维素、美乐托宁与二氧化硅的混合物、HPMC K4M的顺序依次将各原辅料加入到Mini-CG高速混合制粒机的4L锅内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为400rpm，侧浆转速为800rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行混合，分别在混合5min、10min、15min时，在4L制粒锅的上、中、下三个位置分别取样，共得到9个样品，测定含量均匀度，结果见表1。混合结束后，将纯化水以喷雾形式加入到高速混合制粒机内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为500rpm，侧浆转速为1000rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行湿法制粒，粒化2～4min后，停机，出料。将制备的湿颗粒置GPCG2流化床内进行干燥，设置物料温度40℃，风量60m³/h，干燥约30min后，测定水分，颗粒水分含量在1％～3％范围时，停机，出料。将制备的干颗粒置MF-67震荡式粉碎筛分机内进行干整粒，使用40目的筛网，转速1000rpm，整粒时间约2min。将制备的干颗粒、硬脂酸镁置HBD100料斗式混合机的5L料斗内进行混合，设置转速10rpm，混合时间5min，出料。使用C&C800旋转式压片机进行压片，使用圆形冲，冲模直径为8mm，每片片重为124.4mg。取10片测定含量均匀度，结果见表2。

表1预混物含量均匀度(百分含量，％)

表2片剂含量均匀度(标示量含量)

实施例2美乐托宁缓释片的制备

制备方法：按照1万片的批量称取处方量的各原辅料，将美乐托宁与二氧化硅过筛混合均匀，备用。按照磷酸氢钙、微晶纤维素、美乐托宁与二氧化硅的混合物、HPMC K15M的顺序依次将各原辅料加入到Mini-CG高速混合制粒机的4L锅内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为400rpm，侧浆转速为800rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行混合，分别在混合5min、10min、15min时，在4L制粒锅的上、中、下三个位置分别取样，共得到9个样品，测定含量均匀度，结果见表3。混合结束后，将纯化水以喷雾形式加入到高速混合制粒机内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为500rpm，侧浆转速为1000rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行湿法制粒，粒化2～4min后，停机，出料。将制备的湿颗粒置GPCG2流化床内进行干燥，设置物料温度40℃，风量100m³/h，干燥约30min后，测定水分，颗粒水分含量在1％～3％范围时，停机，出料。将制备的干颗粒置MF-67震荡式粉碎筛分机内进行干整粒，使用40目的筛网，转速1000rpm，整粒时间约2min。将制备的干颗粒、硬脂酸镁置HBD100料斗式混合机的5L料斗内进行混合，设置转速10rpm，混合时间7min，出料。使用C&C800旋转式压片机进行压片，使用圆形冲，冲模直径为8mm，每片片重为113.6mg。取10片测定含量均匀度，结果见表4。

表3例2预混物含量均匀度(百分含量，％)

表4例2片剂含量均匀度(标示量含量)

实施例3美乐托宁缓释片的制备

制备方法：按照1万片的批量称取处方量的各原辅料，将美乐托宁与高岭土混合均匀后过筛，备用。按照磷酸氢钙、甘露醇、美乐托宁与高岭土的混合物、海藻酸钠的顺序依次将各原辅料加入到Mini-CG高速混合制粒机的4L锅内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为400rpm，侧浆转速为800rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行混合，分别在混合5min、10min、15min时，在4L制粒锅的上、中、下三个位置分别取样，共得到9个样品，测定含量均匀度。混合结束后，将乙醇以喷雾形式加入到高速混合制粒机内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为500rpm，侧浆转速为1000rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行湿法制粒，粒化2～4min后，停机，出料。将制备的湿颗粒置GPCG2流化床内进行干燥，设置物料温度40℃，风量60m³/h，干燥约30min后，测定水分，颗粒水分含量在1％～3％范围时，停机，出料。将制备的干颗粒置MF-67震荡式粉碎筛分机内进行干整粒，使用40目的筛网，转速1000rpm，整粒时间约2min。将制备的干颗粒、硬脂富马酸钠置HBD100料斗式混合机的5L料斗内进行混合，设置转速10rpm，混合时间5min，出料。使用C&C800旋转式压片机进行压片，使用圆形冲，冲模直径为8mm，每片片重为124.4mg。80％乙醇在制粒过程中挥发掉，不计算入百分比。取10片测定含量均匀度，结果见表5。

表5片剂含量均匀度(标示量含量)

实施例4美乐托宁缓释片的制备

制备方法：按照1万片的批量称取处方量的各原辅料，将美乐托宁与二氧化硅过筛混合均匀，备用。按照磷酸氢钙、部分预胶化淀粉、美乐托宁与二氧化硅的混合物、Eudragit RL PO的顺序依次将各原辅料加入到Mini-CG高速混合制粒机的4L锅内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为400rpm，侧浆转速为800rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行混合，分别在混合5min、10min、15min时，在4L制粒锅的上、中、下三个位置分别取样，共得到9个样品，测定含量均匀度。混合结束后，将浓度为5％PVP的乙醇溶液以喷雾形式加入到高速混合制粒机内，开启底浆和侧浆，设置底浆转速为500rpm，侧浆转速为1000rpm，底浆、侧浆保护气压均为0.05MPa，进行湿法制粒，粒化2～4min后，停机，出料。将制备的湿颗粒置GPCG2流化床内进行干燥，设置物料温度40℃，风量100m³/h，干燥约30min后，测定水分，颗粒水分含量在1％～3％范围时，停机，出料。将制备的干颗粒置MF-67震荡式粉碎筛分机内进行干整粒，使用40目的筛网，转速1000rpm，整粒时间约2min。将制备的干颗粒、硬脂酸钙置HBD100料斗式混合机的5L料斗内进行混合，设置转速10rpm，混合时间7min，出料。使用C&C800旋转式压片机进行压片，使用圆形冲，冲模直径为8mm，每片片重为113.6mg。取10片测定含量均匀度，结果见表6。

表6片剂含量均匀度(标示量含量)

对比例1

检测市售制剂美乐托宁缓释片(商品名Circadin)的含量均匀度，结果如下：

表7对比例1市售片剂含量均匀度(标示量含量)

将实施例1至4与对比例1比较，可以发现实施例1至4制备的美乐托宁缓释片10片的含量RSD值均极显著小于(P＜0.01)对比例1市售制剂，因此本发明提供的制备方法能够极显著(P＜0.01)提高粘性药物美乐托宁在缓释片中的含量均匀度。

对比例2

制备方法：除不加二氧化硅外，其余同实施例1。

表8对比例2片剂含量均匀度(标示量含量)

将对比例2与实施例1相比，可以看出，采用相同的处方和相同的制备方法，当不加二氧化硅对美乐托宁原料药进行预处理时，10片素片中美乐托宁的含量RSD从0.73％增加到了5.62％，因此可以看出，加入二氧化硅对粘性较大的美乐托宁原料药流动相具有极显著(P＜0.01)改善，从而极显著(P＜0.01)增加了小剂量主药美乐托宁在素片中的含量均匀度。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种美乐托宁缓释组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂以雾化形式加入。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述湿法制粒之后、所述再与润滑剂混合前，还包括整粒的步骤。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述整粒为过40目筛整粒。

5.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述抗粘剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、高岭土、磷酸氢钙、硬脂酸镁中的一种或两者以上的混合物。

6.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、糊精、甘露醇、部分预胶化淀粉中的一种或两者以上的混合物。

7.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缓释材料包括HPMC、HPC、卡波姆、山嵛酸甘油酯、海藻酸钠、瓜尔豆胶、黄原胶、Eudragit RS PO、Eudragit RL PO中的一种或两者以上的混合物。

8.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂包括纯化水、乙醇、任一体积比例的水-乙醇混合物、PVP的水溶液或乙醇溶液、HPMC(5cp)的水溶液或乙醇溶液、淀粉浆、糖浆中的一种或两者以上的混合物。

9.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或两者以上的混合物。

10.一种美乐托宁缓释片的制备方法，其特征在于，取由如权利要求1至9任一项所述的制备方法制得的美乐托宁缓释组合物，压片，获得美乐托宁缓释片。