CN110433142A - 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种雷美替胺舌下片及其制备方法。该舌下片含有有效量的雷美替胺、填充剂、崩解剂、润滑剂及矫味剂，主药比例为0.1～0.5％；所述填充剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇之一或组合；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中之一或组合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中之一或组合；所述矫味剂为薄荷香精。本发明还提供雷美替胺舌下片的制备方法，即雷美替胺和填充剂通过球磨机研磨混合后与崩解剂、润滑剂和矫味剂混合、压片制备片剂。本发明的雷美替胺舌下片可避免肝脏首过效应，提高生物利用度。

Description

一种雷美替胺舌下片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种雷美替胺舌下片及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
雷美替胺(Ramelteon，Rozerem)是由日本武田公司研发的口服催眠药物， 是第一个应用与临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂。其与褪黑素受体MT1和 MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异为完全激动作用，而不 与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体等神经递质受体结合，在一定范 围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可 能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖症。雷美替胺已分别于2005年、 2010年在美国和日本上市，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠亦有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依 赖，于睡前30分钟内服用。
数据表明口服雷美替胺后至少有84％能被吸收，但由于首过效应，绝对口 服生物利用度仅为1.4％。因此避免首过效应，降低剂量，提高药效是值得考虑 的。
目前雷美替胺专利中有普通制剂、缓释制剂、口崩片及分散片，现有剂型 均为口服，药物基本在消化道吸收，存在肝脏首过效应，生物利用度较低，而 本专利中涉及的舌下片，主要在舌下吸收，无首过效应，生物利用度高。
舌下片是一类含在口腔舌下用的制剂，药物通过口腔黏膜吸收。被吸收的 药物直接进入体循环，无首过效应。
专利CN103429223A涉及了一种雷美替胺的舌下片，采用流化床制粒包衣 的技术，可以得到崩解迅速，生物利用度高的雷美替胺制剂，但是制备工艺繁 琐，需要用到流化床制粒包衣，生产效率较低。本专利中涉及的雷美替胺舌下 片只需通过简单研磨、混合、压片，工艺简单，高效。同时通过本工艺制备得 到的雷美替胺片含量均匀度良好，舌下含服，生物利用度高。
发明内容
本发明的目的在于针对首过效应强的药物，口服绝对生物利用度低，药效 低的问题，以及低剂量药物含量均匀度差的问题，提供一种新的雷美替胺舌下 片及其制备方法。
本发明提供的雷美替胺舌下片采用填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂与有 效成分进行直接混合，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇中之一或 组合，进一步优选所述载体材料为甘露醇或乳糖；所述崩解剂选自交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中之一或组合，进一步优选为交联聚 维酮；所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中之一或组合，进 一步优选为硬脂酸镁；所述矫味剂为薄荷香精。
雷美替胺舌下片，一个优选的方案，所述药物组合物中，组份按重量百分 比如下：雷美替胺0.1％～0.5％、甘露醇95％～97％、交联聚维酮3％～5％、硬脂 酸镁0.5％～5％、薄荷香精0.1％～1.0％
一个优选的实施例为：所述各组分按重量百分比为：雷美替胺0.25％、甘 露醇95.6％、交联聚维酮4％、硬脂酸镁1％、薄荷香精0.5％。
根据本发明，一种雷美替胺舌下片的制备方法，包括如下步骤：(1)雷美 替胺过80目筛，甘露醇、交联聚维酮、薄荷香精过60目筛；(2)将雷美替胺 和1/4处方量甘露醇在球磨机中研磨均匀；(3)将雷美替胺-甘露醇混合物、剩 余处方量甘露醇、交联聚维酮、薄荷香精置混合机混合均匀；(4)加入硬脂酸 镁混合均匀；(5)压片。本发明的雷美替胺舌下片，口感良好，睡前舌下给药， 无需用水吞服，可提高患者顺应性；本品可避免肝首过效应，生物利用度高； 本品含量均匀度良好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1.雷美替胺片处方组成：规格0.25mg，处方量为10000片。
雷美替胺 2.5g
甘露醇 956g
交联聚维酮 40g
硬脂酸镁 1g
薄荷香精 0.5g
总计 1000g
制备方法：将雷美替胺过80目筛，甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精过60目筛； 称取处方量各物料，备用；将雷美替胺和1/4处方量甘露醇置球磨机研磨混合2 小时；将雷美替胺-甘露醇混合物、剩余处方量甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精 置于混合机混合均匀；再加入硬脂酸镁，混合均匀；在压片机上用7mm的冲模 进行压片。
对比实施例1.雷美替胺片处方组成：规格0.25mg，处方量为10000片。
雷美替胺 2.5g
甘露醇 956g
交联聚维酮 40g
硬脂酸镁 1g
薄荷香精 0.5g
总计 1000g
制备方法：将雷美替胺过80目筛，甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精过60目筛； 称取处方量各物料，备用；将雷美替胺、甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精置于 混合机混合均匀；再加入硬脂酸镁，混合均匀；在压片机上用7mm的冲模进行 压片。
对比实施例2.
雷美替胺 0.25g
氯化钠 8g
注射用水加至 1000mL
制备方法：取注射用水约800mL，加入氯化钠，搅拌溶解，再加雷美替胺使之 溶解，再加水至足量。将获得的雷美替胺溶液分成小份，每份1mL。
对比实施例3.雷美替胺片处方组成：规格0.25mg，处方量为10000片。 片芯
雷美替胺 2.5g
乳糖 1000g
淀粉 150g
羟丙纤维素 50g
硬脂酸镁 1.5g
总计 1204g
薄膜包衣预混剂 30g
制备方法：将雷美替胺过80目筛，乳糖过60目筛；称取处方量各物料，备用； 将雷美替胺、乳糖、淀粉置于湿法制粒机，用3％的羟丙纤维素水溶液进行制粒； 湿颗粒用电热鼓风干燥箱60℃至水分小于3％；干颗粒用24目筛整粒；再加入 硬脂酸镁，混合均匀；在压片机上用7mm的冲模进行压片；薄膜包衣，
实施例2.雷美替胺片处方组成：规格0.25mg，处方量为10000片。
制备方法：将雷美替胺过80目筛，甘露醇、乳糖、交联聚维酮和薄荷香精过 60目筛；称取处方量各物料，备用；将雷美替胺、甘露醇和乳糖置球磨机研磨 混合2小时；将雷美替胺-甘露醇-乳糖混合物、交联聚维酮和薄荷香精置于混 合机混合均匀；再加入硬脂酸镁，混合均匀；在压片机上用7mm的冲模进行压 片。
实施例3.雷美替胺片处方组成：规格0.25mg，处方量为10000片。
雷美替胺 2.5g
木糖醇 456g
蔗糖 500g
低取代羟丙纤维素 40g
二氧化硅 1g
硬脂富马酸钠 1g
薄荷香精 0.5g
总计 1000g
制备方法：将雷美替胺过80目筛，蔗糖、木糖醇、低取代羟丙纤维素和薄荷香 精过60目筛；称取处方量各物料，备用；将雷美替胺、木糖醇和蔗糖置球磨机 研磨混合2小时；将雷美替胺-木糖醇-蔗糖混合物、低取代羟丙纤维素和薄荷 香精置于混合机混合均匀；再加入二氧化硅、硬质富马酸钠，混合均匀；在压 片机上用7mm的冲模进行压片。
实施例4.雷美替胺片处方组成：规格0.5mg，处方量为10000片。
雷美替胺 5g
乳糖 950g
交联羧甲基纤维钠 3g
硬脂富马酸钠 2g
薄荷香精 0.5g
总计 960.5g
制备方法：将雷美替胺过80目筛，乳糖、交联羧甲基纤维素钠和薄荷香精过 60目筛；称取处方量各物料，备用；将雷美替胺、乳糖置球磨机研磨混合2小 时；将雷美替胺-乳糖混合物、交联羧甲基纤维素钠和薄荷香精置于混合机混合 均匀；再加入硬质富马酸钠，混合均匀；在压片机上用7mm的冲模进行压片。 含量均匀度
制剂 含量 含量均匀度(A+2.2S)
实施例1 0.251 3.21
对比实施例1 0.248 10.23
生物利用度
选择健康雄性Beagle犬6只，体重为(10±1.0)kg。实验前14d未用任何药 物，与实验前1d 20：00开始禁食，试验当日晨7：00静脉注射、口服和舌下 给予对比实施例2的注射剂、对比实施例3的口服片剂和实施例1的舌下片， 测定血药浓度。测定给药前和给药后10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、120 分钟、180分钟、240分钟、480分钟、600分钟和720分钟的血药浓度，计算 AUC。同时计算口服或舌下给药的AUC和静脉注射的AUC的比值，从而计算生物利用度(BA)。结果见下表：

Claims (8)

1.一种雷美替胺舌下片，其特征在于各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1％～0.5％、填充剂95％～97％、崩解剂3％～5％、润滑剂0.5％～5％、矫味剂0.5％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、木糖醇中之一或组合；优选所述载体材料为甘露醇或乳糖。
3.根据权利要求1至2所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中之一或组合；优选所述崩解剂为交联聚维酮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中之一或组合；优选所述润滑剂为硬脂酸镁。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述矫味剂为薄荷香精。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，片剂组份按重量百分比如下：雷美替胺0.1％～0.5％、甘露醇95％～97％、交联聚维酮3％～5％、硬脂酸镁0.5％～5％、薄荷香精0.1％～1.0％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述各组分按重量百分比为：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮4％、硬脂酸镁1％、薄荷香精0.5％。
8.权利要求1至7中任一项雷美替胺舌下片的制备方法，包括如下步骤：(1)雷美替胺过80目筛，甘露醇、交联聚维酮、薄荷香精分别过60目筛；(2)将雷美替胺和1/4处方量甘露醇在球磨机中研磨均匀；(3)将雷美替胺-甘露醇混合物、剩余处方量甘露醇、交联聚维酮、薄荷香精置混合机混合均匀；(4)加入硬脂酸镁混合均匀；(5)压片。
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