CN112190555A - 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种雷美替胺舌下片，各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1～0.5％、填充剂95～97％、崩解剂3～5％、润滑剂0.05～0.5％、矫味剂0.05％。本发明提供的雷美替胺舌下片，口感好、稳定性好、含量均匀度佳、崩解时限短，可避免肝脏首过效应，大幅提高患者的顺应性；与雷美替胺口服片相比，雷美替胺舌下片的相对生物利用度更高，大大优于原研开发的雷美替胺舌下片。

Description

一种雷美替胺舌下片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雷美替胺舌下片及其制备方法。
背景技术
雷美替胺(Ramelteon，
Figure BDA0002668271690000011
)系由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂。雷美替胺有高选择性，与褪黑素受体MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，因此雷美替胺的滥用可能性较低，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)、药物成瘾和依赖症。雷美替胺已分别于2005年、2010年在美国和日本上市，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠亦有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依赖，于睡前30分钟内服用。
目前雷美替胺制剂的给药途径均为口服，剂型包括普通片(如公开号为CN103429223A的中国专利)、口崩片(如公开号为CN 106038502A的中国专利)、分散片(如公开号为CN 106880610A的中国专利)等，药物基本在消化道吸收，存在肝脏首过效应。
已有研究数据表明，口服雷美替胺后至少有84％能被吸收，但因首过效应致使口服后的绝对生物利用度仅为1.4％，生物利用度较低。因此，如何选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，是开发改良型雷美替胺口服制剂的关键所在。
舌下片是一类含在口腔舌下用的制剂，药物通过口腔黏膜吸收，由于口腔黏膜的渗透性较好，血流量丰富，可以使被吸收的药物直接进入体循环，避免肝脏的首过效应。
公开号为CN 110996938A的中国专利公开了一种雷美替胺的药物组合物，经黏膜递送系统(包括鼻内或舌下)给药，能够避免肝脏的首过效应；该专利的处方中加入增溶剂磺丁基醚-β-环糊精，使其与药物分子包合形成非共价复合物，以提高雷美替胺舌下片的溶出。但其不足之处在于：①制备工艺涉及湿法制粒、干燥等步骤，繁琐费时，制备成本增大；②湿法制粒中选用乙醇作为溶剂，存在“三废”排放和生产安全的隐患；③湿法制粒后得到的颗粒较硬，影响口感，舌下给药的顺应性较差。
公开号为CN 103429223A的中国专利(原研武田)公开了一种雷美替胺的口腔黏膜吸收制剂，包含舌下给药或口腔含化给药，其说明书中的实施例2为0.25mg规格的雷美替胺舌下片，其辅料由粘合剂(预胶化淀粉)、赋形剂(D-甘露糖醇+微晶纤维素)、崩解剂(交聚维酮)、润滑剂(硬脂酰富马酸钠)组成，该技术方案的不足之处在于：①处方中的微晶纤维素和预胶化淀粉均为水不溶性辅料，舌下给药时会影响口感(有砂砾感)，且处方中无矫味剂，故患者的顺应性较差；②通过流化床造粒、包衣等工序来制备，填充剂D-甘露糖醇在包衣和造粒中皆有使用，其用量在70％～80％，未达到95％以上。
综上所述，选择何种适宜的辅料组分及用量，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度佳、稳定性好且绝对生物利用度高，同时与口服片相比的相对生物利用度更优于原研，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，提供了一种雷美替胺舌下片及其制备方法，通过加入适宜用量的甘露醇、选择交联聚维酮与交联羧甲基淀粉钠的组合作为崩解剂，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度佳、稳定性好且绝对生物利用度高，同时与口服片相比的相对生物利用度更优于原研。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
一种雷美替胺舌下片，各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1～0.5％、填充剂95～97％、崩解剂3～5％、润滑剂0.05～0.5％、矫味剂0.05％。
优选的，填充剂为甘露醇。
优选的，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
更优选的，崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合，两者的含量比为1:2。
优选的，润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种；更优选的，润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，矫味剂为薄荷香精。
一种雷美替胺舌下片，由具有如下重量占比的成分组成：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮4％、硬脂酸镁0.1％、薄荷香精0.05％。
一种雷美替胺舌下片，由具有如下重量占比的成分组成：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮1.33％、羧甲基淀粉钠2.67％、硬脂酸镁0.1％、薄荷香精0.05％。
本发明还提供了一种制备如前所述的雷美替胺舌下片的方法，包括如下步骤：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精分别过60目筛；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺和1/4处方量的甘露醇在球磨机中研磨均匀，得雷美替胺-甘露醇混合物；
(3)将步骤(2)所得的雷美替胺-甘露醇混合物，与3/4处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(4)再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；
前述步骤中，崩解剂选自交联聚维酮，或交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的1:2混合物。
本发明提供的一种雷美替胺舌下片及其制备方法，与现有技术相比，有益效果如下：
1)申请人选择适合用量的甘露醇作为填充剂应用于雷美替胺舌下片时，能促进药物分子在口腔黏膜中的吸收，对提高药物的生利用度起到辅助支持作用。
2)申请人选择适当的崩解剂成分及用量，使制得的雷美替胺舌下片在口腔内快速崩解，以促进药物分子在口腔黏膜中的吸收，大幅提高了药物的生物利用度。
3)申请人在处方中加入微量的薄荷香精，既能提高舌下片的口感，又不影响舌下片的制剂稳定性。
4)申请人采用分批加入填充剂的方式，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度较佳。
总之，本发明提供的雷美替胺舌下片，口感好、稳定性好、含量均匀度佳、崩解时限短，可避免肝脏首过效应，大幅提高患者的顺应性；与雷美替胺口服片相比，雷美替胺舌下片的相对生物利用度达40倍以上的差异，大大优于原研武田开发的雷美替胺舌下片(武田的相对生物利用度达20倍)。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
雷美替胺 2.5g(0.25％)
甘露醇 956g(95.6％)
交联聚维酮 40g(4％)
硬脂酸镁 1g(0.1％)
薄荷香精 0.5g(0.05％)
总计 1000g(100％)
制备方法见下：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精分别过60目筛；称取处方量各物料，备用；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺和1/4处方量的甘露醇置于球磨机中研磨混合2小时，得雷美替胺-甘露醇混合物；
(3)将步骤(2)所得的雷美替胺-甘露醇混合物，与3/4处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(4)再加入硬脂酸镁混合均匀，在压片机上用7mm的冲模进行压片，即得雷美替胺舌下片。
实施例2雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
雷美替胺 2.5g(0.25％)
甘露醇 956g(95.6％)
交联聚维酮 20g(2％)
羧甲基淀粉钠 20g(2％)
硬脂酸镁 1g(0.1％)
薄荷香精 0.5g(0.05％)
总计 1000g(100％)
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
实施例3雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
雷美替胺 2.5g(0.25％)
甘露醇 956g(95.6％)
交联聚维酮 13.3g(1.33％)
羧甲基淀粉钠 26.7g(2.67％)
硬脂酸镁 1g(0.1％)
薄荷香精 0.5g(0.05％)
总计 1000g(100％)
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
实施例4雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
雷美替胺 2.5g(0.25％)
甘露醇 956g(95.6％)
交联聚维酮 10g(1％)
羧甲基淀粉钠 30g(3％)
硬脂酸镁 1g(0.1％)
薄荷香精 0.5g(0.05％)
总计 1000g(100％)
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
实施例5本说明书相关对比例的处方与工艺
为便于清楚说明后续的筛选实验，本实施例中列举了所设计的全部对比例及其制备工艺，供查询。
对比例1：处方的组分及用量同实施例1，仅改变制备方法，具体如下：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精分别过60目筛；称取处方量各物料，备用；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺、甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(3)再加入硬脂酸镁混合均匀，在压片机上用7mm的冲模进行压片，即得雷美替胺舌下片。
对比例2：静脉注射，模拟常用的雷美替胺注射剂，其处方如下：
雷美替胺 0.25g
氯化钠 8g
注射用水加至 1000mL
制备方法：取注射用水约800mL，加入氯化钠，搅拌溶解，再加雷美替胺使之溶解，再加水至足量。将获得的雷美替胺溶液分成小份，每份1mL。
对比例3：口服片，模拟常用的雷美替胺口服片，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，其处方如下：
雷美替胺 2.5g
乳糖 1000g
淀粉 150g
羟丙纤维素 50g
硬脂酸镁 1.5g
总计 1204g
薄膜包衣预混剂 30g
制备方法：将雷美替胺过80目筛，乳糖过60目筛；称取处方量各物料，备用；将雷美替胺、乳糖、淀粉置于湿法制粒机，用3％的羟丙纤维素水溶液进行制粒；湿颗粒用电热鼓风干燥箱60℃至水分小于3％；干颗粒用24目筛整粒；再加入硬脂酸镁，混合均匀；在压片机上用7mm的冲模进行压片；薄膜包衣，即得。
对比例4：舌下片，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，处方中各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
雷美替胺 2.5g(0.25％)
甘露醇 956g(95.6％)
羧甲基淀粉钠 40g(4％)
硬脂酸镁 1g(0.1％)
薄荷香精 0.5g(0.05％)
总计 1000g(100％)
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的羧甲基淀粉钠。
对比例5：舌下片，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，处方中各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
雷美替胺 2.5g(0.25％)
甘露醇 956g(95.6％)
羧甲纤维素 40g(4％)
硬脂酸镁 1g(0.1％)
薄荷香精 0.5g(0.05％)
总计 1000g(100％)
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的羧甲基纤维素。
实施例6雷美替胺舌下片的制备工艺对含量均匀度的影响因素考察实验
在实施例1的基础上设计对比例1，对比例1处方的组分及用量均不变(同实施例1)，仅改变制备工艺中填充剂的加入方式，来考察对含量均匀度的影响。
按2015版中国药典规定的含量均匀度检查方法，测实施例1和对比例1的含量均匀度，结果如下：
表1.含量均匀度的测试结果
处方 含量 含量均匀度(A+2.2S)
实施例1 0.251 3.21
对比例1 0.248 10.23
从表1中可知，实施例1和对比例1的含量均匀度均符合药典标准，系合格产品；但实施例1的含量均匀度的值远远小于对比例1，表明分批加入填充剂甘露醇的方式，要优于一次性加入填充剂甘露醇的方式。
综上，本发明的制备工艺确定为：先加1/4处方量的甘露醇与处方量的雷美替胺研磨均匀，再将研磨后的混合物与3/4处方量的甘露醇、处方量的崩解剂、硬脂酸镁混合均匀后，加入处方量的矫味剂再次混合均匀，压片。
实施例7崩解剂的种类选择对稳定性的影响因素考察实验
在实施例1的基础上，假定崩解剂在处方中的重量占比为一定值，仅改变崩解剂的种类，其余组分及其用量均不变，来考察崩解剂的种类选择对雷美替胺舌下片的稳定性影响。
本实施例中，崩解剂选自：交联聚维酮(即实施例1)、羧甲基淀粉钠(即对比例4)、羧甲纤维素(即对比例5)、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的混合(1:1、1:2、1:3、对应实施例3、2、4)。
稳定性考察(加速试验)：取实施例1～4、对比例3、4和5、以及原研武田的雷美替胺口服片(即公开号为CN 103429223A的中国专利之说明书第194～201段的对比实施例2)，铝塑包装后，于40℃、75％RH条件放置6个月，放置结束取样，检测崩解时限，并与0天样品对比崩解时限，测试结果见表2。
崩解时限的测定方法具体如下：
将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。取样品，分别置于上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪，用秒表计时，记录样品全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网的时间，即可测得崩解时限。
表2.崩解时限的测试结果
Figure BDA0002668271690000071
从表2中可知，
1)加入崩解剂的实验组，比普通的口服片(对比例3和原研武田)，崩解时限较短，其中以交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的混合作为崩解剂的崩解速度最快。
2)不同种类及其用量的崩解剂，在加速6个月后，崩解时限差异较大；与0天比较，仅实施例3在加速6个月崩解时限未出现显著延长，其余实验组的崩解时限均有不同程度的显著延长。这意味着，实施例3的样品稳定性最好。
综上，故选择以交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的含量比为1:2混合作为崩解剂，来确保长期存放后雷美替胺舌下片的稳定性仍旧符合要求。
实施例8生物利用度实验
在前述实施例的基础上，对实施例3、对比例2、对比例3进行药代动力学试验，比较生物利用度。具体试验方法如下：
选择健康雄性Beagle犬6只，体重为(10±1.0)kg。实验前14d未用任何药物，与实验前1d 20：00开始禁食，试验当日晨7：00静脉注射、口服和舌下给予对比实施例2的注射剂、对比实施例3的口服片剂和实施例1的舌下片，测定血药浓度。测定给药前和给药后10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟、480分钟、600分钟和720分钟的血药浓度，计算AUC。同时计算口服或舌下给药的AUC和静脉注射的AUC的比值，从而计算生物利用度(BA)。结果表3：
表3.生物利用度的测试结果
Figure BDA0002668271690000081
进一步，以口服为基准线100％，换算相对生物利用度，可知舌下片相比于口服片，相对生物利用度提高了近40倍。而原研武田的相对生物利用度仅提高了20倍(即公开号为CN 103429223A的中国专利之说明书表3)，表明本发明的雷美替胺舌下片，性能更优于原研。
另外需要说明的是，在实施例4的基础上，本发明可将崩解剂的用量从4％延伸至3～5％，只要保证交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的含量比为1:2，其崩解时限、生物利用度并未有显著差异，维持同一数量级水平。

Claims (9)

1.一种雷美替胺舌下片，其特征在于，各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1～0.5％、填充剂95～97％、崩解剂3～5％、润滑剂0.05～0.5％、矫味剂0.05％。
2.根据权利要求1所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇。
3.根据权利要求1所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合，两者的含量比为1:2。
5.根据权利要求1所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种；优选的润滑剂为硬脂酸镁。
6.根据权利要求1所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，所述的矫味剂为薄荷香精。
7.根据权利要求1～6任一项所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，由具有如下重量占比的成分组成：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮4％、硬脂酸镁0.1％、薄荷香精0.05％。
8.根据权利要求1～6任一项所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，由具有如下重量占比的成分组成：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮1.33％、羧甲基淀粉钠2.67％、硬脂酸镁0.1％、薄荷香精0.05％。
9.一种制备如权1所述的雷美替胺舌下片的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精分别过60目筛；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺和1/4处方量的甘露醇在球磨机中研磨均匀，得雷美替胺-甘露醇混合物；
(3)将步骤(2)所得的雷美替胺-甘露醇混合物，与3/4处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(4)再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；
前述步骤中，崩解剂选自交联聚维酮，或交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的1:2混合物。
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