CN114404374B - 一种硝酸甘油微片及其制备方法和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种硝酸甘油微片及其制备方法和制剂。所述微片直径为1‑4mm，片重为2‑50mg，所述微片含硝酸甘油为每片0.1‑2.5mg。本发明还提供了微片的制备方法；该微片使用的复合物能显著提高了制剂稳定性和加快了崩解时限；并且该微片迅速崩解溶化被舌下黏膜以更快的速度吸收，可避免肝脏对药物的首过作用，进而加快急救时的起效时间。也会避免常规舌下片因崩解溶化时间过长而服用后被直接吞咽导致的生物利用度下降的问题。

Description

一种硝酸甘油微片及其制备方法和制剂
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种硝酸甘油微片及其制备方法和制剂。
背景技术
硝化甘油，又名三硝酸甘油酯，是甘油的三硝酸酯，是一种爆炸能力极强的炸药。在医药上可用作血管扩张药，治疗冠状动脉狭窄引起的心绞痛。
Figure BDA0003481110420000011
硝酸甘油是一种有机硝酸盐，也是一种短效血管舒张剂，作用迅速(1～2分钟)，一次给药后的持续时间约为3～5分钟，在血浆中的消除半衰期较短，约为1.5分钟，且代谢产物无毒性。硝酸甘油在血管内皮细胞中发生生物转换，产生并释放外源性一氧化氮(NO)，通过激活可溶性鸟苷酸环化酶(cGMP)使血管平滑肌松弛，具有血管舒张作用。另外，甘油二硝酸酯和甘油单硝酸酯被体内的硝酸甘油甲基化，还具有某种血管扩张作用。硝酸甘油主要是在肝脏中转化为代谢产物，大部分代谢产物则是在肾脏排除。
目前硝酸甘油剂型包括片剂、膜剂、舌下片、气雾剂、注射剂、软膏剂。舌下含服立即吸收，生物利用度80％；而口服因肝脏首过效应，生物利用度仅为8％。舌下给药约2-3分钟起效、5分钟达到最大效应，血药浓度峰值为2-3ng/ml，作用持续10-30分钟，半衰期约1-4分钟。血浆蛋白的结合率约为60％。主要在肝脏代谢，中间产物为二硝酸盐和单硝酸盐，终产物为丙三醇。两种主要活性代谢产物l,2-和1,3-二硝酸甘油与母体药物相比，作用较弱，半衰期更长。代谢后经肾脏排出。
现有制剂存在诸多缺陷，如常规片剂，无法避免肝脏对药物的首过作用；膜剂：在急救情况下无法快速起效，可能会延误最佳的治疗时间；气雾剂：使用后能快速起效，但必须有抛射剂和潜溶剂的辅助，其中抛射剂一般为氟氯烷烃类，潜溶剂为有机溶剂，在一些场所属于禁止携带物；注射剂：虽然能快速起效，但对实施救治有一定的专业要求，患者只能在医生及护士的帮助下进行，具有局限性；软膏剂：在急救情况下无法快速起效，可能会延误最佳的治疗时间。对剂型改进时需要考虑活性有效含量问题，活性成分提高后，同时含量均匀性、溶出度和稳定性差等问题也较难克服。
为克服以上问题，本发明旨在研究一种硝酸甘油微片，通过制备的复合物辅料和用量的控制，能够将微片做到最小用药规格，还能对剂量进行精准控制；同时与常规片剂相比，大幅增加了比表面积。因此，在相同条件下崩解时限、溶出度均优于常规片剂。并且微片进入口腔后能快速崩散溶解，比常规片剂更为迅速，可以被舌下黏膜以更快的速度溶解，可避免肝脏对药物的首过作用，进而加快急救时的起效时间。进一步地，也会避免常规舌下片因误服导致的生物利用度下降。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种硝酸甘油微片，该微片使用的复合物能显著提高了制剂稳定性和加快了崩解时限；并且该微片迅速崩解溶化被舌下黏膜以更快的速度吸收，可避免肝脏对药物的首过作用，进而加快急救时的起效时间。也会避免常规舌下片因崩解溶化时间过长而服用后被直接吞咽导致的生物利用度下降的问题。同时克服了含量均匀性、溶出度和稳定性差等问题。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种硝酸甘油微片，所述微片的组分包括硝酸甘油和/或辅料，所述微片直径为1-4mm，片重为2-50mg，所述微片含硝酸甘油为每片0.1-2.5mg；优选为0.1-0.25mg。
优选地，所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的任意一种或多种；
优选地，填充剂包括甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、葡聚糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、乳糖、木糖醇、环糊精、糊精中的任意一种或多种；
优选地，崩解剂包括羧甲淀粉钠、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的任意一种或多种；
优选地，粘合剂包括聚乙二醇、羟丙纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯醇、糊精、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠中的任意一种或多种；
优选地，润滑剂和/或助流剂包括二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。
优选地，按照重量份数计，包括以下组分：硝酸甘油1-5份，填充剂65-85份，粘合剂4-10份，崩解剂5-10份、助流剂1.0-2.0份和润滑剂1.0-2.5份。
优选地，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素和葡聚糖的混合物；或山梨醇、预胶化淀粉和蔗糖的混合物；或山梨醇、乳糖和果糖的混合物；优选为甘露醇、微晶纤维素和葡聚糖的混合物。
优选地，按照重量份数计，所述甘露醇、微晶纤维素和葡聚糖的混合物中，按质量比计，甘露醇：微晶纤维素：葡聚糖为3-5：2-3：1-2。
优选地，按照重量份数计，所述山梨醇、预胶化淀粉和蔗糖的混合物中，按质量比计，山梨醇：预胶化淀粉：蔗糖为4-5：1-3：1-2。
优选地，按照重量份数计，所述山梨醇、乳糖和果糖的混合物中，按质量比计，山梨醇：乳糖：果糖为3-5：2-3：0.5-2。
本发明的目的还在于提供所述硝酸甘油微片的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)取粘合剂和硝酸甘油溶液混合，制得溶液1；
(2)将填充剂、崩解剂混合后，用溶液1进行流化床(即沸腾干燥机)制粒；
(3)将(2)中的颗粒与助流剂和润滑剂混合均匀；压片，制成微片。
优选地，所述流化床制粒的出口温度为30-45℃。
优选地，所述制粒，制得颗粒的含水率为1-3％。
优选地，所述制剂为舌下微片。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明提供了一种硝酸甘油微片，通过控制辅料的种类和用量以及制备方法，能够将微片做到最小用药规格，还能对剂量进行精准控制；同时与常规片剂相比，大幅增加了比表面积。因此，在相同条件下崩解时限、溶出度均优于常规片剂。并且微片进入口腔后快速崩散溶解，比常规片剂更为迅速，可避免肝脏对药物的首过作用，进而加快急救时的起效时间。同时，也会避免常规舌下片因误服导致的生物利用度下降的问题。
(2)本发明提供的硝酸甘油微片，其中微片制备过程中采用了填充剂复合物，使得微片具有较好的含量均匀性、溶出度和稳定性等效果。
(3)本发明提供的硝酸甘油微片，在制备过程中通过控制硝酸甘油颗粒的含水率，使得终产物具有较好的含量均匀性和溶出度、稳定性等效果；解决了微片制备过程中含量均匀性较差的问题。
(4)本发明提供的微片，可大幅减少辅料的用量，更环保更节能，显著降低生产成本。在同一生产线生产硝酸甘油微片可以实现更大的批量，能够大幅提高设备的利用率。
附图说明
图1：实施例2产品0天液相色谱主峰完全显示图；
其中，1-3为杂质峰；4为活性成分特征峰；
图2：实施例2产品0天有关物质液相色谱局部放大图；
其中，1-3为杂质峰；4为活性成分特征峰；
图3：实施例2产品加速30天液相色谱主峰完全显示图；
其中，1-3、5为杂质峰；4为活性成分特征峰；
图4：实施例2产品加速30天有关物质液相色谱局部放大图；
其中，1-3、5为杂质峰；4为活性成分特征峰；
图5：对比例2产品0天液相色谱主峰完全显示图；
其中，1-2为杂质峰；3为活性成分特征峰；
图6：对比例2产品0天有关物质液相色谱局部放大图；
其中，1-2为杂质峰；3为活性成分特征峰；
图7：对比例2产品加速30天液相色谱主峰完全显示图；
其中，1-5、7为杂质峰；6为活性成分特征峰；
图8：对比例2产品加速30天有关物质液相色谱局部放大图；
其中，1-5、7为杂质峰；6为活性成分特征峰；
现结合附图和实施例对本发明作进一步说明：
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述设备、试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例及对比例中活性成分硝酸甘油是以10％硝酸甘油乙醇溶液形式存在，实施例及对比例中处方仅列出的重量份数为以硝酸甘油计的重量。
实施例1
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表1实施例1的组成
Figure BDA0003481110420000051
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖和羧甲淀粉钠混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度40℃，制得颗粒含水量为2.3％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅和单硬脂酸甘油酯混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.25mg。
实施例2
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表2实施例2的组成
Figure BDA0003481110420000061
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将羟丙纤维素溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将山梨醇、预胶化淀粉、蔗糖和羧甲淀粉钠混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度40℃，制得颗粒含水量为1.0％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅硬脂富马酸钠混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.2mg。
实施例3
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表3实施例3的组成
Figure BDA0003481110420000062
Figure BDA0003481110420000071
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将卡波姆940溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将山梨醇、乳糖、果糖和聚维酮K30混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度40℃，制得颗粒含水量为3.0％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅和硬脂酸混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.1mg。
实施例4
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表4实施例4的组成
Figure BDA0003481110420000072
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖和羧甲淀粉钠混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度30℃，制得颗粒含水量为2.5％；
(3)将(2)中所得颗粒与滑石粉和双硬脂酸甘油酯混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为4mm，片重50mg，含硝酸甘油为2.5mg。
实施例5
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表5实施例5的组成
Figure BDA0003481110420000081
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖和羧甲淀粉钠混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度45℃，制得颗粒含水量为1.0％；
(3)将(2)中所得颗粒与滑石粉和双硬脂酸甘油酯混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.2mg。
实施例6
与实施例1的区别在于处方组成不同。
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表6实施例6的组成
Figure BDA0003481110420000091
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将甘露醇、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度40℃，制得颗粒含水量为2.3％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅和单硬脂酸甘油酯混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.25mg。
实施例7
与实施例2的区别在于处方组成不同。
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表7实施例7的组成
Figure BDA0003481110420000092
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将羟丙纤维素溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将山梨醇、预胶化淀粉和羧甲淀粉钠混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度40℃，制得颗粒含水量为1.0％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅和硬脂富马酸钠混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.2mg。
实施例8
与实施例3的区别在于处方组成不同。
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成如下表：
表8实施例8的组成
Figure BDA0003481110420000101
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将卡波姆940溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将山梨醇、乳糖和聚维酮K30混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度40℃，制得颗粒含水量为3.0％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅和硬脂酸混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.1mg。
对比例1
与实施例1的区别在于风机出口温度不同。
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成同实施例1；
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖和羧甲淀粉钠混合，用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度55℃，制得颗粒含水量为2.3％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅和单硬脂酸甘油酯混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.25mg。
对比例2
与实施例1的区别在于颗粒含水率不同。
一种硝酸甘油微片的制备方法，所述微片的组成同实施例1；
所述微片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇溶解于10％的硝酸甘油乙醇溶液中；制得溶液备用；
(2)将甘露醇、微晶纤维素、葡聚糖和羧甲淀粉钠混合，再用(1)所得溶液进行流化床制粒，所述流化床设置出口温度40℃，制得颗粒含水量为3.8％；
(3)将(2)中所得颗粒与二氧化硅和单硬脂酸甘油混合均匀；
(4)用压片机制成微片，直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.25mg。
效果评价
1.崩解时限及口感
崩解时限方法：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。
取供试品6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在5分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解或溶化，应另取6片复试，均应符合规定。
口感评价方法：随机找受试者6人进行口感评价，将产品含入口中，评价在服用过程中是否有砂砾感。
评价指标：无砂砾感评分为1-2分；基本无砂砾感评分为4-5分，略有砂砾感评分为7-8分；有砂砾感评分为9-10分。
统计方法去掉最高分和最低分，统计平均值落在相应范围内为相应口感。
每个实施例对应产品3片，作为供试品，结果取平均值。
结果见表9。
表9崩解时限及口感
试验组 崩解时限 口感
实施例1 30S 略有砂砾感(7.3分)
实施例2 20S 无砂砾感(1.7分)
实施例3 18S 无砂砾感(1.5份)
实施例4 18S 略有砂砾感(7.2分)
实施例5 18S 基本无砂砾感(7.7分)
实施例6 40S 略有砂砾感(7.6分)
实施例7 43S 略有砂砾感(7.7分)
实施例8 46S 略有砂砾感(7.9分)
对比例1 50S 略有砂砾感(7.6分)
对比例2 55S 基本无砂砾感(4.9分)
由上表可知，本发明提供的硝酸甘油微片具有较好的崩解性能和口感，且其制备方法和组成对其具有一定的影响。
2.稳定性试验
有关物质检测方法：高效液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以乙腈-水(50：50)为流动相；检测波长为215nm；进样体积20μl。
供试品溶液：精密量取本发明各试验组对应实施例或对比例所制备的产品，用流动相溶解制成每1ml中约含硝酸甘油0.2mg的溶液。滤过，取续滤液。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)；所有杂质的总量为总杂含量。试验组条件和时间及结果，见表10和附图1至图8。
表10稳定性试验数据
Figure BDA0003481110420000131
由上表可知，本发明提供的硝酸甘油微片具有更好的药物稳定性，且其制备方法和组成对其具有一定的影响。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.一种硝酸甘油微片，其特征在于，按照重量份数计，由以下组分组成：硝酸甘油1-5份，填充剂65-85份，粘合剂4-10份，崩解剂5-10份、助流剂1.0-2.0份和润滑剂1.0-2.5份；
所述微片直径为2mm，片重5mg，含硝酸甘油为0.1-0.25mg；或所述微片直径为4mm，片重50mg，含硝酸甘油为2.5mg；
所述填充剂为山梨醇、预胶化淀粉和蔗糖的混合物；或山梨醇、乳糖和果糖的混合物；
所述山梨醇、预胶化淀粉和蔗糖的混合物中，按质量比计，山梨醇：预胶化淀粉：蔗糖为4-5：1-3：1-2；
所述山梨醇、乳糖和果糖的混合物中，按质量比计，山梨醇：乳糖：果糖为3-5：2-3：0.5-2。
2.根据权利要求1所述的微片，其特征在于，崩解剂包括羧甲淀粉钠、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钠和羧甲纤维素钙中的任意一种或多种；
粘合剂包括聚乙二醇、羟丙纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯醇、糊精、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、低取代羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠中的任意一种或多种；
润滑剂和/或助流剂包括二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、多库酯钠、棕榈酸钠、硅酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的任意一种或多种。
3.根据权利要求1-2任一所述硝酸甘油微片的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）取粘合剂和10%的硝酸甘油乙醇溶液混合，制得溶液1；
（2）将填充剂、崩解剂混合后，用溶液1进行流化床制粒；
（3）将（2）中的颗粒与助流剂和润滑剂混合均匀；压片，制成微片。
4.根据权利要求3所述硝酸甘油微片的制备方法，其特征在于，所述流化床制粒的出口温度为30-45℃；所述制粒，制得颗粒的含水率为1-3%。
5.一种硝酸甘油制剂，所述制剂是舌下微片，其特征在于，所述舌下微片是权利要求1-2任一所述的微片。
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